Синефрин - Synephrine
|
|
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол |
|
| Другие названия
п -синефрин
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.002.092 
|
| КЕГГ | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| C 9 H 13 NO 2 | |
| Молярная масса | 167,21 г / моль |
| Появление | бесцветное твердое вещество |
| Температура плавления | От 162 до 164 ° C (от 324 до 327 ° F, от 435 до 437 K) (R - (-) - энантиомер); От 184 до 185 ° C (рацемат) |
| растворимый | |
| Фармакология | |
| C01CA08 ( ВОЗ ) S01GA06 ( ВОЗ ), QS01FB90 ( ВОЗ ) | |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Синефрин , или, более конкретно, п- синефрин , представляет собой алкалоид , встречающийся в природе у некоторых растений и животных, а также в одобренных лекарственных препаратах в качестве его м- замещенного аналога, известного как неосинефрин. р- синефрин (или ранее симпатол и окседрин [ БАН ]) и м- синефрин известны своими более продолжительными адренергическими эффектами по сравнению с адреналином и норадреналином . Это вещество присутствует в очень низких концентрациях в обычных пищевых продуктах, таких как апельсиновый сок и другие продукты из апельсина ( виды цитрусовых ), как «сладких», так и «горьких». Препараты, используемые в традиционной китайской медицине ( ТКМ ), также известные как Чжи Ши, представляют собой незрелые и сушеные цельные апельсины из Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Экстракты того же материала или очищенный синефрин также продаются в США, иногда в сочетании с кофеином , в качестве пищевой добавки, способствующей снижению веса, для перорального употребления. В то время как традиционные препараты использовались на протяжении тысячелетий как компонент формул TCM, сам синефрин не является одобренным безрецептурным препаратом. В качестве фармацевтического средства м- синефрин ( фенилэфрин ) по-прежнему используется в качестве симпатомиметика (т.е. из-за его гипертензивных и сосудосуживающих свойств), в основном в виде инъекций для лечения неотложных состояний, таких как шок , и редко перорально для лечения бронхиальных проблем, связанных с астмой. и сенная лихорадка .
Важно различать исследования, касающиеся синефрина как единого химического соединения (синефрин может существовать в форме любого из двух стереоизомеров , d- и l-синефрина, которые химически и фармакологически различны), и синефрина, смешанного с другими лекарственными средствами. и / или растительные экстракты в «Добавке», а также синефрин, который присутствует в виде только одного химического компонента в естественной смеси фитохимических веществ, такой как кожура или плод горького апельсина. Не следует полагать, что смеси, содержащие синефрин только в качестве одного из своих химических компонентов (независимо от того, имеют ли они синтетическое или естественное происхождение), обладают точно такими же биологическими эффектами, как один синефрин.
По внешнему виду синефрин представляет собой бесцветное кристаллическое твердое вещество, растворимое в воде. Его молекулярная структура основана на скелете фенэтиламина и связана со структурой многих других лекарств, а также с основными нейротрансмиттерами - адреналином и норадреналином .
Природные явления
Синефрин, хотя уже известный как синтетическое органическое соединение , впервые был выделен как натуральный продукт из листьев различных цитрусовых деревьев, и его присутствие было отмечено в различных соках цитрусовых Стюартом и сотрудниками в начале 1960-х годов. Обзор распределения синефрина среди высших растений был опубликован в 1970 году Уитоном и Стюартом. Впоследствии он был обнаружен у видов Evodia и Zanthoxylum , всех растений семейства Rutaceae.
Следы (0,003%) синефрина также были обнаружены в высушенных листьях Pogostemon cablin ( пачули , Lamiaceae). Он также встречается у некоторых видов кактусов из родов Coryphantha и Dolichothele .
Однако это соединение обнаруживается преимущественно в ряде видов цитрусовых , включая разновидности «горького» апельсина.
В Цитрусовых
Сообщалось, что экстракты незрелых плодов азиатских сортов Citrus aurantium (широко известного как «горький» апельсин), собранные в Китае, содержат уровни синефрина около 0,1–0,3%, или ~ 1–3 мг / г; Анализ сушеных плодов C. aurantium, выращенных в Италии, показал концентрацию синефрина ~ 1 мг / г, причем кожура содержала более чем в три раза больше, чем мякоть.
Было обнаружено, что сладкие апельсины сортов Tarocco, Naveline и Navel, купленные на итальянском рынке, содержат ~ 13–34 мкг / г (что соответствует 13–34 мг / кг) синефрина (примерно равные концентрации в соке и отделенной мякоти). ; Исходя из этих результатов, было подсчитано, что употребление одного «среднего» апельсина Тарокко приведет к потреблению ~ 6 мг синефрина.
Анализ 32 различных апельсиновых «джемов», происходящих в основном из США и Великобритании, но включая образцы из Франции, Италии, Испании или Ливана, показал, что уровни синефрина варьируются от 0,05 до 0,0009 мг / г в джемах, приготовленных из горькие апельсины и уровни 0,05–0,006 мг / г синефрина в джемах из сладких апельсинов.
Синефрин был обнаружен в мармеладе из Citrus unshiu (мандарин Сацума), полученном в Японии, в концентрации ~ 0,12 мг / г (или около 2,4 мг / порция 20 г). Большая часть апельсинового мармелада, производимого в США, производится с использованием «сладких» апельсинов ( C. sinensis ), тогда как «горькие» или севильские апельсины ( C. aurantium ) используются для приготовления более традиционных, более горьких мармеладов в Соединенном Королевстве.
Было обнаружено, что образец коммерческого японского сока C. unshiu содержит ~ 0,36 мг / г синефрина (или примерно 360 мг / л), в то время как в соковых продуктах, полученных из сорта мандаринов Сацума, выращенного в Калифорнии, уровни синефрина колеблются от 55 до 160. мг / л.
Было обнаружено, что соки из «сладких» апельсинов, купленных на бразильских рынках, содержат ~ 10–22 мг / л синефрина; коммерческие безалкогольные напитки апельсина, полученные на бразильском рынке, имели среднее содержание синефрина ~ 1 мг / л. Коммерческие итальянские апельсиновые соки содержат ~ 13–32 мг / л синефрина.
При исследовании более 50 соков цитрусовых, которые были либо коммерчески приготовлены, либо выжимались вручную из свежих фруктов, полученных на рынке США, Авула и его коллеги обнаружили, что уровни синефрина варьируются от ~ 4 до 60 мг / л; в соках грейпфрута, лайма или лимона синефрин не обнаружен.
Uckoo и его коллеги сообщили об анализе уровней синефрина в ряде различных цитрусовых, проведенном на соках, извлеченных из свежих очищенных фруктов, со следующими результатами: сладкий апельсин Маррс ( C. sinensis Tan .): ~ 85 мг / л; Новый мандарин ( C. reticulata Tan.): ~ 78 мг / л; клементин ( C. clementina Tan.): ~ 115 мг / л; Лимон Мейера ( C. limon Tan.) ~ 3 мг / кг; Угли танжело ( C. reticulata × C. paradisi ) ~ 47 мг / кг. Синефрин не обнаружен в грейпфруте Rio Red ( C. paradisi Macf.); Пуммело с красной мякотью ( C. grandis Tan.); или Wekiwa tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ).
В исследовательской литературе можно найти множество дополнительных сопоставимых анализов содержания синефрина в цитрусовых и продуктах, полученных из них.
У людей и других животных
Низкие уровни синефрина были обнаружены в нормальной моче человека, а также в других тканях млекопитающих. Чтобы снизить вероятность того, что синефрин, обнаруженный в моче, имел диетическое происхождение, испытуемые, протестированные Ибрагимом и его коллегами, воздерживались от употребления любых цитрусовых продуктов в течение 48 часов до сдачи образцов мочи.
Исследование 2006 года синефрина в тромбоцитах крови человека, проведенное Д'Андреа и его коллегами, показало повышенные уровни тромбоцитов у пациентов, страдающих мигренью, связанной с аурой (0,72 нг / 10 8 тромбоцитов по сравнению с 0,33 нг / 10 8 тромбоцитов у контрольных субъектов). . Ранее та же исследовательская группа сообщила, что нормальный уровень синефрина в плазме крови человека составляет 0,90–13,69 нг / мл.
Стереоизомеры
Поскольку синефрин существует в виде любого из двух энантиомеров (см. Раздел «Химия» ниже для дальнейшего обсуждения), которые не вызывают идентичных биологических эффектов (см. Раздел «Фармакология» ниже), некоторые исследователи изучили стереоизомерный состав синефрина, экстрагированного из природных источников. Хотя кажется очевидным, что синефрин обнаружен у тех видов цитрусовых, которые исследовались преимущественно как l-изомер, низкие уровни d-синефрина были обнаружены в соке и мармеладе, приготовленном из C. unshiu , а низкие уровни (0,002%) - у сообщалось о свежих фруктах C. aurantium . Есть указания на то, что некоторое количество d-синефрина может образовываться в результате рацемизации l-синефрина в результате обработки свежих фруктов, хотя этот вопрос полностью не выяснен. Тем не менее, независимо от ситуации в Citrus видов, Раньери и Маклоглин сообщили об изоляции из рацемической (т.е. смесь равных количеств d- и l - стереоизомеров) синефрин из кактуса рода Dolichothele , в условиях , которые вряд ли причиной значительное количество рацемизации.
Биосинтез
Считается, что биосинтез синефрина у видов цитрусовых идет по пути: тирозин → тирамин → N -метилтирамин → синефрин, с участием ферментов тирозиндекарбоксилазы на первом этапе, тирамин- N- метилтрансферазы на втором и N -метил-тирамин-β. -гидроксилаза в третьем. Этот путь отличается от того, который, как считается, происходит у животных, с участием октопамина : тирамин → октопамин → синефрин, где превращение тирамина в октопамин опосредуется дофамин-β-гидроксилазой , а превращение октопамина в синефрин - N- метилтрансферазой фенилэтаноламина .
 |
Наличие в пищевых / диетических добавках
Некоторые пищевые добавки, продаваемые с целью похудания или получения энергии, содержат синефрин в качестве одного из нескольких компонентов. Обычно синефрин присутствует как натуральный компонент Citrus aurantium («горький апельсин»), связанный в растительной матрице, но также может иметь синтетическое происхождение или очищенный фитохимический компонент (т.е. извлеченный из растительного источника и очищенный до химического состава). однородность). Диапазон концентраций, обнаруженный Сантаной и его сотрудниками в пяти различных добавках, купленных в США, составлял около 5–14 мг / г.
Фармацевтическое использование
Как синтетический наркотик синефрин впервые появился в Европе в конце 1920-х годов под названием Sympatol . Одна из первых статей, описывающих его фармакологические и токсикологические свойства, была написана Лашем, который получил его от венской компании Syngala. К 1930 году Sympatol назывался продуктом Boehringer, в то время как один из первых патентов США, описывающих его получение и использование, был передан Frederick Stearns & Co. в 1933 году. Несмотря на дату этого патента, клинические и фармакологические исследования синефрина, полученного из К 1930 году Frederick Stearns & Co проводился в США. В 1931 году Хартунг сообщил, что в 1930 году Совет по фармации и химии Американской медицинской ассоциации принял синефрин для включения в свой список «Новых и неофициальных средств правовой защиты». «Как средство для лечения путем перорального или парентерального введения» приступов сенной лихорадки, астмы, кашля, спазмов астмы и коклюша (коклюша) ». Однако синефрин был исключен из списка Совета в 1934 году, и его очевидная повторная реклама в качестве нового препарата компанией Stearns десять лет спустя вызвала резкий комментарий редакторов журнала Американской медицинской ассоциации. В третьем издании (1965 г.) «Фармакологии в медицине Дрилла» с оговорками говорилось, что синефрин «рекламировался как антигистаминное средство для лечения простуды ...» под торговым названием «Синефрин тартрат», и указали, что доза составляла 100 мг, вводимая внутримышечно или подкожно. Опубликованный в 1966 году Учебник органической лекарственной и фармацевтической химии описал синефрин (в форме его рацемического тартрата) как симпатомиметическое средство, которое было «менее эффективным, чем адреналин» и которое использовалось для лечения хронической гипотензии , вызванной коллапсом. к шоку и другим состояниям, приводящим к гипотонии . В более позднем учебнике (1972 г.) синефрин был описан как лекарство, продаваемое в Европе, которое вводили в ситуациях, связанных с шоком, например, хирургическим или бактериемическим шоком и шоком, связанным с спинномозговой анестезией . Рекомендуемая доза составляла 25–50 мг для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения.
Синефрин не упоминается в изданиях Drill's Pharmacology in Medicine после 3-го, а также нет упоминания о синефрине в Настольном справочнике врачей 2012 года или в текущей «Оранжевой книге» FDA .
В одном из текущих справочных источников синефрин описывается как сосудосуживающее средство, которое давали пациентам с гипотензией перорально или путем инъекции в дозах 20–100 мг.
На одном веб-сайте медицинской медиакомпании, доступ к которому был получен в феврале 2013 года, окседрин назначается при гипотензивных состояниях в пероральных дозах 100–150 мг трижды в день и как « конъюнктивальное противозастойное средство» для местного применения в виде 0,5% раствора. . Однако никаких подтверждающих ссылок не приводится.
Имена
Возникла некоторая путаница в отношении биологических эффектов синефрина из-за сходства этого имени без префикса с именами м-синефрин , мета-синефрин и неозинефрин , все из которых относятся к родственному лекарству и встречающемуся в природе амину, более широко известному. как фенилэфрин . Хотя между синефрином и фенилэфрином есть химическое и фармакологическое сходство, тем не менее, это разные вещества. Путаница усугубляется тем фактом , что синефрин был продаваемого в качестве лекарственного средства в соответствии с многочисленными различными названиями, в том числе Sympatol , Sympathol , Synthenate и oxedrine , в то время как фенилэфрин также называют м-Sympatol . Синефрин, о котором идет речь в этой статье, иногда называют п-синефрином , чтобы отличить его от его позиционных изомеров, м- синефрина и о- синефрина. Полный список альтернативных названий синефрина можно найти в записи ChemSpider (см. Chembox, справа). Путаница в отношении различий между п- и м- синефрином загрязнила даже основную исследовательскую литературу. Даже название « п- синефрин» не является однозначным, поскольку оно не определяет стереохимию. Единственными полностью однозначными названиями синефрина являются: ( R ) - (-) - 4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для l-энантиомера); ( S ) - (+) - 4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для d-энантиомера); и ( R , S ) -4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для рацемата или d, 1-синефрина) (см. раздел « Химия »).
Химия
Характеристики
Что касается молекулярной структуры, синефрин имеет фенетиламиновый скелет с фенольной гидроксигруппой , спиртовой гидроксигруппой и N- метилированной аминогруппой . В качестве альтернативы синефрин может быть описан как фенилэтаноламин с N- метильным и п- гидроксизаместителем. Аминогруппа наделяет молекулу основными свойствами, тогда как фенольная группа –ОН является слабокислой: кажущиеся (см. Обсуждение в исходной статье) pK a s для протонированного синефрина составляют 9,55 (фенольный H) и 9,79 (аммоний H).
Обычными солями рацемического синефрина являются его гидрохлорид C 9 H 13 NO 2 .HCl, т.пл.150–152 °, оксалат (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , т.пл. 221–222 ° C, и тартрат (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 · C 4 H 6 O 6 , т.пл. 188–190 ° C.
Присутствие гидроксигруппы в бензильном C молекулы синефрина создает хиральный центр , поэтому соединение существует в форме двух энантиомеров , d- и l-синефрина, или в виде рацемической смеси , d, l-синефрина. В правовращающие г-изомер соответствует ( S ) -конфигурации , а левовращающий л-изомера к ( R ) -конфигурации .
Рацемический синефрин был разделен с использованием 3-бром-камфор-8-сульфоната аммония. Энантиомеры не характеризовались как их свободные основания, но были преобразованы в гидрохлоридные соли со следующими свойствами:
( S ) - (+) - C 9 H 13 NO 2 · HCl: т.пл. 178 ° C; [α] = + 42,0 °, c 0,1 (H 2 O); ( R ) - (-) - C 9 H 13 NO 2 · HCl: т.пл. 176 ° C; [α] = -39,0 °, c 0,2 (H 2 O)
(-) - Синефрин, как свободное основание, выделенное из источника цитрусовых , имеет т.пл. 162–164 ° C (с разложением).
Определена рентгеновская структура синефрина.
Синтез
Ранний и , казалось бы , неэффективные синтезы синефрина были обсуждены Пристли и Moness, пишущий в 1940 г. Эти химики оптимизированные маршрут , начиная с O -benzoylation из р хлорида -гидрокси-фенацил, с последующей реакцией полученного в результате вывода -защищенного хлорида с N - метилбензиламин с образованием аминокетона. Затем это промежуточное соединение гидролизовали с помощью HCl / спирта до п- гидроксиаминокетона, а затем продукт каталитически восстанавливали с получением (рацемического) синефрина.
Более поздний синтез, выполненный Бергманном и Зульцбахером, начался с O- бензилирования п- гидроксибензальдегида с последующей реакцией Реформатского защищенного альдегида с этилбромацетатом / Zn с получением ожидаемого β-гидроксиэфира. Это промежуточное соединение превращали в соответствующий ацилгидразид с помощью гидразина, затем ацилгидразид реагировал с HNO 2 , в конечном итоге давая п- бензилоксифенилоксазолидон. Это был N -methylated с помощью диметилсульфата , затем гидролизуют и вывод -debenzylated при нагревании с соляной кислотой, с получением рацемического синефрин.
Структурные отношения
В литературе (как непрофессиональной, так и профессиональной) было сделано много ссылок на структурное родство синефрина с эфедрином или фенилэфрином , часто подразумевая, что предполагаемое сходство в структуре должно приводить к сходству фармакологических свойств. Однако с химической точки зрения синефрин также связан с очень большим количеством других лекарств, структура которых основана на скелете фенэтиламина, и, хотя некоторые свойства являются общими, другие нет, что делает неквалифицированные сравнения и обобщения неуместными.
Таким образом, замена N - метильной группы в синефрине на атом водорода дает октопамин ; замена β- гидроксигруппы в синефрине на атом H дает N -метилтирамин ; замена фенольной 4-ОН группы синефрина на –H дает галостахин .
Если фенольная 4-ОН группа синефрина сдвигается в мета - или 3-положение бензольного кольца, получается соединение, известное как фенилэфрин (или м- синефрин, или «неосинефрин»); если ту же группу сдвинуть в орто- или 2-положение кольца, получится о- синефрин.
Добавление другой фенольной -ОН-группы в положение 3 бензольного кольца дает нейромедиатор адреналин ; добавление метильной группы к α-положению боковой цепи синефрина дает оксилофрин (метилсинефрин). Возможны четыре стереоизомера (две пары энантиомеров) для этого вещества.
Расширение области синефрина N - метил заместителя по одной метиленовой единице к N - этил дает гипотензивный экспериментальный препарат «Стерлинг # 573» / «Aethyl-Sympatol».
Все вышеупомянутые структурные взаимосвязи включают изменение в одной позиции в молекуле синефрина, и возможны многие другие подобные изменения, многие из которых были исследованы. Однако структура эфедрина отличается от структуры синефрина в двух разных положениях: эфедрин не имеет заместителя в фенильном кольце, где синефрин имеет группу 4-ОН, а эфедрин имеет метильную группу в положении α- к N сбоку. -цепь, где синеприн имеет только атом H. Кроме того, «синефрин» существует как один из двух энантиомеров, а «эфедрин» существует как один из четырех различных энантиомеров; кроме того, существуют рацемические смеси этих энантиомеров.
Основными отличиями изомеров синефрина от, например, эфедринов являются гидроксизамещения в бензольном кольце. Синефрины являются прямыми симпатомиметиками, а эфедрины - прямыми и непрямыми симпатомиметиками. Одной из основных причин этих дифференциальных эффектов является очевидная повышенная полярность гидроксизамещенных фенилэтиламинов, которая делает их менее способными проникать через гематоэнцефалический барьер, как показано в примерах для тирамина и аналогов амфетамина.
Фармакология
Синопсис
Классические фармакологические исследования на животных и отдельных тканях животных показали, что основные действия парентерально вводимого синефрина включают повышение артериального давления, расширение зрачка и сужение периферических кровеносных сосудов.
В настоящее время имеется достаточно доказательств (какие доказательства?), Что синефрин производит большинство своих биологических эффектов, действуя как агонист (т.е. стимулируя) адренергических рецепторов, с явным предпочтением α 1 над подтипом α 2 . Однако эффективность синефрина в отношении этих рецепторов относительно низка (т.е. для их активации требуются относительно большие концентрации препарата). Эффективность синефрина на адренорецепторах β-класса (независимо от подтипа) намного ниже, чем на α-рецепторах. Есть некоторые свидетельства того, что синефрин также имеет слабую активность в отношении рецепторов 5-HT и что он взаимодействует с TAAR1 (следовые аминосвязанные рецепторы 1).
Как и практически все другие простые фенилэтаноламины (β-гидроксифенэтиламины), ( R ) - (-) - или l-, энантиомер синефрина более эффективен, чем ( S ) - (+) - или d- , энантиомер в большинстве, но не во всех изученных препаратах. Однако большинство исследований было проведено с рацемической смесью двух энантиомеров.
Поскольку подробности, касающиеся таких переменных, как тестируемые виды, источник рецепторов, способ введения, концентрация лекарства и стереохимический состав, важны, но часто неполны в других обзорах и рефератах научных публикаций, многие из них представлены в более техническом обзоре ниже, чтобы как можно полнее поддержать общие заявления, сделанные в данном Синопсисе.
Фармакологические исследования
Фармакологические исследования синефрина относятся к концу 1920-х годов, когда было обнаружено, что введенный синефрин повышает кровяное давление, сужает периферические кровеносные сосуды, расширяет зрачки, стимулирует матку и расслабляет кишечник у экспериментальных животных. Примером этой ранней работы является статья Тейнтера и Зайденфельда, которые были первыми исследователями, которые систематически сравнивали различные эффекты двух энантиомеров синефрина, d- и l-синефрина, а также рацемата, d, l-синефрина. в различных анализах на животных. В экспериментах на анестезированных кошках Тейнтер и Зайденфельд подтвердили более ранние сообщения об увеличении артериального давления, вызванном внутривенными дозами синефрина, показав, что средние прессорные дозы для изомеров были: l-синефрин: 0,5 мг / кг; d, l-синефрин: 1,0 мг / кг; и d-синефрин: 2–20 мг / кг. Эти эффекты длились 2–3 минуты, достигая максимума примерно через 30 секунд после приема. Таким образом, l-синефрин был более сильным энантиомером, примерно в 1/60 раз превышающим эффективность стандартного прессорного l-адреналина в том же анализе. Более позднее исследование, проведенное Ландсом и Грантом, показало, что доза ~ 0,6 мг / кг рацемического синефрина, введенная внутривенно анестезированным собакам, вызвала повышение артериального давления на 34 мм рт. был примерно в 1/300 раза больше адреналина.
Использование кошек и собак, Тейнтер и Сайденфелд отмечено , что ни один, ни D- л-синефрин вызвал какие - либо изменения в тоне нормальных бронхах , на месте , даже на «максимум» дозах. Кроме того, заметное сужение броха, вызванное инъекциями гистамина, не отменялось ни l-синефрином, ни d, l-синефрином.
В экспериментах с изолированной сонной артерией овцы d-, l- и d, l-синефрин проявляли некоторую сосудосуживающую активность: l-синефрин был наиболее сильнодействующим, вызывая сильные сокращения при концентрации 1: 10000. d-синефрин был примерно в два раза слабее, чем l-изомер, но d, l-синефрин (который, как ожидалось, имел бы 1/2 эффективности l-синефрина, даже если бы d-изомер был полностью неактивен). ) не вызывали значительных и нерегулярных сокращений до тех пор, пока не была достигнута концентрация 1: 2500, что подразумевает ингибирующее взаимодействие между двумя энантиомерами.
Качественно аналогичные результаты были получены для препарата уха кролика: 25 мг l-синефрина вызывали значительное (50%) сужение сосудов, тогда как такая же концентрация d-синефрина практически не вызывала реакции. Напротив, d, l-синефрин не вызывает сужения до 25 мг, но 25-50 мг вызывают расслабление кровеносных сосудов, что снова указывает на то, что d-изомер может ингибировать действие l-изомера.
Эксперименты на полосках двенадцатиперстной кишки кролика показали, что l-синефрин вызывает умеренное уменьшение сокращений при концентрации 1: 17000, но эффекты d- и d, l-форм были намного слабее.
Было обнаружено, что рацемический синефрин, вводимый внутримышечно или путем закапывания, значительно снижает воспаление, вызванное закапыванием горчичного масла в глаза кроликов.
Сообщалось, что подкожная инъекция рацемического синефрина кроликам вызвала значительное повышение уровня сахара в крови .
В экспериментах на анестезированных кошках Папп и Секерес обнаружили, что синефрин (стереохимия не определена) повышает пороговые значения для фибрилляции предсердий и желудочков , что свидетельствует об антиаритмических свойствах.
Доказательства того, что синефрин может иметь некоторые центральные эффекты, получены из исследования Сунга и его сотрудников, которые изучали эффекты синефрина на мышиных моделях антидепрессивной активности. Эти исследователи отметили, что пероральные дозы 0,3-10 мг / кг рацемического синефрина были эффективны в сокращении продолжительности неподвижности, полученной в анализах, но не вызывали каких-либо изменений спонтанной двигательной активности в отдельных тестах. Этой характерной неподвижности можно было противодействовать предварительным введением празозина . Последующие эксперименты с использованием отдельных энанатиомеров синефрина показали, что, хотя d-изомер значительно уменьшал продолжительность неподвижности в тесте с подвешиванием за хвост, при пероральной дозе 3 мг / кг l-изомер не оказывал эффекта в той же дозе. У мышей, предварительно получавших резерпин , пероральная доза d-синефрина 0,3 мг / кг значительно изменила гипотермию , в то время как l-синефрин потребовал дозы 1 мг / кг, чтобы быть эффективной. Эксперименты с срезами коры головного мозга, взятыми из головного мозга крысы, показали, что d-синефрин ингибировал поглощение [ 3 H] -норадреналина с IC 50 = 5,8 мкМ; L-синефрин был менее активным (IC 50 = 13,5 мкМ). d-синефрин также конкурентно ингибировал связывание низоксетина с кортикальными срезами мозга крысы с K i = 4,5 мкМ; L-синефрин был менее активным (K i = 8,2 мкМ). Однако в экспериментах по высвобождению [ 3 H] -норадреналина из кортикальных срезов головного мозга крысы l-изомер синефрина был более мощным усилителем высвобождения (EC 50 = 8,2 мкМ), чем d-изомер (EC 50 = 12,3 мкМ). Это усиленное высвобождение l-синефрина блокировалось низоксетином.
Бурген и Иверсен, исследуя влияние широкого ряда препаратов на основе фенэтиламина на поглощение [ 14 C] -норадреналина изолированным сердцем крысы, обнаружили, что рацемический синефрин является относительно слабым ингибитором (IC 50 = 0,12 мкМ) поглощения. .
Другое исследование Викберга, ориентированное на рецепторы, показало, что синефрин ( стереохимия не определена) является более сильным агонистом рецепторов аорты α 1 морской свинки (pD 2 = 4,81), чем рецепторов α 2 подвздошной кишки (pD 2 = 4,48), с относительным отношением сродства. из α 2 / α 1 = 0,10. Хотя это ясно указывает на селективность синефрина в отношении рецепторов α 1 , его эффективность в отношении этого подкласса рецепторов все еще относительно низка по сравнению с таковой фенилэфрина (pD 2 при α 1 = 6,32).
Браун и соавторы исследовали эффекты отдельных энантиомеров синефрина на рецепторы α 1 в аорте крысы и рецепторы α 2 в подкожной вене кролика . В препарате аорты l-синефрин дал pD 2 = 5,38 (эффективность относительно норадреналина = 1/1000), тогда как d-синефрин имел pD 2 = 3,50 (эффективность относительно норадреналина = 1/50000); для сравнения, l-фенилэфрин имел pD 2 = 7,50 (эффективность по отношению к норэпинефрину 1/6). Никакого антагонизма к норэпинефрину не возникало при концентрациях l-синефрина до 10 -6 М. В анализе подкожной вены на кроликах pD 2 l-синефрина составляла 4,36 (эффективность по отношению к норэпинефрину 1/1700), а d- синефрин был <3,00; для сравнения, l-фенилэфрин имел pD 2 = 5,45 (эффективность по отношению к норэпинефрину 1/140). Никакого антагонизма к норэпинефрину не возникало при концентрациях l-синефрина до 10 -5 М.
Исследование эффектов синефрина (стереохимия не определена) на полосках аорты морской свинки и на стимулированную полем подвздошную кишку морской свинки показало, что синефрин имел агонистическую активность -logK a = 3,75 в анализе аорты. Для сравнения, адреналин имел эффективность -logK a = 5,70. Не наблюдалось значительного воздействия на подвздошную кишку при концентрациях синефрина примерно до 2 × 10 -4 М, что указывает на селективность в отношении рецептора α 1 , но относительно низкую активность.
В экспериментах по связыванию с центральными адренорецепторами с использованием препарата из коры головного мозга крысы l-синефрин имел pIC 50 = 3,35, а d-синефрин имел pIC 50 = 2,42 в конкуренции с [ 3 H] -празозином (стандартный лиганд α 1 ); против [ 3 H] - йохимбина (стандартный 2- лиганд) l-синефрин показал pIC 50 = 5,01, а d-синефрин показал pIC 50 = 4,17.
Эксперименты, проведенные Хибино и его сотрудниками, также показали, что синефрин (стереохимия не определена) вызывает дозозависимое сужение изолированных полосок аорты крысы в диапазоне концентраций 10 -5-3 × 10-6 М. Было обнаружено, что это сужение является конкурентным. противодействует празозину (стандартный антагонист α 1 ) и кетансерину , причем празозин является более сильным антагонистом (pA 2 = 9,38, против pA 2 = 8,23 для кетансерина). Сужению синефрина также противодействовал BRL-15,572 {{используется здесь как селективный антагонист 5-HT 1D .}}, Но не SB-216 641 (используемый здесь как селективный антагонист 5-HT 1B ) или пропранолол (обычный β-антагонист).
В исследованиях предсердий и трахеи морских свинок Джордан и его коллеги также обнаружили, что синефрин имел незначительную активность в отношении рецепторов β 1 и β 2 , будучи примерно в 40000 раз менее активным, чем норадреналин.
Эксперименты с культивированными белыми жировыми клетками нескольких видов животных, включая человека, Карпене и его коллеги показали, что рацемический синефрин оказывает липолитическое действие, но только в высоких концентрациях (0,1–1 мМ). Эффективность, выраженная в единицах pD 2 синефрина для этих видов, была следующей: крыса: 4,38; хомяк: 5,32; морская свинка: 4,31; человек: 4,94. Для сравнения, изопреналин имел pD 2 = 8,29, а норэпинефрин имел pD 2 = 6,80 в белых жировых клетках человека. Липолитический эффект 1 мМ / л синефрина на белые жировые клетки крысы подавлялся различными β-антагонистами со следующими ингибирующими концентрациями (IC 50 ): бупранолол : 0,11 мкМ; CGP-20,712A ( антагонист β 1 ): 6,09 мкМ; ICI-118,551 ( антагонист 2 ): 3,58 мкМ; SR-5923A ( антагонист β 3 ): 17 мкМ.
Связывание рацемического синефрина с клонированными адренергическими рецепторами человека было исследовано: Ма и его сотрудники обнаружили, что синефрин связывается с α 1A , α 2A и α 2C с низким сродством (pK i = 4,11 для α 1A ; 4,44 для α 2A ; 4,61 для α 2C ). Синефрин действует как частичный агонист рецепторов α 1A , но как антагонист подтипов α 2A и α 2C .
Рацемический синефрин было показано, что агонист из TAAR1 , хотя его активность в человеческом TAAR1 является относительно низким (EC 50 = 23700 нм; Е макс = 81,2%).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика синефрина изучалась Hengstmann и Aulepp, которые сообщили о максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа с периодом полувыведения (T 1/2 ) ~ 2 часа.
Метаболизм
Исследования метаболизма синефрина моноаминоксидазами, происходящими из митохондрий головного мозга крысы, показали, что синефрин является субстратом для дезаминирования как МАО-А, так и МАО-В , с K m = 250 мкМ и V max = 32,6 нМ / мг белка / 30 минут. ; были некоторые свидетельства предпочтительного дезаминирования с помощью МАО-А.
Воздействие на человека
Ряд исследований воздействия синефрина на людей, большинство из которых были сосредоточены на его сердечно-сосудистых свойствах, были выполнены с момента его появления в качестве синтетического препарата около 1930 года. Статья Стоктона и его сотрудников является репрезентативной, описывая эффекты рацемического синефрин у людей с особым вниманием к различиям, возникающим в результате различных путей введения. Таким образом, эти исследователи показали, что внутримышечные инъекции (средняя эффективная доза = 200 мг) препарата вызывают повышение систолического артериального давления и частоты пульса, не влияя на диастолическое давление. Повышение артериального давления достигло максимума (~ 25 мм рт. Ст.) Через 5 минут после инъекции, а затем постепенно нормализовалось в течение 1 часа. Дозы препарата более 200 мг вызывали такие побочные эффекты, как учащенное сердцебиение, головная боль, потливость и чувство тревоги. При внутривенном введении доз 25–50 мг было достаточно для получения среднего максимального повышения артериального давления на 29 мм рт.ст. за 2 минуты и возврата к исходному уровню в течение 30 минут. Во время этих экспериментов дыхание, как правило, не нарушалось. Подкожное введение синефрина в дозах ≤ 200 мг не влияло на артериальное давление или частоту пульса. Пероральные дозы 500-1500 мг препарата не влияли на артериальное давление или дыхание, но частота пульса увеличивалась на ~ 12%, а самые высокие дозы вызывали тошноту и рвоту.
В / м введение 75–500 мг синефрина не снимало острых приступов астмы , что противоречит более раннему утверждению. Однако местное нанесение 1–3% растворов препарата на слизистую носа пациентов с синуситом действительно приводило к положительному сужению без местного раздражения.
Более недавнее исследование показало, что введение синефрина путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг / мин значительно повысило среднее артериальное и систолическое давление, но диастолическое давление и частота сердечных сокращений не изменились; Дальнейшие детали этого расследования кратко изложены в обзоре Fugh-Berman and Myers.
Существует ряд исследований, ссылки на многие из которых можно найти в обзоре Стооса и его сотрудников. имеет дело с эффектами, производимыми пищевыми добавками и лекарственными травами, которые содержат синефрин как только один из многих различных химических ингредиентов. Они выходят за рамки данной статьи (см. Также подраздел « Безопасность / Эффективность / Противоречие »).
Токсикология
Острая токсичность рацемического синефрина у различных животных, выраженная в терминах «максимально переносимая доза» после подкожного введения, была следующей: мышь: 300 мг / кг; крыса: 400 мг / кг; морская свинка: 400 мг / кг. «Смертельные дозы» при подкожном введении составили: мышь: 400 мг / кг; крыса: 500 мг / кг; морская свинка: 500 мг / кг. Другое исследование этого соединения, вводимого внутривенно мышам, дало LD 50 = 270 мг / кг.
«Субхроническая токсичность» синефрина была оценена как низкая у мышей после приема пероральных доз 30 и 300 мг / кг в течение 28 дней в недавнем исследовании с использованием современной методологии, проведенном Арбо и соавторами. Как правило, это лечение не приводило к значительным изменениям биохимических или гематологических параметров или относительной массы органов, но были отмечены некоторые изменения в концентрации глутатиона (GSH) и активности глутатионпероксидазы (GPx).
Безопасность / эффективность / противоречия
Существуют серьезные разногласия по поводу безопасности и / или эффективности синефринсодержащих препаратов , которые часто путают только с синефрином, иногда с м- синефрином. Кроме того, в этой литературе рассматриваются смеси, содержащие синефрин только в качестве одного из нескольких биологически активных компонентов, даже в некоторых случаях без явного подтверждения присутствия синефрина.
Беспозвоночные
Было обнаружено, что у насекомых синефрин является очень сильным агонистом многих препаратов рецепторов октопамина у беспозвоночных , и даже более сильным, чем октопамин, действует в отношении нервно-мышечных препаратов саранчи ( Schistocerca americana gregaria ). Синефрин (рацемический) также более эффективен, чем октопамин (рацемический) в индуцировании излучения света в световом органе светлячков ( виды Photinus ). Синефрин демонстрирует одинаково высокую эффективность в стимуляции активности аденилатциклазы и в уменьшении времени свертывания в гематоцитах омара ( Homarus americanus ). Было обнаружено, что рацемический синефрин увеличивает цАМФ в эпидермисе брюшной полости кровососущего клопа Rhodnius prolixus . Рачинский сообщил , что синефрин был равносильными с октопамина в стимулировании JH ( ювенильный гормон ) выпуск в корпусы allata из медоносной пчелы ( Apis MELLIFERA ), но Вудринг и Хоффман обнаружил , что синефрин не оказывает влияния на синтез JH III , в ин витро препаратов из сверчок, Gryllus bimaculatus .