Нейротрансмиттер - Neurotransmitter

Структура типичного химического синапса

Нейромедиатором является сигнальной молекулой , секретируемый в нейроне или глиальных клеток , чтобы повлиять на другую ячейку через синапс . Клетка, принимающая сигнал, или клетка-мишень, может быть другим нейроном, но также может быть клеткой железы или мышцы .

Нейротрансмиттеры высвобождаются из синаптических пузырьков в синаптическую щель, где они принимаются рецепторами нейротрансмиттеров на клетке-мишени. Многие нейротрансмиттеры синтезируются из простых и многочисленных предшественников, таких как аминокислоты , которые легко доступны и требуют лишь небольшого количества этапов биосинтеза для преобразования. Нейротрансмиттеры необходимы для функционирования сложных нервных систем. Точное количество уникальных нейромедиаторов в организме человека неизвестно, но идентифицировано более 500.

Механизм

Синаптические везикулы, содержащие нейротрансмиттеры

Нейротрансмиттеры хранятся в синаптических пузырьках , сгруппированных рядом с клеточной мембраной на конце аксона пресинаптического нейрона. Нейротрансмиттеры высвобождаются и диффундируют через синаптическую щель , где они связываются со специфическими рецепторами на мембране постсинаптического нейрона. Связывание нейротрансмиттеров может влиять на постсинаптический нейрон возбуждающим или тормозящим образом, деполяризуя или реполяризуя его соответственно.

Большинство нейротрансмиттеров размером с одну аминокислоту; однако некоторые нейротрансмиттеры могут быть размером с более крупные белки или пептиды . Высвобожденный нейротрансмиттер обычно доступен в синаптической щели в течение короткого времени, прежде чем он метаболизируется ферментами, втягивается обратно в пресинаптический нейрон посредством обратного захвата или связывается с постсинаптическим рецептором . Тем не менее кратковременного воздействия на рецептор нейромедиатора обычно достаточно для того, чтобы вызвать постсинаптический ответ посредством синаптической передачи .

Обычно нейротрансмиттер высвобождается на пресинаптическом окончании в ответ на пороговый потенциал действия или градиентный электрический потенциал в пресинаптическом нейроне. Однако «исходный» выброс низкого уровня также происходит без электростимуляции.

Открытие

До начала 20 века ученые предполагали, что большая часть синаптических коммуникаций в головном мозге является электрической. Однако при гистологическом исследовании Рамона-и-Кахала был обнаружен промежуток от 20 до 40 нм между нейронами, известный сегодня как синаптическая щель . Наличие такого разрыва предполагало, что связь осуществляется через химические мессенджеры, пересекающие синаптическую щель, и в 1921 году немецкий фармаколог Отто Лоуи подтвердил, что нейроны могут общаться, выделяя химические вещества. С помощью серии экспериментов с блуждающими нервами лягушек Лоуи смог вручную замедлить сердцебиение лягушек, контролируя количество физиологического раствора вокруг блуждающего нерва. По завершении этого эксперимента Лоуи утверждал, что симпатическая регуляция сердечной функции может быть опосредована изменениями в химических концентрациях. Кроме того, Отто Лоуи приписывают открытие ацетилхолина (ACh) - первого известного нейромедиатора.

Идентификация

Существует четыре основных критерия определения нейромедиаторов:

  1. Химическое вещество должно быть синтезировано в нейроне или иным образом в нем присутствовать.
  2. Когда нейрон активен, химическое вещество должно выделяться и вызывать реакцию у некоторых мишеней.
  3. Такой же ответ должен быть получен, когда химическое вещество экспериментально помещается на мишень.
  4. Должен существовать механизм для удаления химического вещества с места его активации после того, как его работа будет завершена.

Однако с учетом достижений фармакологии , генетики и химической нейроанатомии термин «нейромедиатор» можно применять к химическим веществам, которые:

  • Передают сообщения между нейронами посредством воздействия на постсинаптическую мембрану.
  • Имеют незначительное влияние или не влияют на напряжение на мембране, но имеют общую несущую функцию, такую ​​как изменение структуры синапса.
  • Общайтесь, отправляя сообщения в обратном направлении, которые влияют на освобождение или обратный захват передатчиков.

Анатомическая локализация нейротрансмиттеров обычно определяется с помощью иммуноцитохимических методов, которые определяют местоположение либо самих медиаторных веществ, либо ферментов, участвующих в их синтезе. Иммуноцитохимические методы также показали, что многие передатчики, особенно нейропептиды , локализованы совместно, то есть нейрон может высвобождать более одного передатчика со своего синаптического конца . Для идентификации нейротрансмиттеров в центральной нервной системе можно использовать различные методы и эксперименты, такие как окрашивание , стимуляция и сбор .

Типы

Есть много разных способов классификации нейромедиаторов. Разделения их на аминокислоты , пептиды и моноамины достаточно для некоторых целей классификации.

Основные нейротрансмиттеры:

Кроме того, было обнаружено более 100 нейроактивных пептидов , и регулярно открываются новые. Многие из них выпускаются совместно с низкомолекулярным трансмиттером. Тем не менее, в некоторых случаях пептид является первичным передатчиком в синапсе. Бета-эндорфин является относительно известным примером пептидного нейромедиатора, поскольку он участвует в высокоспецифичных взаимодействиях с опиоидными рецепторами в центральной нервной системе .

Отдельные ионы (такие как синаптически высвобождаемый цинк ) также считаются нейротрансмиттерами некоторыми, а также некоторые газообразные молекулы, такие как оксид азота (NO), монооксид углерода (CO) и сероводород (H 2 S). Газы производятся в нервной цитоплазме и немедленно диффундируют через клеточную мембрану во внеклеточную жидкость и в соседние клетки, чтобы стимулировать производство вторичных мессенджеров. Нейромедиаторы растворимых газов трудно изучать, поскольку они действуют быстро и сразу же разрушаются, существуя всего несколько секунд.

Наиболее распространенным передатчиком является глутамат , который возбуждает более 90% синапсов человеческого мозга. Следующей по распространенности является гамма-аминомасляная кислота, или ГАМК, которая подавляет более 90% синапсов, не использующих глутамат. Хотя другие передатчики используются в меньшем количестве синапсов, они могут иметь очень важное функциональное значение: подавляющее большинство психоактивных препаратов оказывают свое действие, изменяя действие некоторых систем нейротрансмиттеров, часто действуя через передатчики, отличные от глутамата или ГАМК. Наркотики, вызывающие привыкание, такие как кокаин и амфетамины, оказывают свое действие в первую очередь на дофаминовую систему. Опиатные препараты, вызывающие привыкание, проявляют свое действие в первую очередь как функциональные аналоги опиоидных пептидов , которые, в свою очередь, регулируют уровень дофамина.

Список нейротрансмиттеров, пептидов и газообразных сигнальных молекул

Нейротрансмиттеры
Категория Имя Сокращенное название Метаботропный Ионотропный
Маленький : аминокислоты ( Arg ) Аргинин Арг, R α 2 -адренорецепторы , имидазолиновые рецепторы Рецепторы NMDA
Маленький: аминокислоты Аспартат Асп, D - Рецепторы NMDA
Маленький: аминокислоты Глутамат Клей Метаботропные рецепторы глутамата NMDA рецепторы , каинатные рецепторы , AMPARs
Маленький: аминокислоты Гамма-аминомасляная кислота ГАМК Рецепторы ГАМК В ГАМК А рецепторов , ГАМК рецепторы -Р
Маленький: аминокислоты Глицин Gly, G - NMDA - рецепторы , глицин рецепторы
Маленький: аминокислоты D -серин Сер, С - Рецепторы NMDA
Маленький: ацетилхолин Ацетилхолин АЧ Мускариновые рецепторы ацетилхолина Никотиновые рецепторы ацетилхолина
Маленький: моноамин ( Phe / Tyr ) Допамин DA Дофаминовые рецепторы , следовые аминосвязанные рецепторы 1 -
Маленький: моноамин ( Phe / Tyr ) Норэпинефрин (норадреналин) NE, NAd Адренергические рецепторы -
Маленький: моноамин ( Phe / Tyr ) Адреналин (адреналин) Эпи, реклама Адренергические рецепторы -
Маленький: моноамин ( Trp ) Серотонин (5-гидрокситриптамин) 5-HT Рецепторы серотонина (все, кроме 5-HT 3 ) 5-HT 3
Маленький: моноамин ( его ) Гистамин ЧАС Рецепторы гистамина -
Маленький: следы амина ( Phe ) Фенэтиламин PEA Человеческий след аминов-ассоциированных рецепторов : hTAAR1 , hTAAR2 -
Маленький: следы амина ( Phe ) N -метилфенэтиламин NMPEA hTAAR1 -
Маленький: следы амина ( Phe / Tyr ) Тирамин TYR hTAAR1 , hTAAR2 -
Маленький: следы амина ( Phe / Tyr ) октопамин Октябрь hTAAR1 -
Маленький: следы амина ( Phe / Tyr ) Синефрин Syn hTAAR1 -
Маленький: следовой амин ( Trp ) Триптамин hTAAR1 , различные рецепторы серотонина -
Маленький: следовой амин ( Trp ) N -метилтриптамин Не более hTAAR1 , различные рецепторы серотонина -
Липид Анандамид AEA Каннабиноидные рецепторы -
Липид 2-арахидоноилглицерин 2-AG Каннабиноидные рецепторы -
Липид 2-арахидонилглицериловый эфир 2-ВОЗРАСТНЫЙ Каннабиноидные рецепторы -
Липид N- арахидоноил дофамин НАДА Каннабиноидные рецепторы TRPV1
Липид Виродамин Каннабиноидные рецепторы -
Маленький: Пурин Аденозин Адо Аденозиновые рецепторы -
Маленький: Пурин Аденозинтрифосфат АТФ P2Y рецепторы Р2Х рецепторы
Маленький: Пурин Никотинамид аденин динуклеотид β-НАД P2Y рецепторы Р2Х рецепторы
Нейропептиды
Категория Имя Сокращенное название Метаботропный Ионотропный
Бомбезиноподобные пептиды Бомбезин BBR1-2-3 -
Бомбезиноподобный пептид Пептид, высвобождающий гастрин ВРП - -
Бомбезиноподобный пептид Нейромедин В NMB Рецептор нейромедина B -
Брадикинины Брадикинин B1 , B2 -
Семейство кальцитонинов / CGRP Кальцитонин Рецептор кальцитонина -
Семейство кальцитонинов / CGRP Пептид, родственный гену кальцитонина CGRP CALCRL -
Факторы, высвобождающие кортикотропин Кортикотропин-рилизинг-гормон CRH CRHR1 -
Факторы, высвобождающие кортикотропин Урокортин CRHR1 -
Галанины Галанин GALR1 , GALR2 , GALR3 -
Галанины Галанин-подобный пептид GALR1 , GALR2 , GALR3 -
Гастрины Гастрин Рецептор холецистокинина B -
Гастрины Холецистокинин CCK Рецепторы холецистокинина -
Гранины Хромогранин А ChgA - -
Меланокортины Адренокортикотропный гормон АКТГ Рецептор АКТГ -
Меланокортины Проопиомеланокортин POMC Рецептор меланокортина 4 -
Меланокортины Гормоны, стимулирующие меланоциты MSH Рецепторы меланокортина -
Нейрогипофизы Вазопрессин AVP Рецепторы вазопрессина -
Нейрогипофизы Окситоцин ОТ Рецептор окситоцина -
Нейрогипофизы Нейрофизин I - -
Нейрогипофизы Нейрофизин II - -
Нейрогипофизы Копептин - -
Нейромедины Нейромедин У НМУ НмUR1 , НмUR2 -
Нейропептид Ч / Б Нейропептид B НПБ NPBW1 , NPBW2 -
Нейропептид Ч / Б Нейропептид S NPS Рецепторы нейропептида S -
Нейропептид Y Нейропептид Y Нью-Йорк Рецепторы нейропептида Y -
Нейропептид Y Полипептид поджелудочной железы ПП - -
Нейропептид Y Пептид YY PYY - -
Опиоиды Энкефалины дельта-опиоидный рецептор -
Опиоиды Динорфины κ-опиоидный рецептор -
Опиоиды Неоэндорфины κ-опиоидный рецептор -
Опиоиды Эндорфины μ-опиоидные рецепторы -
Опиоиды Эндоморфины μ-опиоидные рецепторы -
Опиоиды Морфий μ-опиоидные рецепторы -
Опиоиды Ноцицептин / орфанин FQ N / OFQ Рецепторы ноцицептина -
Орексины Орексин А OX-A Рецепторы орексина -
Орексины Орексин B OX-B Рецепторы орексина -
Семейство паратироидных гормонов Белок, связанный с паратироидным гормоном PTHrP - -
RF-амиды Кисспептин Целовать GPR54 -
RF-амиды Нейропептид FF НПФФ НПФФ1, НПФФ2 -
RF-амиды Пептид, высвобождающий пролактин PrRP ПрРПР -
RF-амиды Пироглутамилированный пептид RF-амида QRFP GPR103 -
Секретины Секретин Рецептор секретина -
Секретины Мотилин Рецептор мотилина -
Секретины Глюкагон Рецептор глюкагона -
Секретины Глюкагоноподобный пептид-1 GLP-1 Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 -
Секретины Глюкагоноподобный пептид-2 GLP-2 Рецептор глюкагоноподобного пептида 2 -
Секретины Вазоактивный кишечный пептид VIP Вазоактивные кишечные пептидные рецепторы -
Секретины Гормон роста, высвобождающий гормон GHRH Рецептор гормона роста-рилизинг-гормона -
Секретины Пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза PACAP ADCYAP1R1 -
Соматостатины Соматостатин Рецепторы соматостатина -
Тачикинины Нейрокинин А - -
Тачикинины Нейрокинин B - -
Тачикинины Вещество P - -
Тачикинины Нейропептид К - -
Другой Агути-родственный пептид AgRP Рецептор меланокортина -
Другой N- ацетиласпартилглутамат НААГ Метаботропный рецептор глутамата 3 (mGluR3) -
Другой Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином КОРЗИНА Unknown G я / G о -coupled рецепторов -
Другой Гонадотропин-рилизинг-гормон ГнРГ GnRHR -
Другой Тиротропин-рилизинг-гормон TRH TRHR -
Другой Меланин-концентрирующий гормон MCH MCHR 1,2 -
Газотрансмиттеры
Категория Имя Сокращенное название Метаботропный Ионотропный
Газообразная сигнальная молекула Оксид азота НЕТ Растворимая гуанилилциклаза -
Газообразная сигнальная молекула Монооксид углерода CO - Гем связан с калиевыми каналами
Газообразная сигнальная молекула Сульфид водорода H2S - -

Действия

Нейроны образуют сложные сети, по которым проходят нервные импульсы - потенциалы действия . Каждый нейрон имеет до 15 000 связей с соседними нейронами.

Нейроны не соприкасаются друг с другом (кроме случая электрического синапса через щелевой переход); вместо этого нейроны взаимодействуют в точках контакта, называемых синапсами: соединение внутри двух нервных клеток, состоящее из миниатюрной щели, внутри которой импульсы переносятся нейротрансмиттером. Нейрон передает свою информацию посредством нервного импульса, называемого потенциалом действия. Когда потенциал действия достигает предсинаптической терминальной кнопки синапса, он может стимулировать высвобождение нейротрансмиттеров. Эти нейротрансмиттеры высвобождаются в синаптическую щель, чтобы связываться с рецепторами постсинаптической мембраны и влиять на другую клетку либо ингибирующим, либо возбуждающим образом. Следующий нейрон может быть связан со многими другими нейронами, и если сумма возбуждающих воздействий минус тормозные воздействия достаточно велика, он также будет «срабатывать». Другими словами, он создаст новый потенциал действия на бугре аксона, высвобождая нейротрансмиттеры и передавая информацию еще одному соседнему нейрону.

Возбуждающий и тормозящий

Нейромедиатор может влиять на функцию нейрона посредством значительного числа механизмов. Однако в своем прямом воздействии на электрическую возбудимость нейрона нейротрансмиттер действует только одним из двух способов: возбуждающим или тормозящим. Нейромедиатор влияет на трансмембранный ионный поток, увеличивая (возбуждая) или уменьшая (подавляя) вероятность того, что клетка, с которой он вступает в контакт, будет производить потенциал действия. Таким образом, несмотря на большое разнообразие синапсов, все они передают сообщения только этих двух типов, и они обозначены как таковые. Синапсы типа I обладают возбуждающим действием, а синапсы типа II - тормозящими . Каждый тип имеет различный внешний вид и располагается в разных частях нейронов, находящихся под его влиянием.

Синапсы типа I (возбуждающие) обычно расположены на стержнях или шипах дендритов, тогда как синапсы типа II (тормозящие) обычно расположены на теле клетки. Кроме того, синапсы типа I имеют круглые синаптические пузырьки, тогда как пузырьки синапсов типа II уплощены. Материал на пресинаптической и постсинаптической мембранах более плотный в синапсе I типа, чем в синапсе II типа, а синаптическая щель I типа шире. Наконец, активная зона в синапсе I типа больше, чем в синапсе II типа.

Различное расположение синапсов типа I и типа II делит нейрон на две зоны: дендритное дерево возбуждения и тело тормозящей клетки. С тормозной точки зрения, возбуждение проходит через дендриты и распространяется на бугорок аксона, чтобы запустить потенциал действия . Если сообщение должно быть остановлено, лучше всего остановить его, применив ингибирование к телу клетки, близко к бугорку аксона, где возникает потенциал действия. Другой способ концептуализировать возбуждающе-тормозное взаимодействие - это представить себе, как возбуждение преодолевает торможение. Если тело клетки обычно находится в подавленном состоянии, единственный способ создать потенциал действия на бугорке аксона - это уменьшить подавление тела клетки. В этой стратегии «откройте ворота» возбуждающее сообщение похоже на скаковую лошадь, готовую бежать по трассе, но сначала необходимо удалить препятствующие стартовые ворота.

Примеры важных действий нейротрансмиттеров

Как объяснялось выше, единственное прямое действие нейротрансмиттера - это активация рецептора. Следовательно, эффекты нейротрансмиттерной системы зависят от соединений нейронов, которые используют передатчик, и химических свойств рецепторов, с которыми передатчик связывается.

Вот несколько примеров важных действий нейромедиаторов:

Системы нейротрансмиттеров головного мозга

Нейроны, экспрессирующие определенные типы нейромедиаторов, иногда образуют отдельные системы, активация которых затрагивает большие объемы мозга, что называется объемной передачей . Основные системы нейротрансмиттеров включают , среди прочего, систему норадреналина (норадреналина), систему допамина, систему серотонина и холинергическую систему. Следовые амины оказывают модулирующее действие на нейротрансмиссию в моноаминовых путях (т. Е. В путях дофамина, норэпинефрина и серотонина) по всему мозгу посредством передачи сигналов через рецептор 1, связанный со следами аминов . Ниже приводится краткое сравнение этих систем:

Системы нейротрансмиттеров в головном мозге
Система Происхождение и проекции пути Регулируемые когнитивные процессы и поведение
Норадреналиновая система
Норадренергические пути :
Дофаминовая система
Дофаминергические пути :
  • Гипоталамоспинальная проекция
Гистаминовая система
Histaminergic pathways:
Серотониновая система
Серотонинергические пути :

Хвостовые ядра (CN):
Raphe magnus , raphe pallidus и raphe obscurus

  • Каудальные выступы

Ростральные ядра (RN):
Nucleus linearis , dorsal raphe , medial raphe и raphe pontis

  • Ростральные проекции
Ацетилхолиновая система
Холинергические пути :

Холинергические ядра переднего мозга (FCN):
базальное ядро Мейнерта , медиальное ядро ​​перегородки и диагональная полоса

  • Проекции ядер переднего мозга

Тонически активные холинергические нейроны полосатого тела (TAN)

Холинергические
ядра ствола мозга (BCN): педункулопонтинное ядро , латеродорсальный покров , медиальная габенула и
парабигеминальное ядро.

  • Проекции ядер ствола мозга
Адреналиновая система
Адренергические пути :

Эффекты лекарств

Понимание влияния лекарств на нейротрансмиттеры составляет значительную часть исследовательских инициатив в области нейробиологии . Большинство нейробиологов, занимающихся этой областью исследований, считают, что такие усилия могут способствовать дальнейшему углублению нашего понимания цепей, ответственных за различные неврологические заболевания и расстройства, а также способов эффективного лечения, а когда-нибудь, возможно, предотвращения или лечения таких заболеваний.

Наркотики могут влиять на поведение, изменяя активность нейромедиатора. Например, лекарства могут снижать скорость синтеза нейромедиаторов, воздействуя на синтетический фермент (ы) этого нейротрансмиттера. Когда синтез нейротрансмиттеров блокируется, количество нейромедиаторов, доступных для высвобождения, становится значительно ниже, что приводит к снижению активности нейромедиатора. Некоторые препараты блокируют или стимулируют высвобождение определенных нейромедиаторов. В качестве альтернативы, лекарства могут предотвратить накопление нейротрансмиттеров в синаптических везикулах, вызывая утечку мембран синаптических везикул. Лекарства, препятствующие связыванию нейромедиатора с его рецептором, называются антагонистами рецепторов . Например, препараты, используемые для лечения пациентов с шизофренией, такие как галоперидол, хлорпромазин и клозапин, являются антагонистами рецепторов дофамина в головном мозге. Другие препараты действуют путем связывания с рецептором и имитируют нормальный нейромедиатор. Такие препараты называют агонистами рецепторов . Примером агониста рецептора является морфин , опиат, который имитирует эффекты эндогенного нейромедиатора β-эндорфина для облегчения боли. Другие препараты препятствуют дезактивации нейромедиатора после его высвобождения, тем самым продлевая действие нейромедиатора. Это может быть достигнуто путем блокирования повторного захвата или ингибирования ферментов деградации. Наконец, лекарственные препараты также могут предотвращать возникновение потенциала действия, блокируя нейрональную активность в центральной и периферической нервной системе . Такие препараты, как тетродотоксин , блокирующие нервную активность, обычно смертельны.

Лекарства, нацеленные на нейромедиатор основных систем, влияют на всю систему, что может объяснить сложность действия некоторых лекарств. Кокаин , например, блокирует повторный захват дофамина обратно в пресинаптический нейрон, оставляя молекулы нейротрансмиттера в синаптической щели на длительный период времени. Поскольку дофамин дольше остается в синапсе, нейромедиатор продолжает связываться с рецепторами постсинаптического нейрона, вызывая приятную эмоциональную реакцию. Физическая зависимость от кокаина может быть результатом длительного воздействия избыточного дофамина в синапсах, что приводит к подавлению некоторых постсинаптических рецепторов. После того, как действие препарата прекратится, человек может впасть в депрессию из-за снижения вероятности связывания нейромедиатора с рецептором. Флуоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), который блокирует повторный захват серотонина пресинаптической клеткой, что увеличивает количество серотонина, присутствующего в синапсе, и, кроме того, позволяет ему оставаться там дольше, обеспечивая возможность естественного воздействия высвободил серотонин. AMPT предотвращает превращение тирозина в L-DOPA , предшественник дофамина; резерпин предотвращает накопление дофамина в пузырьках ; и депренил ингибирует моноаминоксидазу (МАО) -B и, таким образом, увеличивает уровень дофамина.

Взаимодействие лекарств и нейротрансмиттеров
Препарат, средство, медикамент Взаимодействует с: Рецепторное взаимодействие: Тип Эффекты
Ботулинический токсин (ботокс) Ацетилхолин - Антагонист Блокирует выброс ацетилхолина в ПНС

Предотвращает сокращение мышц

Яд паука Чёрной Вдовы Ацетилхолин - Агонист Способствует высвобождению ацетилхолина в ПНС

Стимулирует мышечные сокращения

Неостигмин Ацетилхолин - - Нарушает активность ацетилхолинеразы

Увеличивает эффекты ACh на рецепторы

Используется для лечения миастении.

Никотин Ацетилхолин Никотиновая (скелетная мышца) Агонист Повышает активность АХ

Повышает внимание

Усиливающие эффекты

d-тубокурарин Ацетилхолин Никотиновая (скелетная мышца) Антагонист Снижает активность рецептора.
Кураре Ацетилхолин Никотиновая (скелетная мышца) Антагонист Снижает активность АХ

Предотвращает сокращение мышц

Мускарин Ацетилхолин Мускариновый (сердце и гладкие мышцы) Агонист Повышает активность АХ

Токсичный

Атропин Ацетилхолин Мускариновый (сердце и гладкие мышцы) Антагонист Блокирует сужение зрачка

Блокирует выработку слюны

Скополамин ( гиосцин ) Ацетилхолин Мускариновый (сердце и гладкие мышцы) Антагонист Лечит укачивание, послеоперационную тошноту и рвоту.
AMPT Допамин / норэпинефрин - - Инактивирует тирозингидроксилазу и подавляет выработку дофамина.
Резерпин Допамин - - Предотвращает накопление дофамина и других моноаминов в синаптических везикулах

Вызывает седативный эффект и депрессию

Апоморфин Допамин Рецептор D2 (пресинаптические ауторецепторы / постсинаптические рецепторы) Антагонист (низкая доза) / прямой агонист (высокая доза) Низкая доза: блокирует ауторецепторы

Высокая доза: стимулирует постсинаптические рецепторы.

Амфетамин Допамин / норэпинефрин - Косвенный агонист Высвобождает дофамин, норадреналин и серотонин.

Блокирует обратный захват

Метамфетамин Допамин / норэпинефрин - - Высвобождает дофамин и норадреналин.

Блокирует обратный захват

Метилфенидат Допамин - - Блокирует обратный захват

Повышает внимание и контроль над импульсами при СДВГ

Кокаин Допамин - Косвенный агонист Блокирует обратный захват в пресинапс

Блокирует зависимые от напряжения натриевые каналы

Может использоваться как местное обезболивающее (глазные капли)

Депренил Допамин - Агонист Подавляет МАО-В

Предотвращает разрушение дофамина

Хлорпромазин Допамин Рецепторы D2 Антагонист Блокирует рецепторы D2

Снимает галлюцинации

MPTP Допамин - - Приводит к симптомам, подобным симптомам болезни Паркинсона
PCPA Серотонин (5-HT) - Антагонист Нарушает синтез серотонина, блокируя активность триптофангидроксилазы
Ондансетрон Серотонин (5-HT) 5-HT 3 рецепторы Антагонист Снижает побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии

Уменьшает тошноту и рвоту

Буспирон Серотонин (5-HT) Рецепторы 5-HT 1A Частичный агонист Лечит симптомы тревоги и депрессии
Флуоксетин Серотонин (5-HT) поддерживает обратный захват 5-HT СИОЗС Подавляет обратный захват серотонина

Лечит депрессию, некоторые тревожные расстройства и ОКР. Распространенные примеры: Прозак и Сарафем.

Фенфлурамин Серотонин (5-HT) - - Вызывает выброс серотонина

Подавляет обратный захват серотонина

Используется как подавитель аппетита

Диэтиламид лизергиновой кислоты Серотонин (5-HT) Постсинаптические рецепторы 5-HT 2A Прямой агонист Вызывает искажения зрительного восприятия

Стимулирует рецепторы 5-HT 2A в переднем мозге

Метилендиоксиметамфетамин ( МДМА ) Серотонин (5-HT) / норэпинфрин - - Стимулирует высвобождение серотонина и норадреналина и подавляет обратный захват

Вызывает возбуждающее и галлюциногенное действие.

Стрихнин Глицин - Антагонист Вызывает сильные мышечные спазмы
Дифенгидрамин Гистамин Пересекает гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость
Тетрагидроканнабинол (THC) Эндоканнабиноиды Каннабиноидные (CB) рецепторы Агонист Обладает обезболивающим и седативным действием

Повышает аппетит

Познавательные эффекты

Римонабант Эндоканнабиноиды Каннабиноидные (CB) рецепторы Антагонист Подавляет аппетит

Используется при отказе от курения

MAFP Эндоканнабиноиды - - Подавляет FAAH

Используется в исследованиях для повышения активности каннабиноидной системы.

AM1172 Эндоканнабиноиды - - Блокирует обратный захват каннабиноидов

Используется в исследованиях для повышения активности каннабиноидной системы.

Анандамид (эндогенный) - Каннабиноидные (CB) рецепторы; 5-HT 3 рецепторы - Уменьшить тошноту и рвоту
Кофеин Аденозин Аденозиновые рецепторы Антагонист Блокирует аденозиновые рецепторы

Повышает бодрствование

PCP Глутамат Рецептор NMDA Косвенный антагонист Блокирует сайт связывания PCP

Предотвращает попадание ионов кальция в нейроны

Ухудшает обучение

AP5 Глутамат Рецептор NMDA Антагонист Блокирует сайт связывания глутамата на рецепторе NMDA

Нарушает синаптическую пластичность и определенные формы обучения

Кетамин Глутамат Рецептор NMDA Антагонист Используется как анестезия

Вызывает состояние транса, облегчает боль и успокаивает

NMDA Глутамат Рецептор NMDA Агонист Используется в исследованиях для изучения рецептора NMDA

Ионотропный рецептор

AMPA Глутамат Рецептор AMPA Агонист Используется в исследованиях для изучения рецептора AMPA

Ионотропный рецептор

Аллиглицин ГАМК - - Подавляет синтез ГАМК

Вызывает судороги

Muscimol ГАМК Рецептор ГАМК Агонист Вызывает седативный эффект
Бикукулин ГАМК Рецептор ГАМК Антагонист Причины судорог
Бензодиазепины ГАМК Рецептор ГАМК А Косвенные агонисты Анксиолитик, седативный эффект, нарушение памяти, расслабление мышц
Барбитураты ГАМК Рецептор ГАМК А Косвенные агонисты Седативный эффект, нарушение памяти, расслабление мышц
Алкоголь ГАМК Рецептор ГАМК Косвенный агонист Седативный эффект, нарушение памяти, расслабление мышц
Пикротоксин ГАМК Рецептор ГАМК А Косвенный антагонист Высокие дозы вызывают судороги
Тиагабин ГАМК - Антагонист Антагонист транспортера ГАМК

Повышение доступности ГАМК

Снижает вероятность судорог

Моклобемид Норэпинефрин - Агонист Блокирует МАО-А для лечения депрессии
Идазоксан Норэпинефрин альфа-2 адренергические ауторецепторы Агонист Блокирует ауторецепторы альфа-2

Используется для изучения норадреналиновой системы

Фузариновая кислота Норэпинефрин - - Подавляет активность дофамин-бета-гидроксилазы, которая блокирует выработку норадреналина.

Используется для изучения норадреналиновой системы без влияния на дофаминовую систему.

Опиаты ( опиум , морфин , героин и оксикодон ) Опиоиды Опиоидный рецептор Агонисты Обезболивающий, седативный и усиливающий эффекты
Налоксон Опиоиды - Антагонист Снимает симптомы опиатной интоксикации или передозировки (например, проблемы с дыханием)

Агонисты

Агонист - это химическое вещество, способное связываться с рецептором, таким как рецептор нейромедиатора, и инициировать ту же реакцию, которая обычно вызывается связыванием эндогенного вещества. Таким образом, агонист нейротрансмиттера инициирует тот же рецепторный ответ, что и медиатор. В нейронах агонист может активировать рецепторы нейромедиаторов прямо или косвенно. Агонисты прямого связывания могут быть далее охарактеризованы как полные агонисты , частичные агонисты , обратные агонисты .

Прямые агонисты действуют аналогично нейротрансмиттеру, связываясь непосредственно с ассоциированным с ним рецепторным сайтом (ами), который может быть расположен на пресинаптическом нейроне или постсинаптическом нейроне, или на обоих. Обычно рецепторы нейротрансмиттеров расположены на постсинаптическом нейроне, тогда как ауторецепторы нейротрансмиттеров расположены на пресинаптическом нейроне, как в случае моноаминовых нейротрансмиттеров ; в некоторых случаях нейротрансмиттер использует ретроградную нейротрансмиссию , тип обратной связи в нейронах, когда нейромедиатор высвобождается постсинаптически и связывается с рецепторами-мишенями, расположенными на пресинаптическом нейроне. Никотин , соединение, содержащееся в табаке , является прямым агонистом большинства никотиновых рецепторов ацетилхолина , в основном расположенных в холинергических нейронах . Опиаты , такие как морфин , героин , гидрокодон , оксикодон , кодеин и метадон , являются агонистами μ-опиоидных рецепторов ; это действие опосредует их эйфорические и болеутоляющие свойства.

Непрямые агонисты увеличивают связывание нейромедиаторов с их рецепторами-мишенями, стимулируя высвобождение или предотвращая обратный захват нейротрансмиттеров. Некоторые непрямые агонисты вызывают высвобождение нейромедиатора и предотвращают обратный захват нейромедиатора . Амфетамин , например, является непрямым агонистом постсинаптических рецепторов дофамина, норэпинефрина и серотонина в каждом из соответствующих нейронов; он производит высвобождение нейротрансмиттера в пресинаптический нейрон, а затем и в синаптическую щель, и предотвращает их обратный захват из синаптической щели, активируя TAAR1 , пресинаптический рецептор , связанный с G-белком , и связывание с сайтом на VMAT2 , типе переносчика моноаминов, расположенного в синаптике. везикулы внутри моноаминовых нейронов .

Антагонисты

Антагонист - это химическое вещество, которое действует в организме, снижая физиологическую активность другого химического вещества (как опиата); особенно тот, который противодействует действию на нервную систему лекарственного средства или вещества, встречающегося в организме естественным образом, путем объединения и блокирования его нервного рецептора.

Существует два основных типа антагонистов: антагонисты прямого действия и антагонисты непрямого действия:

  1. Антагонист прямого действия, который занимает место на рецепторах, которые в противном случае занимают сами нейротрансмиттеры. Это приводит к тому, что нейротрансмиттеры блокируются от связывания с рецепторами. Наиболее распространен атропин.
  2. Антагонисты непрямого действия - препараты, подавляющие высвобождение / выработку нейромедиаторов (например, резерпин ).

Антагонисты лекарств

Антагонистическое лекарство - это лекарство, которое прикрепляется (или связывается) к участку, называемому рецептором, без активации этого рецептора для получения биологической реакции. Поэтому говорят, что он не обладает внутренней активностью. Антагонист может также называться «блокатором» рецептора, потому что он блокирует действие агониста на сайте. Фармакологические эффекты антагониста, таким образом, приводят к предотвращению связывания агонистов соответствующего рецепторного сайта (например, лекарств, гормонов, нейротрансмиттеров) с ним и его активации. Антагонисты могут быть «конкурентными» или «необратимыми».

Конкурентный антагонист конкурирует с агонистом за связывание с рецептором. По мере увеличения концентрации антагониста связывание агониста прогрессивно ингибируется, что приводит к снижению физиологического ответа. Высокая концентрация антагониста может полностью подавить ответ. Однако это ингибирование может быть отменено увеличением концентрации агониста, поскольку агонист и антагонист конкурируют за связывание с рецептором. Следовательно, конкурентные антагонисты можно охарактеризовать как сдвигающие соотношение доза-ответ для агониста вправо. В присутствии конкурентного антагониста требуется повышенная концентрация агониста, чтобы вызвать тот же ответ, который наблюдается в отсутствие антагониста.

Необратимый антагонист настолько сильно связывается с рецептором, что делает рецептор недоступным для связывания с агонистом. Необратимые антагонисты могут даже образовывать ковалентные химические связи с рецептором. В любом случае, если концентрация необратимого антагониста достаточно высока, количество несвязанных рецепторов, остающихся для связывания агониста, может быть настолько низким, что даже высокие концентрации агониста не вызывают максимального биологического ответа.

Прекурсоры

Хотя потребление предшественников нейромедиаторов действительно увеличивает синтез нейротрансмиттеров, данные о том, увеличивается ли высвобождение нейромедиаторов и срабатывание постсинаптических рецепторов, неоднозначны . Даже при повышенном высвобождении нейромедиаторов неясно, приведет ли это к долгосрочному увеличению силы сигнала нейромедиатора, поскольку нервная система может адаптироваться к таким изменениям, как усиление синтеза нейромедиаторов, и, следовательно, может поддерживать постоянную активность. Некоторые нейротрансмиттеры могут играть роль в депрессии, и есть некоторые свидетельства того, что прием предшественников этих нейромедиаторов может быть полезным при лечении легкой и умеренной депрессии.

Катехоламины и предшественники следов аминов

L- ДОФА , предшественник дофамина, который проникает через гематоэнцефалический барьер , используется при лечении болезни Паркинсона . Для пациентов с депрессией, у которыхнаблюдаетсянизкая активность нейротрансмиттера норадреналина , имеется мало доказательств пользы от введения предшественников нейромедиаторов. L-фенилаланин и L-тирозин являются предшественниками дофамина , норадреналина и адреналина . Эти преобразования требуют витамина B6 , витамина C и S-аденозилметионина . Несколько исследований предполагают потенциальные антидепрессивные эффекты L-фенилаланина и L-тирозина, но есть много возможностей для дальнейших исследований в этой области.

Предшественники серотонина

Введение L-триптофан , предшественник серотонина , видно , чтобы удвоить производство серотонина в мозге. Он значительно эффективнее плацебо при лечении легкой и умеренной депрессии. Это преобразование требует витамин С . 5-гидрокситриптофан (5-HTP), также являющийся предшественником серотонина , более эффективен, чем плацебо.

Заболевания и расстройства

Заболевания и расстройства также могут влиять на определенные системы нейротрансмиттеров. Ниже перечислены расстройства, связанные с увеличением, уменьшением или дисбалансом определенных нейромедиаторов.

Дофамин :

Например, проблемы с выработкой дофамина (в основном в черной субстанции ) могут привести к болезни Паркинсона , расстройству, которое влияет на способность человека двигаться так, как он хочет, что приводит к скованности, тремору или тряске и другим симптомам. Некоторые исследования показывают, что слишком мало или слишком много дофамина или проблемы с его использованием в мыслящих и чувствующих областях мозга могут играть роль в таких расстройствах, как шизофрения или синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Дофамин также вызывает привыкание и употребление наркотиков, поскольку большинство рекреационных наркотиков вызывают приток дофамина в мозг (особенно опиоидов и метамфетаминов ), который вызывает приятное чувство, поэтому потребители постоянно испытывают тягу к наркотикам.

Серотонин :

Аналогичным образом, после того, как некоторые исследования показали, что препараты, которые блокируют рециркуляцию или обратный захват серотонина, похоже, помогают некоторым людям с диагнозом депрессия, было высказано предположение, что у людей с депрессией может быть уровень серотонина ниже нормы. Несмотря на широкую популяризацию, эта теория не нашла подтверждения в последующих исследованиях. Поэтому селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) используются для увеличения количества серотонина в синапсах.

Глутамат :

Кроме того, проблемы с производством или использованием глутамата были предположительно и предположительно связаны со многими психическими расстройствами, включая аутизм , обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), шизофрению и депрессию . Наличие слишком большого количества глутамата был связан с неврологических заболеваний , таких как болезнь Паркинсона , рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , инсульт и ALS (боковой амиотрофический склероз).

CAPON связывает синтазу оксида азота, регулируя нейротрансмиссию глутамата, опосредованную рецептором NMDA

Дисбаланс нейротрансмиттеров

Как правило, не существует научно установленных «норм» для соответствующих уровней или «балансов» различных нейромедиаторов. В большинстве случаев прагматически невозможно даже измерить уровни нейромедиаторов в мозге или теле в определенные моменты времени. Нейротрансмиттеры регулируют высвобождение друг друга, и слабый постоянный дисбаланс в этой взаимной регуляции был связан с темпераментом у здоровых людей. Сильный дисбаланс или сбои в работе нейротрансмиттерных систем связаны со многими заболеваниями и психическими расстройствами. К ним относятся болезнь Паркинсона, депрессия, бессонница, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), беспокойство, потеря памяти, резкие изменения веса и зависимости. Хронический физический или эмоциональный стресс может способствовать изменениям системы нейромедиаторов. Генетика также играет роль в активности нейротрансмиттеров. Помимо использования в рекреационных целях, лекарства, которые прямо или косвенно взаимодействуют с одним или несколькими передатчиком или его рецептором, обычно назначаются при психиатрических и психологических проблемах. Примечательно, что препараты, взаимодействующие с серотонином и норэпинефрином , назначаются пациентам с такими проблемами, как депрессия и тревожность, хотя мнение о том, что существует множество веских медицинских доказательств в поддержку таких вмешательств, подвергалось широкой критике. Исследования показали, что дисбаланс дофамина влияет на рассеянный склероз и другие неврологические расстройства.

Устранение нейромедиаторов

Нейромедиатор должен быть разрушен, как только он достигнет постсинаптической клетки, чтобы предотвратить дальнейшую передачу возбуждающего или тормозящего сигнала. Это позволяет производить новые сигналы от соседних нервных клеток. Когда нейротрансмиттер секретируется в синаптическую щель, он связывается со специфическими рецепторами постсинаптической клетки, тем самым генерируя постсинаптический электрический сигнал. Затем передатчик должен быть быстро удален, чтобы постсинаптическая клетка могла участвовать в другом цикле высвобождения, связывания и генерации сигнала нейромедиатора. Нейротрансмиттеры терминируются тремя разными способами:

  1. Диффузия - нейромедиатор отделяется от рецептора, выходя из синаптической щели, здесь он поглощается глиальными клетками .
  2. Расщепление ферментов - его расщепляют специальные химические вещества, называемые ферментами . Обычно астроциты поглощают избыточные нейротрансмиттеры и передают их ферментам или перекачивают их непосредственно в пресинаптический нейрон.
  3. Reuptake - повторное поглощение нейромедиатора нейроном. Транспортеры или мембранные транспортные белки перекачивают нейротрансмиттеры из синаптической щели обратно в терминалы аксона (пресинаптический нейрон), где они хранятся.

Например, холин поглощается и перерабатывается пресинаптическим нейроном для синтеза большего количества ACh. Другие нейротрансмиттеры, такие как дофамин , способны диффундировать от целевых синаптических соединений и выводиться из организма через почки или разрушаться в печени. Каждый нейротрансмиттер имеет очень специфические пути деградации в регуляторных точках, на которые может воздействовать регулирующая система организма или лекарства.

Смотрите также

Примечания

использованная литература

внешние ссылки