N- Метилтирамин - N-Methyltyramine
|
|
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
4- [2- (метиламино) этил] фенол |
|
| Другие названия
Метил-4-тирамин; 4-гидрокси- N- метилфенэтиламин; п - (2-Метиламиноэтил) фенол
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.006.120 
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| C 9 H 13 N O | |
| Молярная масса | 151,209 г · моль -1 |
| Появление | бесцветное кристаллическое твердое вещество |
| Плотность | 1,03 г / мл |
| Температура плавления | От 130 до 131 ° C (от 266 до 268 ° F, от 403 до 404 K) |
| Точка кипения | 271 ° C (520 ° F, 544 K) (183-185 ° C при 9 мм; 135 ° C при 0,05 мм) |
| умеренно растворим в воде | |
| Опасности | |
| точка возгорания | 120 ° С (248 ° F, 393 К) |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
N- Метилтирамин ( NMT ), также известный как 4-гидрокси- N- метилфенэтиламин , представляет собой следовой амин человекаи природный алкалоид фенетиламина, обнаруженный во многих растениях. Как следует из названия, это N-метиловый аналог тирамина , который является хорошо известным биогенным следовым амином, с которым NMT имеет много общих фармакологических свойств. Биосинтетически NMT продуцируется N- метилированием тирамина под действием фермента фенилэтаноламин- N- метилтрансферазы у людей и тирамин- N- метилтрансферазы у растений.
Вхождение
N-метилтирамин, по-видимому, довольно широко распространен в растениях.
NMT был впервые выделен как натуральный продукт из прорастающих корней ячменя Кирквудом и Мэрион в 1950 году. Эти химики обнаружили, что 600 г ячменя после прорастания и 10-дневного роста дали 168 мг N-метилтирамина. Поскольку ячмень, благодаря его превращению в солод , широко используется в производстве пива , пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на предмет наличия NMT. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, Пучароен сообщил, что пиво содержит ~ 5-8 мг / л NMT. Содержание NMT в различных солодах и фракциях солода было тщательно изучено самим Poocharoen, который также предоставил хороший обзор соответствующей литературы вплоть до 1983 года. Этот исследователь обнаружил, что средняя концентрация NMT в сыром ячмене составляет ~ 5 мкг / г; в зеленом солоде (т. е. ячмень, который вымачивали в воде в течение 2 дней, а затем проращивали в течение 4 дней), средняя концентрация составляла ~ 21 мкг / г, а в обожженных в печи солодах (т.е. 2 дня) средняя концентрация составила ~ 27 мкг / г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание не более 1530 мкг / г, тогда как средний уровень в обожженных в печи корнях солода составлял ~ 1960 мкг / г.
Исследования видов Acacia показали наличие значительных уровней NMT в их листьях: ~ 240-1240 частей на миллион (или мкг / г) у A. ригидула и ~ 190-750 частей на миллион у A. berlandieri . Семена A. schweinfurthii дали 440 мкг / г НМТ.
NMT содержится в горьком апельсине , Citrus aurantium , и сообщалось о концентрации ~ 180 мкг / г в экстракте, полученном из спелых фруктов, хотя метод, с помощью которого был получен этот экстракт, не очень четко описан.
 |
Химия
Синтез
NMT был синтезирован несколькими способами. Один из самых ранних синтезов описал Уолпол, который выполнил его с помощью следующей последовательности стадий: (i) ацетилирование 4-метоксифенэтиламина уксусным ангидридом; (ii) метилирование амида с использованием Na / метилиодид; (iii) расщепление метилового эфира до фенола с использованием HI; (iv) гидролиз N-ацетильной группы водной HCl. Уолпол также описал альтернативную, но аналогичную последовательность реакций, приводящих к NMT, начиная с превращения 4-метоксифенэтиламина в его бензолсульфонамид, который затем был N-метилирован и снята защита.
Другой метод получения NMT был предложен Корти, который получил его термическим декарбоксилированием N-метилтирозина (ратанхина) путем нагревания аминокислоты во флуорене при 250 ° C. Хотя N-метилтирозин встречается в природе, он был получен путем метилирования тирозина с использованием диметилсульфата.
NMT был также получен Кирквудом и Марион, исходя из 4-метоксифенэтиламина, но сначала он был преобразован в имин бензальдегидом с последующим метилированием диметилсульфатом ; продукт превращали в N-метил-4-метоксифенэтиламин и, наконец, де-O-метилировали HBr с получением N-метилтирамина.
Поваренная соль
N-метилтирамина гидрохлорид, C 9 H 13 NO.HCl: т.пл. 148,5 ° C; хорошо растворим в воде и этаноле.
Гидрооксалат N-метилтирамина, C 9 H 13 NO.C 2 H 2 O 4 : т.пл. 250 ° C; очень плохо растворяется в воде.
Основность
Очевидные (см. Оригинальную статью для обсуждения) pK a s для протонированного N-метилтирамина составляют 9,76 (фенольный H) и 10,71 (аммоний H).
Фармакология
NMT - это прессор с эффективностью 1/140 × адреналина . На основе экспериментов на собаках Хьорт описал NMT как «очень хороший прессорный агент»: повышение артериального давления на> 130 мм и продолжительность ~ 5 минут производилось инъекцией 1-2,5 мкМ растворов соли HCl в собаки весом ~ 10 кг. Кэмп сообщил о прессорной реакции, которая подавлялась предварительной обработкой резерпином , на введение NMT козам.
Подкожное введение 10 мг / кг HCl соли NMT мышам увеличивало высвобождение норэпинефрина (NE) из сердца на 36% по сравнению с контролем, измеренным через 2 часа. Для сравнения, такая же доза гидрохлорида тирамина вызвала высвобождение NE на 50% по сравнению с контролем в этом анализе. Качественно подобное снижение содержания NE в сердце крысы после обработки NMT наблюдал Кэмп.
Не вдаваясь в подробности экспериментов, Evans et al. сообщили, что NMT повышает кровяное давление у крыс, ингибирует электрически индуцированные сокращения подвздошной кишки морских свинок, расслабляет стимулированный ацетилхолином тонус изолированной трахеальной мышцы морской свинки и увеличивает скорость и сократительную силу изолированного предсердия морской свинки. Эффект на кровяное давление конкурентно антагонизировал гуанетидином , в то время как действие на изолированное предсердие ингибировалось дезипрамином . Хотя дозы не вводились, NMT был описан как эквивалентный тирамину во всех тканях. Также было отмечено, что обработка NMT вызвала мигрень у одного из исследователей.
Было обнаружено, что NMT является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крыс с [[ED 50 ]] ~ 10 мкг / кг. Эти исследователи использовали процедуру выделения на основе биологических анализов, чтобы показать, что NMT является составной частью пива, которая отвечает за усиленное высвобождение гастрина, что, в свою очередь, увеличивает секрецию кислоты в желудке . В целях сравнения они также протестировали тирамин и N, N-диметилтирамин ( горденин ) в своем анализе, обнаружив, что 83 нМ / кг (что соответствует 12,5 мкг / кг NMT) каждого соединения увеличивают высвобождение гастрина на ~ 58% для NMT, ~ 24% для тирамина и ~ 60% для горденина.
Для того , чтобы проверить показания из ранних исследований , которые, как тирамин сам, NMT производства большинство его фармакологических эффектов, стимулируя норэпинефрина (NE) релиз, Koda и соавторы исследовали действие NMT на альфа 2 -адренорецепторов , которые участвуют в регулирование NE. Эти исследователи обнаружили, что NMT конкурирует со связыванием [ 3 H] - p-аминоклонидина с рецепторами α 2 из мозга крысы с IC 50 ~ 5,5 x 10 -6 М. Как и другие антагонисты α 2 , NMT, при ip. Также было обнаружено, что дозы 20 или 100 мг / кг ингибируют гипермобильность, индуцированную у мышей (-) - скополамином, в зависимости от дозы. Те же дозы NMT в отсутствие скополамина не оказали значительного влияния на двигательную активность мышей.
Поскольку NMT является одним из компонентов горького апельсина, Citrus aurantium , Mercader и соавторы изучили его влияние на липолиз и обнаружили, что он ингибирует липолиз у крыс. NMT (вместе с тирамином) также не стимулировал липолиз в адипоцитах человека при концентрации 10 мкг / мл (т.е. ~ 66 мкМ / л); даже при ≥ 100 мкг / мл NMT и тирамин индуцировали только 20% липолиза, производимого эталонным стандартным лекарственным средством, изопреналином .
NMT является конкурентным субстратом для МАО .
Известно, что он является стимулятором секреции поджелудочной железы у крыс.
НМТ было показано, что агонист из TAAR1 , подобно его исходного соединения тирамина . ЕС 50 NMT на рецепторе TAAR1 человека составлял ~ 2 мкМ по сравнению с ~ 1 мкМ для тирамина .
Фармакокинетика.
Фармакокинетика NMT были изучены у кроликов и мышей с использованием препарата , которые были радиоактивно меченных с тритием по С-3 и С-5 в бензольном кольце. Концентрации в плазме измеряли у кроликов, тогда как распределение, метаболизм и экскрецию определяли у мышей. После в / в введения кроликам Т 1/2 α-фазы составлял 0,3 минуты, а Т 1/2 β-фазы составлял 5,6 минуты. Эти цифры свидетельствуют о быстром распределении из крови в ткань и очень коротком периоде полужизни в плазме. В течение 2 минут после инъекции значительные уровни радиоактивности были обнаружены во всех исследованных тканях, причем самые высокие уровни были обнаружены в почках и печени. Через 30 минут в плазме не осталось обнаруживаемой радиоактивности. Некоторое количество NMT было обнаружено в мозге мышей, получавших препарат, что указывает на то, что небольшое количество действительно преодолело гематоэнцефалический барьер . ~ 80% введенной дозы выводилось из мочи мышей в течение 1 часа.
Токсикология
LD 50 HCl соли NMT (мышь; ip) = 227 мг / кг. Другое исследование острой токсичности NMT (под кодом компании Sterling-Winthrop "WIN 5582") показало, что его LD 50 = 275 мг / кг после внутривенного введения мышам.