Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза - Phenylethanolamine N-methyltransferase

фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
2opb.jpg
Мономер фенилэтаноламин N-метилтрансферазы, человека
Идентификаторы
Символ PNMT
Альт. символы ПЕНТ
Ген NCBI 5409
HGNC 9160
OMIM 171190
RefSeq NM_002686
UniProt P11086
Прочие данные
Номер ЕС 2.1.1.28
Locus Chr. 17 q21-q22

Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза ( PNMT ) - это фермент, обнаруженный в основном в мозговом веществе надпочечников, который превращает норадреналин (норадреналин) в адреналин (адреналин). Он также экспрессируется в небольших группах нейронов головного мозга человека и в отдельных популяциях кардиомиоцитов .

Структура

Структурная иллюстрация
Это изображение дисульфидной связи между мономерами PNMT. Это было сделано с использованием Chimera и 4MQ4.
Структурная иллюстрация
Это модель активного центра PNMT, показывающая как расстояние между амино- и серными группами, так и предполагаемую площадь для переноса метила. Это было сделано с использованием Chimera и 4MQ4.

PNMT - это белок, кодирующий ген которого находится на хромосоме 17 у человека. Он состоит из 4 экзонов и представляет собой белок 30 кДа. Он имеет много общих свойств, присущих другим метилтрансферазам . По последовательности он наиболее близок к глицин-N-метилтрансферазе ( GNMT ). Он также разделяет многие структурные свойства, такие как форма складывающейся губы, с катехол-O-метилтрансферазой (COMT), хотя его последовательность меньше идентична. Некоторые особенности структуры, такие как эта складчатая губа, предполагают, что PNMT является недавней адаптацией к семейству ферментов, синтезирующих катехоламины, эволюционировавшей позже, чем COMT, но раньше других метилтрансфераз, таких как GNMT.

S-аденозил-L-метионин (SAM) является обязательным кофактором. Область связывания активного сайта для кофактора SAM содержит большое количество пи-связей от фенилаланина, а остатки тирозина в активном сайте помогают удерживать его в кармане связывания за счет укладки пи . Среди всех известных в природе вариантов PNMT есть 7 важных ароматических остатков, законсервированных в активном центре.

Остаток глутамина 185 необходим для связывания субстрата катехоламина. Замена этого остатка другим снижает каталитическую эффективность ПНМТ от десятикратного до трехсоткратного.

В отсутствие ингибитора или лиганда фосфатная группа связывается с активным сайтом для стабилизации этой области.

Человеческий PNMT образует димеры в растворе. Когда кристаллы PNMT выращивают в невосстанавливающих растворах, между цистеинами 48 и 139 на противоположных цепях образуются две дисульфидные связи. Эта димеризация не влияет на каталитическую активность фермента.

Механизм

PNMT катализирует передачу метильной группы от SAM к норэпинефрину, превращая его в адреналин. Он работает путем объединения кофактора SAM и субстрата в непосредственной близости, так что реактивная метильная группа может быть атакована первичным амином молекулы норадреналина или другим субстратом катехоламина . Метильная группа SAM очень реактивна, поэтому структура и размещение как норэпинефрина, так и SAM имеют решающее значение для правильного паттерна метилирования в продукте.

В то время как PNMT метилирует норэпинефрин в активное соединение эпинефрин , норэпинефрин также может быть метилирован катехол-O-метилтрансферазой (COMT), другой метилтрансферазой, которая добавляет метильную группу в другом месте, в свою очередь, производя неактивное соединение метанефрин . Метилтрансферазы очень распространены в путях синтеза и дезактивации катехоламинов.

PNMT также участвует в биосинтезе N -methylated следовых аминов : она усваивает фенетиламин в N -methylphenethylamineпозиционный изомер из амфетамина ), р - октопамин в синефрин , а р - тирамин в N -methyltyramine .

Изображение выше содержит интерактивные ссылки.
PNMT играет важную роль в биосинтезе следов амина и катехоламинов.

Регулирование

Повышенная экспрессия PNMT - один из способов положительной обратной связи стрессовой реакции. Повышение уровня гормонов стресса или нервных импульсов из-за стресса может привести к тому, что PNMT превратит больше норадреналина в адреналин. Это увеличивает эффективность системы катехоламинового ответа, увеличивая симпатический выход и делая реакцию на стресс более глубокой.

PNMT , как известно, регулируется глюкокортикоидами , сделанные в надпочечниках . Одним из способов регуляции экспрессии PNMT является положительное влияние кортикостерона на поддержание мРНК PNMT. Также было показано, что глюкокортикоиды увеличивают биологический период полужизни фермента in vitro. У животных, у которых был удален гипофиз, добавление глюкокортикоидов значительно удлиняет период полужизни ферментов PNMT.

Повышенные уровни PNMT также могут быть вызваны импульсами внутренних нервов. Нервные импульсы увеличивают синтез мРНК PNMT, воздействуя на определенные промоторные последовательности.

Иммобилизация стресса в течение нескольких часов также увеличивает активность PNMT у крыс. Это лечение занимает около недели, чтобы выявить разницу в уровнях PNMT.

SAM не только действует как кофактор для PNMT, но также помогает стабилизировать фермент и увеличить период полужизни, делая его более устойчивым к разрезанию протеазой трипсина .

Локализация

Было обнаружено, что синтез адреналина и, следовательно, локализация PNMT в основном содержится в мозговом веществе надпочечников или надпочечниках у большинства видов. PNMT локализован у большинства взрослых млекопитающих в цитоплазме этих медуллярных клеток.

Последние исследования также показывают, что мРНК и белок PNMT экспрессируются и в других частях тела. Определенные нервные тракты, сетчатка , а также предсердия и желудочки сердца в настоящее время выясняются как места экспрессии PNMT. Адреналин вырабатывается небольшими группами нейронов головного мозга человека, которые экспрессируют PNMT; эти нейроны выступают из ядра, которое прилегает (вентролатерально) к области postrema, и из ядра в дорсальной области солитарного тракта .

Болезнь

Нормальное функционирование и дефекты PNMT связаны с множеством заболеваний и расстройств.

Витилиго

Снижение уровня активности PNMT, измеряемой адреналином и норадреналином , наблюдается на коже пациентов с витилиго в кератиноцитах , которые обычно имеют более высокую активность PNMT.

Отравление этанолом

Два мощных ингибитора PNMT (LY134046 и LY78335) были длительными антагонистами как интоксикации этанолом, так и седативного эффекта. Это предполагает центральную роль, которую PNMT и адреналин играют в синтезе этанола и вызванного пентобарбиталом седативного эффекта и интоксикации.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера также была связана со снижением активности PNMT человека в областях мозга, наиболее связанных с дегенерацией при болезни. Также были выявлены значительные ассоциации с полиморфизмом PNMT и ранним началом болезни Альцгеймера.

Торможение

Классические ингибиторы PNMT включают бензимидазолы , хинолоны и пурины . Ингибирование также может быть произведено добавлением S-дезоксиаденозил-L-гомоцистеина , замены кофактора SAM, который похож на него, но лишен метильной группы, поэтому перенос метила невозможен.

использованная литература

внешние ссылки