CYP2D6 - CYP2D6

CYP2D6
CYP2D6 structure.png
Доступные конструкции
PDB Поиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CYP2D6 , CPD6, CYP2D, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1, CYPIID6, P450-DB1, P450C2D, P450DB1, цитохром P450 член 2 семейства P4 Cytoch Drome6, подсемейство 2, 2D
Внешние идентификаторы OMIM : 124030 HomoloGene : 133550 GeneCards : CYP2D6
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000106
NM_001025161

н / д

RefSeq (белок)

NP_000097
NP_001020332

н / д

Расположение (UCSC) Chr 22: 42.13 - 42.13 Мб н / д
PubMed поиск н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Цитохром Р450 2D6 ( CYP2D6 ) представляет собой фермент , который у человека кодируется CYP2D6 геном . CYP2D6 в первую очередь экспрессируется в печени . Он также сильно выражен в областях центральной нервной системы , включая черную субстанцию .

CYP2D6, член цитохрома P450 смешанной функции системы оксидазы, является одним из наиболее важных ферментов , участвующих в обмене веществ в ксенобиотиков в организме. В частности, CYP2D6 отвечает за метаболизм и выведение примерно 25% клинически используемых лекарств путем добавления или удаления определенных функциональных групп, в  частности, гидроксилирования , деметилирования и деалкилирования . CYP2D6 также активирует некоторые пролекарства . Этот фермент также метаболизирует несколько эндогенных веществ, таких как гидрокситриптамины , нейростероиды , а также м- тирамин и п- тирамин, которые CYP2D6 метаболизирует в дофамин в головном мозге и печени.

Существуют значительные различия в эффективности и количестве вырабатываемого фермента CYP2D6 у разных людей. Следовательно, для лекарств, которые метаболизируются CYP2D6 (то есть являются субстратами CYP2D6 ), одни люди выводят эти лекарства быстро (сверхбыстрые метаболизаторы), а другие - медленно (слабые метаболизаторы). Если лекарство метаболизируется слишком быстро, это может снизить его эффективность, а если лекарство метаболизируется слишком медленно, может возникнуть токсичность. Таким образом, дозу препарата, возможно, придется скорректировать, чтобы учесть скорость, с которой он метаболизируется CYP2D6.

Другие препараты могут действовать как ингибиторы активности CYP2D6 или индукторы экспрессии фермента CYP2D6, что приведет к снижению или увеличению активности CYP2D6 соответственно. Если такое лекарство принимается одновременно со вторым лекарством, которое является субстратом CYP2D6, первое лекарство может повлиять на скорость выведения второго посредством так называемого лекарственного взаимодействия .

Ген

Ген расположен на хромосоме 22q 13.1. рядом с двумя псевдогенами цитохрома P450 (CYP2D7P и CYP2D8P). Среди них CYP2D7P произошел от CYP2D6 в стволовой линии высших приматов и людей, CYP2D8P произошел от CYP2D6 в стволовой линии стволовой линии катаррин и обезьян Нового Света . Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы .

Генотип / изменчивость фенотипа

CYP2D6 показывает самую большую фенотипическую изменчивость среди CYP, в основном из-за генетического полиморфизма . Генотип счета для нормальной, снижается, и несуществующей функции CYP2D6 по предметам. В настоящее время доступны фармакогеномные тесты для выявления пациентов с вариациями аллеля CYP2D6, и было показано, что они широко используются в клинической практике. Функцию CYP2D6 у любого конкретного субъекта можно описать как одно из следующих:

  • плохой метаболизатор - функция CYP2D6 практически отсутствует
  • промежуточные метаболизаторы - метаболизируют лекарства со скоростью где-то между слабыми и экстенсивными метаболизаторами
  • экстенсивный метаболизатор - нормальная функция CYP2D6
  • сверхбыстрый метаболизатор - экспрессируются несколько копий гена CYP2D6 , поэтому функция CYP2D6 выше нормы

Фенотип CYP2D6 пациента часто клинически определяется путем введения дебризохина (селективного субстрата CYP2D6) и последующего анализа концентрации в плазме метаболита дебризохина (4-гидроксидебризохина).

Тип функции CYP2D6 человека может влиять на реакцию человека на различные дозы препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Характер воздействия на лекарственный ответ зависит не только от типа функции CYP2D6, но также и от того, в какой степени обработка лекарственного средства CYP2D6 приводит к химическому веществу, которое имеет эффект, аналогичный, более сильный или более слабый, чем оригинальный препарат, либо никакого эффекта нет. Например, если CYP2D6 преобразует лекарство с сильным действием в вещество с более слабым действием, то слабые метаболизаторы (слабая функция CYP2D6) будут иметь повышенную реакцию на лекарство и более сильные побочные эффекты; И наоборот, если CYP2D6 превращает другое лекарство в вещество, которое имеет больший эффект, чем его исходное химическое вещество, то сверхбыстрые метаболизаторы (сильная функция CYP2D6) будут иметь преувеличенную реакцию на лекарство и более сильные побочные эффекты.

Генетическая основа изменчивости

Генетической основой метаболической изменчивости, опосредованной CYP2D6 , является аллель CYP2D6 , расположенный на хромосоме 22 . Субъекты, обладающие определенными аллельными вариантами, будут демонстрировать нормальную, пониженную или отсутствующую функцию CYP2D6 в зависимости от аллеля. В настоящее время доступны фармакогеномные тесты для выявления пациентов с вариациями аллеля CYP2D6, и было показано, что они широко используются в клинической практике. Текущие известные аллели CYP2D6 и их клинические функции можно найти в таких базах данных, как PharmVar.

Активность фермента CYP2D6 для выбранных аллелей
Аллель CYP2D6 активность
CYP2D6 * 1 обычный
CYP2D6 * 2 обычный
CYP2D6 * 3 никто
CYP2D6 * 4 никто
CYP2D6 * 5 никто
CYP2D6 * 6 никто
CYP2D6 * 7 никто
CYP2D6 * 8 никто
CYP2D6 * 9 уменьшился
CYP2D6 * 10 уменьшился
CYP2D6 * 11 никто
CYP2D6 * 12 никто
CYP2D6 * 13 никто
CYP2D6 * 14 никто
CYP2D6 * 15 никто
CYP2D6 * 17 уменьшился
CYP2D6 * 19 никто
CYP2D6 * 20 никто
CYP2D6 * 21 никто
CYP2D6 * 29 уменьшился
CYP2D6 * 31 никто
CYP2D6 * 38 никто
CYP2D6 * 40 никто
CYP2D6 * 41 уменьшился
CYP2D6 * 42 никто
CYP2D6 * 44 никто
CYP2D6 * 47 никто
CYP2D6 * 50 уменьшился
CYP2D6 * 51 никто
CYP2D6 * 68 никто
CYP2D6 * 92 никто
CYP2D6 * 100 никто
CYP2D6 * 101 никто
Дупликация CYP2D6 повысился

Этнические факторы изменчивости

Раса является фактором возникновения изменчивости CYP2D6. Недостаток фермента цитохрома печени CYP2D6 встречается примерно у 7–10% среди белого населения и ниже у большинства других этнических групп, таких как азиаты и афроамериканцы, по 2% у каждой. Распространенность сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6, по-видимому, выше среди населения Ближнего Востока и Северной Африки .

Представители европеоидной расы преимущественно (около 71%) имеют функциональную группу аллелей CYP2D6, в то время как функциональные аллели составляют лишь около 50% частоты аллелей в популяциях азиатского происхождения.

Эта вариабельность объясняется различиями в распространенности различных аллелей CYP2D6 среди популяций - примерно 10% белых являются промежуточными метаболизаторами из-за снижения функции CYP2D6, поскольку они, по-видимому, имеют нефункциональный аллель CYP2D6 * 4 , в то время как примерно 50% азиатов обладают сниженным функционирующим аллелем CYP2D6 * 10 .

Лиганды

Ниже приводится таблица выбранных субстратов , индукторов и ингибиторов CYP2D6. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.

Ингибиторы CYP2D6 можно классифицировать по их эффективности , например:

  • Сильный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых посредством CYP2D6, или более чем 80% -ное снижение его клиренса .
  • Умеренный ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых посредством CYP2D6, или снижение его клиренса на 50-80%.
  • Слабый ингибитор - это ингибитор , который вызывает по меньшей мере 1,25-кратное, но менее чем 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP2D6, или снижение его клиренса на 20-50%.
Избранные индукторы, ингибиторы и субстраты CYP2D6
Субстраты
= биоактивация CYP2D6
Ингибиторы Индукторы

Сильный

Умеренный

Слабый

Неустановленная потенция

Сильный

Неустановленная потенция

Биосинтез дофамина

Изображение выше содержит интерактивные ссылки.
В организме человека катехоламины и фенэтиламинергические следовые амины являются производными от аминокислоты фенилаланина . Хорошо известно, что дофамин продуцируется из L-тирозина через L-допа; однако недавние данные показали, что CYP2D6 экспрессируется в головном мозге человека и катализирует биосинтез дофамина из L-тирозина через п- тирамин. Точно так же CYP2D6 также метаболизирует м- тирамин в дофамин.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки