L- ДОПА - L-DOPA
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / ˌ ɛ л д oʊ р ə / , / ˌ л ɛ против oʊ д oʊ р ə / |
Торговые наименования | Лародопа, Допар, Инбрия и др. |
AHFS / Drugs.com | Факты о профессиональных наркотиках |
MedlinePlus | a619018 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутрь , внутривенно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 30% |
Метаболизм | Ароматическая декарбоксилаза- 1 -аминокислота |
Ликвидация Период полураспада | 0,75–1,5 часов |
Экскреция | почечный 70–80% |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.405 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 9 H 11 N O 4 |
Молярная масса | 197,190 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(проверять) |
л -DOPA , также известный как леводопа и л -3,4-дигидроксифенилаланина , представляет собой аминокислоту, которая сделана и использована как часть нормальной биологии людей, а такженекоторых животных и растений. Люди, а также часть других животных, которые используют l- ДОФА в своей биологии, получают его посредством биосинтеза из аминокислоты l- тирозина . л -DOPA является предшественником к нейромедиаторов дофамина , норадреналина (норадреналина) и эпинефрин (адреналин), которые все вместе известны как катехоламинов . Кроме того,сама l- ДОПА опосредуетвысвобождение нейротрофического фактора мозгом и ЦНС. l- ДОПА может производиться и в чистом виде продаваться как психоактивный препарат с МНН леводопа; торговые марки включают Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. Как наркотик, он используется в клинической практике лечения от болезни Паркинсона и допамина реагирующих дистонии .
l- ДОФА имеет аналог с противоположной хиральностью , d- ДОФА . Как и многие молекулы, человеческий организм производит только один из этих изомеров ( форму l- ДОФА). Чистоты энантиомера из л -DOPA может быть проанализированы с помощью определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии (хиральный ТСХ ).
Медицинское использование
l- ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , тогда как сам дофамин не может. Таким образом, l- ДОФА используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона и допамин-зависимой дистонии . После того, как l- ДОФА попадает в центральную нервную систему , он превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматической l- аминокислоты , также известной как декарбоксилаза ДОФА . Пиридоксальфосфат (витамин В 6 ) является необходимым кофактором в этой реакции , а иногда может быть введен вместе с л -DOPA, как правило , в виде части пиридоксина .
У людей превращение l- ДОФА в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение только l- ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Избыточная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, поскольку вызывает многие из побочных эффектов, наблюдаемых при введении только L- ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l- ДОФА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в комбинации с l- ДОФА, маркируются как Лодосин ( Атон Pharma ) Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa и Stalevo ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные лекарства под маркой Madopar или Prolopa) для предотвращения периферического синтеза дофамина. от l- ДОПА).
Inbrija (ранее известный как CVT-301) представляет собой ингаляционный порошковый препарат леводопы, показанный для периодического лечения эпизодов отсутствия у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих в настоящее время карбидопу / леводопу . Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 21 декабря 2018 года и продается компанией Acorda Therapeutics .
Сочетанное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование из л -DOPA до такой степени , что сводит на нет эффект л введения -DOPA, явление , которое исторически вызвало большое замешательство.
Кроме того, l- ДОПА, вводимый совместно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног .
При введении l- ДОФА наблюдаются два типа ответа :
- Кратковременный ответ связан с периодом полувыведения препарата.
- Более продолжительный ответ зависит от накопления эффектов в течение по крайней мере двух недель, в течение которых ΔFosB накапливается в нейронах нигростриатного канала . При лечении болезни Паркинсона этот ответ очевиден только на ранних этапах терапии, поскольку неспособность мозга накапливать дофамин еще не вызывает беспокойства.
Биологическая роль
|
l- ДОФА производится из аминокислоты l - тирозина ферментом тирозингидроксилазой . l- ДОФА может действовать как миметик l- тирозина и включаться в белки клетками млекопитающих вместо L-тирозина, генерируя устойчивые к протеазам и склонные к агрегации белков in vitro, и может способствовать нейротоксичности при хроническом введении l- ДОФА. Он также является предшественником нейромедиаторов моноаминов или катехоламинов дофамина, норадреналина (норадреналин) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется декарбоксилированием л -DOPA пути ароматических L -аминокислоты декарбоксилазы (AADC).
л -DOPA может быть непосредственно метаболизируются катехол - O - метил - трансферазы в 3- О -methyldopa , а затем далее к vanillactic кислоты . Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l- ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC.
1- фенилаланин, 1- тирозин и 1- ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермент тирозиназа катализирует к окислению в л -DOPA к реактивному промежуточному Допахинону , который реагирует в дальнейшем, в конечном счете , приводит к меланину олигомеры . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в 1- ДОФА в присутствии восстанавливающего агента, такого как аскорбиновая кислота .
Побочные эффекты и побочные реакции
Побочные эффекты l- ДОПА могут включать:
- Гипертония , особенно при завышенной дозировке
- Аритмии , хотя они встречаются редко.
- Тошнота , которая часто уменьшается при приеме препарата во время еды, хотя белок снижает абсорбцию препарата. l- ДОПА - это аминокислота, поэтому белок конкурентно ингибирует абсорбцию l- ДОФА.
- Желудочно-кишечное кровотечение
- Нарушение дыхания , которое не всегда вредно и действительно может принести пользу пациентам с обструкцией верхних дыхательных путей.
- Выпадение волос
- Дезориентация и замешательство
- Экстремальные эмоциональные состояния, особенно тревога , а также чрезмерное либидо
- Яркие сны или бессонница
- Слуховые или зрительные галлюцинации
- Влияние на обучение; некоторые данные указывают на то, что он улучшает рабочую память , нарушая при этом другие сложные функции.
- Сонливость и нарколепсия
- Состояние, похожее на стимулирующий психоз
Хотя с l- ДОФА связаны многие побочные эффекты , в частности психиатрические, у него меньше, чем у других противопаркинсонических средств , таких как холинолитики и агонисты дофаминовых рецепторов .
Более серьезными являются эффекты хронического введения l- ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:
- Ухудшение функции в конце приема
- Колебания включения / выключения
- Замерзание при движении
- Недостаток дозы ( лекарственная устойчивость )
- Дискинезия при пиковой дозе ( дискинезия, вызванная леводопой )
- Возможная дисрегуляция дофамина: длительное использование l- ДОФА при болезни Паркинсона было связано с так называемым синдромом дисрегуляции дофамина .
Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, максимально ограничивая дозы l- ДОФА до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.
Длительное использование L-допа увеличивает окислительный стресс за счет ферментативной деградации синтезированного дофамина, вызванной моноаминоксидазой, вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызывается образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под руководством моноаминоксидазы. Это также поддерживается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное автоокисление. Повышенное окисление может потенциально вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина, который способен образовывать пары с аденозином.
История
В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский ученый Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что введение l- ДОФА животным с лекарственно-индуцированными (резерпином) симптомами паркинсонизма вызывает уменьшение выраженности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Хорникевич , обнаружив значительное снижение уровня дофамина в вскрытом мозге пациентов с болезнью Паркинсона, вместе с неврологом Вальтером Биркмайером опубликовал драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты l- ДОФА у пациентов, вводимых внутривенно . Это лечение позже было распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Котзиасом и его коллегами, за что они выиграли премию Ласкера 1969 года , которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы. Невролог Оливер Сакс описывает это лечение у больных с человека летаргический энцефалит в своей книге Пробуждения , на котором фильм с таким же названием основано. Первое исследование, в котором сообщалось об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения L-допа, было опубликовано в 1968 году.
Нобелевская премия по химии 2001 г. также была связана с l- ДОФА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по реакциям гидрирования, катализируемым хирально , наиболее известный пример из которых был использован для синтеза л- ДОПА.
Пищевые добавки
Доступны экстракты трав, содержащие l- ДОФА; высокоурожайные источники включают Mucuna pruriens (бархатную фасоль) и Vicia faba (широкую фасоль), в то время как другие источники включают роды Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia и Dalbergia .
Морская адгезия
l- ДОФА является ключевым соединением в образовании адгезионных белков морской среды , таких как те, что содержатся в мидиях . Считается, что он отвечает за водостойкость и способность этих белков к быстрому отверждению. l- ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем связывания необрастающих полимеров с чувствительной подложкой .
Исследовательская работа
В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) между пациентами, принимающими и не принимающими l- ДОФА, показал, что препарат задерживает начало AMD примерно на 8 лет. Авторы заявляют, что значительные эффекты были получены как для сухой, так и для влажной AMD.
Смотрите также
- d- ДОПА (Dextrodopa)
- l -ДОПС (Дроксидопа)
- Метилдопа (Альдомет, Апо-Метилдопа, Допамет, Новомедопа и др.)
- Дофамин (Интропан, Инован, Ревиван, Ривимин, Допастат, Динатра и др.)
- Циладопа
- Нейролептический злокачественный синдром
- Меланин (метаболит)
использованная литература
внешние ссылки
- «Леводопа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.