Фармакология антидепрессантов - Pharmacology of antidepressants
Фармакология антидепрессантов не совсем понятно. Самая ранняя и, вероятно, наиболее широко принятая научная теория действия антидепрессантов - это гипотеза моноаминов (которая восходит к 1950-м годам), в которой говорится, что депрессия возникает из-за дисбаланса (чаще всего дефицита) нейромедиаторов моноаминов (а именно серотонина , норадреналин и дофамин ). Первоначально это было предложено на основании наблюдения, что некоторые гидразиновые противотуберкулезные агенты обладают антидепрессивным действием, что позже было связано с их ингибирующим действием на моноаминоксидазу , фермент, который катализирует распад нейротрансмиттеров моноаминов. Все продаваемые в настоящее время антидепрессантов имеют моноамины гипотезу как их теоретическая основа, с возможным исключением агомелатины , который действует на двойном мелатониновом - серотонинергической пути. Несмотря на успех гипотезы моноаминов, она имеет ряд ограничений: во-первых, все моноаминергические антидепрессанты имеют отсроченное начало действия, по крайней мере, на неделю; и, во-вторых, значительная часть (> 40%) пациентов с депрессией не адекватно реагирует на моноаминергические антидепрессанты. Дополнительным доказательством противоречия гипотезе моноаминов являются недавние данные о том, что однократная внутривенная инфузия кетамина , антагониста рецептора NMDA - типа рецептора глутамата - дает быстрое (в течение 2 часов), надежное и продолжительное (продолжающееся до две недели) антидепрессивный эффект. Истощение предшественников моноаминов также не влияет на настроение. Чтобы преодолеть эти недостатки с помощью гипотезы моноаминов, был предложен ряд альтернативных гипотез, включая гипотезы о глутаматной, нейрогенной, эпигенетической , гиперсекреции кортизола и воспалении. Другая предложенная гипотеза, объясняющая задержку, - это гипотеза о том, что моноамины не влияют напрямую на настроение, а влияют на предубеждения эмоционального восприятия.
Нейрогенные адаптации
Нейрогенная гипотеза утверждает, что молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе регуляции нейрогенеза у взрослых, необходимы для ремиссии депрессии и что нейрогенез опосредуется действием антидепрессантов. Хроническое употребление антидепрессантов усиливает нейрогенез в гиппокампе крыс. Другие исследования на животных предполагают, что длительные эффекты антидепрессантов, вызванные лекарствами, модулируют экспрессию генов, опосредованную генами часов , возможно, регулируя экспрессию второго набора генов (то есть генов, контролируемых часами).
Отсроченное начало клинических эффектов антидепрессантов указывает на участие адаптивных изменений в эффектах антидепрессантов. Исследования на грызунах постоянно демонстрируют активацию системы 3,5 -циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вызванную различными типами хронического, но не острого лечения антидепрессантами, включая ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, литий и электроконвульсии. цАМФ синтезируется из аденозина 5-трифосфат (АТФ) путем аденилатциклазами и метаболизируется циклическими нуклеотиды фосфодиэстеразов (ФДЭ - ферменты).
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Одним из проявлений депрессии является изменение оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники ( ось HPA), которая напоминает нейроэндокринную ( кортизол ) реакцию на стресс , повышенную выработку кортизола и последующее нарушение механизма отрицательной обратной связи. Неизвестно, является ли эта дисрегуляция оси HPA реактивной или причиной депрессии. Этот брифинг предполагает, что механизм действия антидепрессантов может заключаться в регуляции функции оси HPA.
Гипотеза моноаминов
В 1965 году Джозеф Шилдкраут постулировал гипотезу моноаминов, когда он постулировал связь между низким уровнем нейротрансмиттеров и депрессией. К 1985 году гипотеза моноаминов была в основном отвергнута, пока не была возрождена с введением СИОЗС через успешную прямую рекламу потребителю, часто вращавшуюся вокруг утверждения, что СИОЗС исправляют химический дисбаланс, вызванный нехваткой серотонина в мозге.
Уровни серотонина в головном мозге человека измеряют косвенно, отбирая образцы спинномозговой жидкости для его основного метаболита, 5-гидроксииндолуксусной кислоты, или путем измерения предшественника серотонина, триптофана . В одном плацебо-контролируемом исследовании, финансируемом Национальным институтом здравоохранения, было достигнуто истощение триптофана , но они не наблюдали ожидаемой депрессивной реакции. Подобные исследования, направленные на повышение уровня серотонина, не облегчили симптомы депрессии. В настоящее время связь между снижением уровня серотонина в головном мозге и симптомами депрессии не выявлена.
Хотя есть свидетельства того, что антидепрессанты ингибируют обратный захват из серотонина , норадреналина и в меньшей степени дофамин , значение этого явления в улучшении психиатрических симптомов, не известно. Учитывая низкую общую скорость ответа на антидепрессанты и плохо изученные причины депрессии, преждевременно предполагать предполагаемый механизм действия антидепрессантов.
В то время как MAOI, TCAs и SSRIs повышают уровень серотонина, другие препятствуют связыванию серотонина с рецепторами 5-HT 2A , предполагая, что было бы слишком упрощенно говорить, что серотонин является «счастливым нейромедиатором». Фактически, когда прежние антидепрессанты накапливаются в кровотоке и уровень серотонина повышается, пациент обычно чувствует себя хуже в первые недели лечения. Одно из объяснений этого заключается в том, что рецепторы 5-HT 2A эволюционировали как сигнал насыщения (люди, которые используют антагонисты 5-HT 2A, часто набирают вес), говоря животному, чтобы он прекратил искать пищу, партнера и т. Д. И начал искать хищники. В угрожающей ситуации животному выгодно не чувствовать голода, даже если ему нужно поесть. Этого можно добиться за счет стимуляции рецепторов 5-HT 2A . Но если угроза длится долго, животному нужно снова начать есть и спариваться - тот факт, что оно выжило, показывает, что угроза не была такой опасной, как животное чувствовало. Таким образом, количество рецепторов 5-HT 2A уменьшается в результате процесса, известного как подавление, и животное возвращается к своему нормальному поведению. Это говорит о том, что есть два способа облегчить тревогу у людей с помощью серотонинергических препаратов: блокировать стимуляцию рецепторов 5-HT 2A или чрезмерно стимулировать их до тех пор, пока они не уменьшатся из-за толерантности.
Сродство рецептора
Ниже сравниваются различные моноаминергические антидепрессанты:
| Сложный | SERT | СЕТЬ | DAT | H 1 | МАЧ | α 1 | α 2 | 5-HT 1A | 5-HT 2A | 5-HT 2C | D 2 | MT 1A | MT 1B |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Агомелатин | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | 631 | ? | 0,1 | 0,12 |
| Амитриптилин | 3,13 | 22,4 | 5380 | 1.1 | 18 | 24 | 690 | 450 | 4.3 | 6,15 | 1460 | ? | ? |
| Амоксапин | 58 | 16 | 4310 | 25 | 1000 | 50 | 2600 | ? | 0,5 | 2 | 20,8 | ? | ? |
| Атомоксетин | 43 год | 3.5 | 1270 | 5500 | 2060 г. | 3800 | 8800 | 10900 | 1000 | 940 | > 35000 | ? | ? |
| Бупропион | 9100 | 52600 | 526 | 6700 | 40000 | 4550 | > 35000 | > 35000 | > 10000 | > 35000 | > 35000 | ? | ? |
| Буспирон | ? | ? | ? | ? | ? | 138 | ? | 5,7 | 138 | 174 | 362 | ? | ? |
| Бутриптилин | 1360 | 5100 | 3940 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Циталопрам | 1,38 | 5100 | 28000 | 380 | 1800 | 1550 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | 617 | ? | ? | ? |
| Кломипрамин | 0,14 | 45,9 | 2605 | 31,2 | 37 | 39 | 525 | > 10000 | 35,5 | 64,6 | 119,8 | ? | ? |
| Дезипрамин | 17,6 | 0,83 | 3190 | 110 | 196 | 100 | 5500 | > 10000 | 113,5 | 496 | 1561 | ? | ? |
| Досулепин | 8,6 | 46 | 5310 | 4 | 26 год | 419 | 12 | 4004 | 152 | ? | ? | ? | ? |
| Доксепин | 68 | 29,5 | 12100 | 0,24 | 83,3 | 23,5 | 1270 | 276 | 26 год | 8,8 | 360 | ? | ? |
| Дулоксетин | 0,8 | 5.9 | 278 | 2300 | 3000 | 8300 | 8600 | 5000 | 504 | 916 | > 10000 | ? | ? |
| Эсциталопрам | 0,8-1,1 | 7800 | 27400 | 2000 г. | 1240 | 3900 | > 1000 | > 1000 | > 1000 | 2500 | > 1000 | ? | ? |
| Этоперидон | 890 | 20000 | 52000 | 3100 | > 35000 | 38 | 570 | 85 | 36 | 36 | 2300 | ? | ? |
| Фемоксетин | 11 | 760 | 2050 г. | 4200 | 184 | 650 | 1970 г. | 2285 | 130 | 1905 г. | 590 | ? | ? |
| Флуоксетин | 1.0 | 660 | 4176 | 6250 | 2000 г. | 5900 | 13900 | 32400 | 197 | 255 | 12000 | ? | ? |
| Флувоксамин | 1,95 | 1892 г. | > 10000 | > 10000 | 240000 | 1288 | 1900 г. | > 10000 | > 10000 | 6700 | > 10000 | ? | ? |
| Имипрамин | 1.4 | 37 | 8300 | 37 | 46 | 32 | 3100 | > 10000 | 119 | 120 | 726 | ? | ? |
| Лофепрамин | 70 | 5,4 | 18000 | 360 | 67 | 100 | 2700 | 4600 | 200 | ? | 2000 г. | ? | ? |
| Мапротилин | 5800 | 11.1 | 1000 | 1,7 | 560 | 91 | 9400 | ? | 51 | 122 | 665 | ? | ? |
| Мазиндол | 100 | 1.2 | 19,7 | 600 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Миансерин | 4000 | 71 | 9400 | 1.0 | 500 | 74 | 31,5 | 1495 | 3,21 | 2,59 | 2052 | ? | ? |
| Милнаципран | 94,1 | 111 | > 10000 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Миртазапин | > 10000 | 4600 | > 10000 | 0,14 | 794 | 608 | 20 | 18 | 69 | 39 | 5454 | ? | ? |
| Нефазодон | 400 | 490 | 360 | 24000 | 11000 | 48 | 640 | 80 | 8,6 | 72 | 910 | ? | ? |
| Низоксетин | 610 | 5.1 | 382 | ? | 5000 | ? | ? | ? | 620 | ? | ? | ? | ? |
| Номифензин | 2941 | 22,3 | 41,1 | 2700 | > 10000 | 1200 | 6744 | 1183 | 937 | > 10000 | > 10000 | ? | ? |
| Нортриптилин | 16,5 | 4,37 | 3100 | 15.1 | 37 | 55 | 2030 г. | 294 | 5 | 8,5 | 2570 | ? | ? |
| Оксапротилин | 3900 | 4.9 | 4340 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Пароксетин | 0,34 | 56,7 | 574 | 22000 | 108 | 4600 | > 10000 | > 35000 | > 10000 | 19000 | 32000 | ? | ? |
| Протриптилин | 19,6 | 1,41 | 2100 | 60 | 25 | 130 | 6600 | ? | 26 год | ? | ? | ? | ? |
| Ребоксетин | 274 | 13,4 | 11500 | 312 | 6700 | 11900 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | 457 | > 10000 | ? | ? |
| Сертралин | 0,21 | 667 | 25,5 | 24000 | 625 | 370 | 4100 | > 35000 | 1000 | 1000 | 10700 | ? | ? |
| Тразодон | 367 | > 10000 | > 10000 | 220 | > 35000 | 42 | 320 | 118 | 35,8 | 224 | 4142 | ? | ? |
| Тримипрамин | 149 | 2450 | 3780 | 1.4 | 58 | 24 | 680 | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Венлафаксин | 7,7 | 2753 | 8474 | > 35000 | > 35000 | > 35000 | > 35000 | > 35000 | > 35000 | > 10000 | > 35000 | ? | ? |
| Вилазодон | 0,1 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | 2.3 | ? | ? | ? | ? | ? |
| Вилоксазин | 17300 | 155 | > 100000 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
| Вортиоксетин | 1.6 | 113 | > 1000 | ? | ? | ? | ? | 15 ( Агонист ) | ? | ? | ? | ? | ? |
| Цимелидин | 152 | 9400 | 11700 | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Приведенные выше значения выражены как константы равновесной диссоциации в наномоль / литр. Меньшая константа диссоциации указывает на большее сродство. SERT, NET и DAT соответствуют способностям соединений ингибировать обратный захват серотонина, норэпинефрина и дофамина соответственно. Остальные значения соответствуют их сродству к различным рецепторам.
Противовоспалительное и иммуномодулирующее
Недавние исследования показывают, что провоспалительные цитокиновые процессы имеют место во время клинической депрессии , мании и биполярного расстройства , и возможно, что симптомы этих состояний ослабляются фармакологическим действием антидепрессантов на иммунную систему.
Исследования также показывают, что хроническая секреция гормонов стресса в результате заболевания, включая соматические инфекции или аутоиммунные синдромы, может снижать действие нейромедиаторов или других рецепторов в головном мозге посредством клеточно-опосредованных провоспалительных путей, тем самым приводя к нарушению регуляции нейрогормоны. СИОЗС , СИОЗСН и трициклические антидепрессанты , действующие на серотонина, норадреналина и дофамина рецепторы было показано, что иммуномодулирующее и противовоспалительное против про-воспалительных процессов цитокинов, в частности , о регулировании интерферона-гамма (IFN-гамма) и интерлейкин-10 (ИЛ -10), а также TNF-альфа и интерлейкин-6 (IL-6). Также было показано, что антидепрессанты подавляют активацию TH1 .
Антидепрессанты, в частности ТЦА и ИОЗСН (или комбинации СИОЗС-НЗС), также показали анальгетические свойства.
Эти исследования требуют исследования антидепрессантов для использования как при психиатрических, так и непсихиатрических заболеваниях, и что для оптимальной фармакотерапии может потребоваться психонейроиммунологический подход . Будущие антидепрессанты могут быть созданы специально для иммунной системы, блокируя действие провоспалительных цитокинов или увеличивая выработку противовоспалительных цитокинов.
Фармакокинетика.
Источники:
| Препарат, средство, медикамент | Биодоступность | t 1/2 (час) для исходного препарата (активный метаболит) | V d (л / кг, если не указано иное) | C p (нг / мл) исходное лекарственное средство (активный метаболит) | Т макс | Связывание с белком Исходное лекарственное средство (активный метаболит (ы)) | Экскреция | Ферменты, отвечающие за обмен веществ | Ферменты ингибированные |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Трициклический антидепрессант (ТЦА) | |||||||||
| Амитриптилин | 30-60% | 9-27 (26-30) | ? | 100–250 | 4 часа | > 90% (93-95%) | Моча (18%) | ? | |
| Амоксапин | ? | 8 (30) | 0,9-1,2 | 200-500 | 90 минут | 90% | Моча (60%), фекалии (18%) | ? | ? |
| Кломипрамин | 50% | 32 (70) | 17 | 100–250 (230–550) | 2-6 часов | 97–98% | Моча (60%), фекалии (32%) | CYP2D6 | ? |
| Дезипрамин | ? | 30 | ? | 125-300 | 4-6 часов | ? | Моча (70%) | CYP2D6 | ? |
| Доксепин | ? | 18 (30) | 11930 | 150–250 | 2 часа | 80% | Моча | ? | |
| Имипрамин | Высокий | 12 (30) | 18 | 175-300 | 1-2 часа | 90% | Моча | ? | |
| Лофепрамин | 7% | 1,7–2,5 (12–24) | ? | 30-50 (100-150) | 1 час | 99% (92%) | Моча | CYP450 | ? |
| Мапротилин | Высокий | 48 | ? | 200-400 | 8-24 часа | 88% | Моча (70%); фекалии (30%) | ? | ? |
| Нортриптилин | ? | 28–31 | 21 год | 50–150 | 7-8,5 часов | 93–95% | Моча, фекалии | CYP2D6 | ? |
| Протриптилин | Высокий | 80 | ? | 100–150 | 24-30 часов | 92% | Моча | ? | ? |
| Тианептин | 99% | 2,5-3 | 0,5-1 | ? | 1-2 часа | 95–96% | Моча (65%) | ? | ? |
| Тримипрамин | 41% | 23-24 (30) | 17–48 | 100–300 | 2 часа | 94,9% | Моча | ? | ? |
| Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) | |||||||||
| Моклобемид | 55–95% | 2 | ? | ? | 1-2 часа | 50% | Моча, фекалии (<5%) | ? | MAOA |
| Фенелзин | ? | 11,6 | ? | ? | 43 мин. | ? | Моча | MAOA | МАО |
| Транилципромин | ? | 1,5-3 | 3,09 | ? | 1,5-2 часа | ? | Моча | МАО | МАО |
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) | |||||||||
| Циталопрам | 80% | 35–36 | 12 | 75–150 | 2-4 часа | 80% | Моча (15%) | CYP1A2 (слабый) | |
| Эсциталопрам | 80% | 27-32 | 20 | 40-80 | 3,5-6,5 часов | 56% | Моча (8%) | CYP2D6 (слабый) | |
| Флуоксетин | 72% | 24-72 (разовые дозы), 96-144 (повторное дозирование) | 12-43 | 100-500 | 6-8 часов | 95% | Моча (15%) | CYP2D6 | |
| Флувоксамин | 53% | 18 | 25 | 100-200 | 3-8 часов | 80% | Моча (85%) | ||
| Пароксетин | ? | 17 | 8,7 | 30–100 | 5.2-8.1 (ИК); 6-10 часов (CR) | 93–95% | Моча (64%), фекалии (36%) | CYP2D6 | |
| Сертралин | 44% | 23-26 (66) | ? | 25-50 | 4,5-8,4 часов | 98% | Моча (12-14% в неизмененном виде), фекалии (40-45%) | ||
| Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) | |||||||||
| Десвенлафаксин | 80% | 11 | 3,4 | ? | 7,5 часов | 30% | Моча (69%) | CYP3A4 | CYP2D6 (слабый) |
| Дулоксетин | Высокий | 11–12 | 3,4 | ? | 6 часов (пустой желудок), 10 часов (с едой) | > 90% | Моча (70%; <1% без изменений), фекалии (20%) | CYP2D6 (умеренный) | |
| Левомилнаципран | 92% | 12 | 387-473 л | ? | 6-8 часов | 22% | Моча (76%; 58% в виде неизмененного лекарства и 18% в виде N-десметилового метаболита) | ? | |
| Милнаципран | 85–90% | 6-8 (L-изомер), 8-10 (D-изомер) | 400 л | ? | 2-4 часа | 13% | Моча (55%) | ? | ? |
| Венлафаксин | 45% | 5 (11) | 7,5 | ? | 2-3 часа (ИК), 5,5-9 часов (XR) | 27-30% (30%) | Моча (87%) | CYP2D6 | CYP2D6 (слабый) |
| Другие | |||||||||
| Агомелатин | ≥80% | 1-2 часа | 35 л | ? | 1-2 часа | 95% | Моча (80%) | ? | |
| Бупропион | ? | 8-24 (ИК; 20, 30, 37), 21 ± 7 (XR) | 20–47 | 75–100 | 2 часа (ИК), 3 часа (XR) | 84% | Моча (87%), фекалии (10%) | CYP2B6 | CYP2D6 (умеренный) |
| Миансерин | 20-30% | 21–61 | ? | ? | 3 часа | 95% | Фекалии (14-28%), моча (4-7%) | CYP2D6 | ? |
| Миртазапин | 50% | 20-40 | 4.5 | ? | 2 часа | 85% | Моча (75%), фекалии (15%) | ? | |
| Нефазодон | 20% (уменьшено за счет еды) | 2-4 | 0,22-0,87 | ? | 1 час | > 99% | Моча (55%), фекалии (20-30%) | CYP3A4 | ? |
| Ребоксетин | 94% | 12-13 | 26 L (R, R диастереомер), 63 L (S, S диастереомер) | ? | 2 часа | 97% | Моча (78%; 10% в неизмененном виде) | CYP3A4 | ? |
| Тразодон | ? | 6-10 | ? | 800-1600 | 1 час (без еды), 2,5 часа (с едой) | 85–95% | Моча (75%), фекалии (25%) | CYP2D6 | ? |
| Вилазодон | 72% (с едой) | 25 | ? | ? | 4-5 часов | 96–99% | Фекалии (2% без изменений), моча (1% без изменений) | ? | |
| Вортиоксетин | ? | 66 | 2600 л | ? | 7-11 часов | 98% | Моча (59%), фекалии (26%) | ? | |