CYP2D6 - CYP2D6
Цитохром Р450 2D6 ( CYP2D6 ) представляет собой фермент , который у человека кодируется CYP2D6 геном . CYP2D6 в первую очередь экспрессируется в печени . Он также сильно выражен в областях центральной нервной системы , включая черную субстанцию .
CYP2D6, член цитохрома P450 смешанной функции системы оксидазы, является одним из наиболее важных ферментов , участвующих в обмене веществ в ксенобиотиков в организме. В частности, CYP2D6 отвечает за метаболизм и выведение примерно 25% клинически используемых лекарств путем добавления или удаления определенных функциональных групп, в частности, гидроксилирования , деметилирования и деалкилирования . CYP2D6 также активирует некоторые пролекарства . Этот фермент также метаболизирует несколько эндогенных веществ, таких как гидрокситриптамины , нейростероиды , а также м- тирамин и п- тирамин, которые CYP2D6 метаболизирует в дофамин в головном мозге и печени.
Существуют значительные различия в эффективности и количестве вырабатываемого фермента CYP2D6 у разных людей. Следовательно, для лекарств, которые метаболизируются CYP2D6 (то есть являются субстратами CYP2D6 ), одни люди выводят эти лекарства быстро (сверхбыстрые метаболизаторы), а другие - медленно (слабые метаболизаторы). Если лекарство метаболизируется слишком быстро, это может снизить его эффективность, а если лекарство метаболизируется слишком медленно, может возникнуть токсичность. Таким образом, дозу препарата, возможно, придется скорректировать, чтобы учесть скорость, с которой он метаболизируется CYP2D6.
Другие препараты могут действовать как ингибиторы активности CYP2D6 или индукторы экспрессии фермента CYP2D6, что приведет к снижению или увеличению активности CYP2D6 соответственно. Если такое лекарство принимается одновременно со вторым лекарством, которое является субстратом CYP2D6, первое лекарство может повлиять на скорость выведения второго посредством так называемого лекарственного взаимодействия .
Ген
Ген расположен на хромосоме 22q 13.1. рядом с двумя псевдогенами цитохрома P450 (CYP2D7P и CYP2D8P). Среди них CYP2D7P произошел от CYP2D6 в стволовой линии высших приматов и людей, CYP2D8P произошел от CYP2D6 в стволовой линии стволовой линии катаррин и обезьян Нового Света . Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы .
Генотип / изменчивость фенотипа
CYP2D6 показывает самую большую фенотипическую изменчивость среди CYP, в основном из-за генетического полиморфизма . Генотип счета для нормальной, снижается, и несуществующей функции CYP2D6 по предметам. В настоящее время доступны фармакогеномные тесты для выявления пациентов с вариациями аллеля CYP2D6, и было показано, что они широко используются в клинической практике. Функцию CYP2D6 у любого конкретного субъекта можно описать как одно из следующих:
- плохой метаболизатор - функция CYP2D6 практически отсутствует
- промежуточные метаболизаторы - метаболизируют лекарства со скоростью где-то между слабыми и экстенсивными метаболизаторами
- экстенсивный метаболизатор - нормальная функция CYP2D6
- сверхбыстрый метаболизатор - экспрессируются несколько копий гена CYP2D6 , поэтому функция CYP2D6 выше нормы
Фенотип CYP2D6 пациента часто клинически определяется путем введения дебризохина (селективного субстрата CYP2D6) и последующего анализа концентрации в плазме метаболита дебризохина (4-гидроксидебризохина).
Тип функции CYP2D6 человека может влиять на реакцию человека на различные дозы препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Характер воздействия на лекарственный ответ зависит не только от типа функции CYP2D6, но также и от того, в какой степени обработка лекарственного средства CYP2D6 приводит к химическому веществу, которое имеет эффект, аналогичный, более сильный или более слабый, чем оригинальный препарат, либо никакого эффекта нет. Например, если CYP2D6 преобразует лекарство с сильным действием в вещество с более слабым действием, то слабые метаболизаторы (слабая функция CYP2D6) будут иметь повышенную реакцию на лекарство и более сильные побочные эффекты; И наоборот, если CYP2D6 превращает другое лекарство в вещество, которое имеет больший эффект, чем его исходное химическое вещество, то сверхбыстрые метаболизаторы (сильная функция CYP2D6) будут иметь преувеличенную реакцию на лекарство и более сильные побочные эффекты.
Генетическая основа изменчивости
Генетической основой метаболической изменчивости, опосредованной CYP2D6 , является аллель CYP2D6 , расположенный на хромосоме 22 . Субъекты, обладающие определенными аллельными вариантами, будут демонстрировать нормальную, пониженную или отсутствующую функцию CYP2D6 в зависимости от аллеля. В настоящее время доступны фармакогеномные тесты для выявления пациентов с вариациями аллеля CYP2D6, и было показано, что они широко используются в клинической практике. Текущие известные аллели CYP2D6 и их клинические функции можно найти в таких базах данных, как PharmVar.
Активность фермента CYP2D6 для выбранных аллелей | |
Аллель | CYP2D6 активность |
CYP2D6 * 1 | обычный |
CYP2D6 * 2 | обычный |
CYP2D6 * 3 | никто |
CYP2D6 * 4 | никто |
CYP2D6 * 5 | никто |
CYP2D6 * 6 | никто |
CYP2D6 * 7 | никто |
CYP2D6 * 8 | никто |
CYP2D6 * 9 | уменьшился |
CYP2D6 * 10 | уменьшился |
CYP2D6 * 11 | никто |
CYP2D6 * 12 | никто |
CYP2D6 * 13 | никто |
CYP2D6 * 14 | никто |
CYP2D6 * 15 | никто |
CYP2D6 * 17 | уменьшился |
CYP2D6 * 19 | никто |
CYP2D6 * 20 | никто |
CYP2D6 * 21 | никто |
CYP2D6 * 29 | уменьшился |
CYP2D6 * 31 | никто |
CYP2D6 * 38 | никто |
CYP2D6 * 40 | никто |
CYP2D6 * 41 | уменьшился |
CYP2D6 * 42 | никто |
CYP2D6 * 44 | никто |
CYP2D6 * 47 | никто |
CYP2D6 * 50 | уменьшился |
CYP2D6 * 51 | никто |
CYP2D6 * 68 | никто |
CYP2D6 * 92 | никто |
CYP2D6 * 100 | никто |
CYP2D6 * 101 | никто |
Дупликация CYP2D6 | повысился |
Этнические факторы изменчивости
Раса является фактором возникновения изменчивости CYP2D6. Недостаток фермента цитохрома печени CYP2D6 встречается примерно у 7–10% среди белого населения и ниже у большинства других этнических групп, таких как азиаты и афроамериканцы, по 2% у каждой. Распространенность сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6, по-видимому, выше среди населения Ближнего Востока и Северной Африки .
Представители европеоидной расы преимущественно (около 71%) имеют функциональную группу аллелей CYP2D6, в то время как функциональные аллели составляют лишь около 50% частоты аллелей в популяциях азиатского происхождения.
Эта вариабельность объясняется различиями в распространенности различных аллелей CYP2D6 среди популяций - примерно 10% белых являются промежуточными метаболизаторами из-за снижения функции CYP2D6, поскольку они, по-видимому, имеют нефункциональный аллель CYP2D6 * 4 , в то время как примерно 50% азиатов обладают сниженным функционирующим аллелем CYP2D6 * 10 .
Лиганды
Ниже приводится таблица выбранных субстратов , индукторов и ингибиторов CYP2D6. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.
Ингибиторы CYP2D6 можно классифицировать по их эффективности , например:
- Сильный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых посредством CYP2D6, или более чем 80% -ное снижение его клиренса .
- Умеренный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых посредством CYP2D6, или снижение его клиренса на 50-80%.
- Слабый ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 1,25-кратное, но менее чем 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP2D6, или снижение его клиренса на 20-50%.
Субстраты ↑ = биоактивация CYP2D6 |
Ингибиторы | Индукторы |
---|---|---|
|
Сильный
Умеренный
Слабый
Неустановленная потенция
|
Сильный Неустановленная потенция |
Биосинтез дофамина
|
использованная литература
дальнейшее чтение
- Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохром Р450 монооксигеназы человека». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 28 (12): 1129–65. DOI : 10.1080 / 004982598238868 . PMID 9890157 .
- Вольф CR, Смит G (1999). «Цитохром P450 CYP2D6». Научные публикации МАИР (148): 209–29. PMID 10493260 .
- Дин X, Каминский LS (2003). «Внепеченочные цитохромы человека P450: функция метаболизма ксенобиотиков и ткане-селективная химическая токсичность в дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 43 : 149–73. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.43.100901.140251 . PMID 12171978 .
- Лилиенфельд С (2006). «Галантамин - новый холинергический препарат с уникальным двойным механизмом действия для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера» . Обзоры наркотиков ЦНС . 8 (2): 159–76. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2002.tb00221.x . PMC 6741688 . PMID 12177686 .
- Ю. М., Idle JR, Gonzalez FJ (май 2004 г.). «Полиморфный цитохром P450 2D6: гуманизированная модель мыши и эндогенные субстраты» . Обзоры метаболизма лекарств . 36 (2): 243–77. DOI : 10,1081 / DMR-120034000 . PMID 15237854 . S2CID 11330784 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (2010). «Варианты гена CYP2D6: ассоциация со специфической выживаемостью при раке молочной железы в когорте пациентов с раком молочной железы из Соединенного Королевства, получавших адъювантный тамоксифен» . Исследование рака груди . 12 (4): R64. DOI : 10.1186 / bcr2629 . PMC 2949659 . PMID 20731819 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (Июнь 2011 г.). «Варианты гена CYP2D6 и их связь с предрасположенностью к раку груди» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 20 (6): 1255–8. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-11-0321 . PMID 21527579 . S2CID 32846974 .
внешние ссылки
- Страница субстратов Flockhart Lab Cyp2D6 на IUPUI
- PharmGKB: аннотированная информация о гене PGx для CYP2D6
- Расположение генома человека CYP2D6 и страница сведений о гене CYP2D6 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P10635 (Cytochrome P450 2D6) в PDBe-KB .