Вортиоксетин - Vortioxetine

Вортиоксетин

Клинические данные
Произношение	/ V ɔːr т я ɒ к ы ə т я п / VOR-tee- ОК -sə-подростков
Торговые наименования	Тринтелликс, Бринтелликс и другие
Другие имена	Лу AA21004
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a614003
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Внутрь ( таблетки, покрытые пленочной оболочкой )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	75% (пик в 7–11 часов)
Связывание с белками	98–99%
Метаболизм	Печень , в основном опосредованное CYP2D6 окисление
Ликвидация Период полураспада	66 часов
Экскреция	59% в моче , 26% в кале
Идентификаторы
Название ИЮПАК 1- [2- (2,4-диметилфенилсульфанил) фенил] пиперазин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.258.748
Химические и физические данные
Формула	C 18 H 22 N 2 S
Молярная масса	298,45  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки CC (C = C (C) C = C1) = C1SC2 = C (N3CCNCC3) C = CC = C2
ИнЧИ InChI = 1S / C18H22N2S / c1-14-7-8-17 (15 (2) 13-14) 21-18-6-4-3-5-16 (18) 20-11-9-19-10- 12-20 / ч3-8,13,19H, 9-12H2,1-2H3 N Ключ: YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N N
(проверять)

Вортиоксетин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Trintellix и Brintellix , является лекарством, используемым для лечения большого депрессивного расстройства . Считается, что эффективность аналогична эффективности других антидепрессантов . В Соединенном Королевстве он рекомендован только людям, которые не достигли достаточного улучшения после приема двух других антидепрессантов. Принимается внутрь .

Общие побочные эффекты включают тошноту , рвоту , запор и сексуальную дисфункцию . Серьезные побочные эффекты могут включать самоубийство у лиц моложе 25 лет, серотониновый синдром , кровотечение , манию и SIADH . При быстром снижении дозы может возникнуть синдром отмены . Обычно не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью . Он классифицируется как модулятор и стимулятор серотонина . Как это работает, не совсем ясно, но считается, что он связан с повышением уровня серотонина и, возможно, взаимодействует с определенными рецепторами серотонина.

Он был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2013 году. В 2017 году он был 312-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, на него было выписано более одного миллиона рецептов.

Медицинское использование

Вортиоксетин используется для лечения большого депрессивного расстройства . Эффективность, по-видимому, аналогична другим антидепрессантам, а с точки зрения величины эффекта была описана как умеренная. Вортиоксетин можно использовать, когда другие методы лечения не помогли. Кокрановский обзор вортиоксетина 2017 года определил, что его место в лечении тяжелой депрессии неясно из-за низкого качества доказательств и что необходимы дополнительные исследования, сравнивающие вортиоксетин с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые являются типичными препаратами первой линии.

Вортиоксетин также используется не по назначению при тревоге . Обзор 2016 года показал, что он был бесполезен при генерализованном тревожном расстройстве в дозах 2,5, 5 и 10 мг (дозы 15 и 20 мг не тестировались). Метаанализ 2019 года показал, что вортиоксетин не дает статистически значимых результатов по сравнению с плацебо в отношении симптомов, качества жизни и показателей ремиссии генерализованного тревожного расстройства, но переносится хорошо. Тем не менее, метаанализ 2018 года подтвердил использование и эффективность вортиоксетина при генерализованном тревожном расстройстве, хотя и заявил, что необходимы дополнительные исследования для усиления доказательств. Систематический обзор и метаанализ 2021 года пришли к выводу, что существует неопределенность в отношении эффективности вортиоксетина при тревоге из-за очень низкого качества имеющихся доказательств. В 2020 сетевом мета-анализ из рандомизированных контролируемых исследований , vortioxetine был связан с одним из самых низких скоростей ремиссии генерализованный тревожного расстройства из включенных лекарств ( отношение шансов = 1,30 для vortioxetine, диапазон отношения шансов для других агентов = 1.13-2.70).

Эффективность вортиоксетина в дозе 10, 15 и 20 мг / день по сравнению с плацебо и дулоксетином в дозе 60 мг / день при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых в течение 8 недель (измеряется по улучшению по шкале оценки депрессии Монтгомери – Осберга ) в двух рандомизированных группах. контролируемые испытания . Изменения общего балла MADRS по сравнению с исходным уровнем на 8 неделе составляли от –10,8 до –12,8 для плацебо, от –13,0 до –15,6 для вортиоксетина и –16,9 для дулоксетина.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза вортиоксетина составляет 10 мг / сут. Затем дозу следует увеличить по мере переносимости до 20 мг / день. Для людей, которые не переносят более высокие дозы, можно рассмотреть 5 мг / день. Максимальная рекомендуемая доза вортиоксетина при известных слабых метаболизаторах CYP2D6 составляет 10 мг / день. Точно так же доза должна быть уменьшена вдвое для тех, кто принимает сильные ингибиторы CYP2D6 . Прием вортиоксетина можно резко отменить без постепенного снижения дозы, но рекомендуется, чтобы в дозах от 15 до 20 мг / день его сначала постепенно снижали до 10 мг / день за неделю до полного прекращения приема, если это возможно.

Доступные формы

Vortioxetine доступен в виде 5, 10, 15 и 20 мг с немедленным высвобождением , покрытые пленочной оболочкой полости рта таблетки .

Противопоказания.

Вортиоксетин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вортиоксетину или любым другим компонентам таблеток вортиоксетина. Он также противопоказан тем, кто принимает ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) из-за возможности серотонинового синдрома .

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами вортиоксетина являются, в частности, тошнота , рвота , запор и сексуальная дисфункция . За исключением тошноты и сексуальной дисфункции, об этих побочных эффектах сообщили менее или равные 10% участников исследования, принимавших вортиоксетин. Значительный процент участников, получавших плацебо, также сообщают об этих побочных эффектах. Прекращение лечения из-за побочных эффектов в клинических испытаниях составило 8% для вортиоксетина по сравнению с 3% для плацебо.

Сексуальная дисфункция , такая как снижение либидо , аномальный оргазм , задержка эякуляции и эректильная дисфункция , являются хорошо известными побочными эффектами СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). В клинических испытаниях сексуальная дисфункция чаще возникала при приеме вортиоксетина, чем при приеме плацебо, и, как оказалось, зависела от дозы. Частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной лечением, по данным Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX), составляла от 14 до 20% для плацебо и от 16 до 34% для вортиоксетина в диапазоне доз от 5 до 20 мг / день. Частота сексуальной дисфункции при приеме вортиоксетина была аналогична таковой при приеме дулоксетина SNRI , который имел частоту от 26 до 28% при применяемой дозировке 60 мг / день. Однако возникшая в связи с лечением сексуальная дисфункция, вызванная предшествующим приемом СИОЗС, была лучше улучшена при переходе на вортиоксетин, чем при переходе на эсциталопрам . В другом исследовании вортиоксетин в дозировке 10 мг / день, но не 20 мг / день, вызывал меньшую сексуальную дисфункцию, чем пароксетин SSRI . Эти результаты показывают, что, хотя вортиоксетин сам по себе может вызывать сексуальную дисфункцию, он может вызывать несколько меньшую сексуальную дисфункцию, чем СИОЗС, и может быть полезной альтернативой для людей, испытывающих сексуальную дисфункцию при приеме этих препаратов. В клинических испытаниях частота добровольно или спонтанно сообщаемых половой дисфункции при приеме вортиоксетина намного ниже, чем при приеме ASEX: от <1 до 5% для вортиоксетина по сравнению с <1-2% для плацебо.

Существенных изменений массы тела ( прибавка или потеря ) при применении вортиоксетина в клинических испытаниях не наблюдалось. Вортиоксетин может вызывать меньше эмоционального притупления, чем СИОЗС и СИОЗСН, согласно данным нескольких предварительных клинических исследований.

Если вортиоксетин используется в сочетании с другими серотонинергическими препаратами, такими как ИМАО или СИОЗС, это может привести к серотониновому синдрому .

Взаимодействия

Вортиоксетин метаболизируется в основном ферментом цитохрома P450 CYP2D6 . Ингибиторы и индукторы CYP2D6 могут изменять фармакокинетику вортиоксетина и требовать корректировки дозировки.

Было обнаружено, что бупропион , сильный ингибитор CYP2D6, увеличивает пиковые уровни вортиоксетина в 2,1 раза и общие уровни вортиоксетина в 2,3 раза (бупропион в дозе 300 мг / день и вортиоксетин в дозе 10 мг / день). Частота побочных эффектов вортиоксетина, таких как тошнота , головная боль , рвота и бессонница , соответственно увеличивалась при применении комбинации. Другие сильные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин , пароксетин и хинидин , могут оказывать аналогичное влияние на фармакокинетику вортиоксетина, поэтому рекомендуется уменьшить дозу вортиоксетина наполовину при его применении в сочетании с такими лекарствами. Кроме того, были выявлены меньшие взаимодействия вортиоксетина с ингибиторами цитохрома P450, кетоконазолом и флуконазолом .

Было обнаружено, что рифампицин , сильный и широкий индуктор цитохрома P450 (хотя и не CYP2D6), снижает пиковые уровни вортиоксетина на 51% и общие уровни вортиоксетина на 72% (рифампицин в дозе 600 мг / день и вортиоксетин в дозе 20 мг. /день). Аналогичное влияние на фармакокинетику вортиоксетина может также иметь другие сильные индукторы цитохрома P450, такие как карбамазепин и фенитоин . Таким образом, рекомендуется рассмотреть возможность увеличения дозировки вортиоксетина, когда он вводится в сочетании с сильными индукторами цитохрома P450. Максимальная рекомендуемая доза не должна превышать трехкратную исходную дозу вортиоксетина.

Вортиоксетин и его метаболиты не обнаруживают значимых взаимодействий с различными оцениваемыми ферментами и переносчиками цитохрома P450 (например, P-гликопротеином ), и, следовательно, не ожидается, что вортиоксетин существенно влияет на фармакокинетику других лекарств.

Сочетание vortioxetine с ИМАО, в том числе других ИМАО как линезолид и внутривенных метиленовых синий , может вызвать серотониновый синдром и противопоказано . Риск серотонинового синдрома также может увеличиваться при сочетании вортиоксетина с другими серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты (ТЦА), триптаны , трамадол , триптофан , буспирон , зверобой , фентанил и литий , среди других. Тем не менее, вортиоксетин не считается противопоказанием к серотонинергическим препаратам, кроме ИМАО.

Фармакология

Фармакодинамика

Вортиоксетин увеличивает концентрацию серотонина в головном мозге , ингибируя его обратный захват в синапсе , а также модулирует ( активирует или блокирует ) определенные рецепторы серотонина . Это помещает его в класс модуляторов и стимуляторов серотонина , в который также входит вилазодон . Более конкретно, vortioxetine является ингибитором обратного захвата серотонина , агонисты из серотонина 5-HT _1A рецептора , частичный агонист из 5-HT _1B рецептора и антагонист из серотонина 5-НТ _1D , 5-НТ ₃ , и 5-HT ₇ рецепторы , а также очевидный лиганд из β ₁ адренергического рецептора . Однако с точки зрения функциональной активности вортиоксетин, по-видимому, гораздо более эффективен в отношении ингибирования обратного захвата серотонина и антагонизма рецептора 5-HT _3, чем его взаимодействия с другими рецепторами серотонина. В то время как вортиоксетин имеет значения IC ₅₀ или EC ₅₀ 5,4 нМ для SERT и 12 нМ для рецептора 5-HT ₃ , его значения составляют от 120 до 450 нМ для 5-HT _1A , 5-HT _1B , 5-HT _1D , и рецепторы 5-HT ₇ . Это означает примерно 22-83-кратную селективность ингибирования SERT и 10-38-кратную селективность антагонизма 5-HT _{3 по} сравнению с активностями других серотониновых рецепторов.

Было заявлено, что переносчик серотонина (SERT) и рецептор 5-HT ₃ могут быть в основном заняты при более низких клинических дозах вортиоксетина и что рецепторы 5-HT _1B , 5-HT _1A и 5-HT ₇ могут быть дополнительно заняты. в более высоких дозах. Резервировании из переносчика серотонина была обнаружено с vortioxetine у молодых мужчин , чтобы быть самым высокими в ядре шва с медианными населенностями 25%, 53% и 98% через 9 дней после введения с 2,5, 10 и 60 мг / день vortioxetine. В другом исследовании занятость переносчика серотонина у мужчин составляла 50%, 65% и ≥80% для 5, 10 и 20 мг / сут вортиоксетина.

Основываясь на его клинической эффективности (например, в дозе 5 мг / день), оказалось, что вортиоксетин может оказывать антидепрессивное действие при использовании SERT всего на 50%. Это явно контрастирует с СИОЗС и ИОЗСН, которые, по-видимому, требуют минимум 70-80% занятости для антидепрессивной эффективности. Эти данные позволяют предположить, что антидепрессивный эффект вортиоксетина может быть опосредован взаимодействием с рецептором серотонина в дополнение к ингибированию обратного захвата серотонина. Исследование не обнаружило значительной занятости рецептора 5-HT _1A вортиоксетином в дозе 30 мг / день в течение 9 дней, что предполагает, что, по крайней мере, этот специфический рецептор серотонина может не участвовать в клинической фармакологии вортиоксетина. Однако были отмечены методологические проблемы, которые могут ограничить интерпретируемость этого результата. Занятие вортиоксетином других рецепторов серотонина, таких как 5-HT ₃ и 5-HT ₇ , у людей, по-видимому, не изучалось. Что касается предыдущего, вклад взаимодействий с рецептором серотонина в антидепрессивный эффект вортиоксетина неизвестен и еще предстоит установить. Остается неопределенность в отношении того, действительно ли вортиоксетин является мультимодальным антидепрессантом с клинической точки зрения или же он является эффективным «[просто] еще одним селективным ингибитором обратного захвата серотонина».

В исследованиях на животных было обнаружено, что антагонизм рецептора 5-HT ₃ усиливает повышение уровней серотонина в головном мозге, вызванное ингибированием обратного захвата серотонина. Неясно, влияет ли антагонизм вортиоксетина на рецепторы 5-HT ₃ аналогичным образом у людей или способствует его клинической антидепрессивной эффективности. SSRI и агонисты 5-HT _1A рецепторов часто вызывают тошноту как побочный эффект, тогда как антагонисты 5-HT ₃ рецепторов, такие как ондансетрон, являются противорвотными средствами и, как было обнаружено, эффективны при лечении тошноты, вызванной SSRI. Считалось, что антагонизм вортиоксетина к рецепторам 5-HT ₃ снизит частоту тошноты по сравнению с СИОЗС. Однако клинические испытания выявили значительную и дозозависимую частоту тошноты при применении вортиоксетина, которая оказалась сопоставимой с таковой при применении дулоксетина SNRI.

Фармакокинетика.

Уровни вортиоксетина после однократного перорального приема 10 мг вортиоксетина у 18 голодающих и 18 здоровых взрослых японцев, которых кормили.

Моделирование уровней и накопления вортиоксетина при пероральном приеме 10 мг / день вортиоксетина плюс 17 мг внутривенного болюса вортиоксетина по сравнению с 10 мг / день пероральным вортиоксетином.

Вортиоксетин хорошо всасывается при пероральном приеме, а его биодоступность при пероральном приеме составляет 75%. Системно выявляется после однократного перорального приема через 0,781 часа. Пиковые уровни вортиоксетина достигаются в течение 7-11 часов после приема однократной или многократной дозы. Стабильный уровень вортиоксетина обычно достигается в течение 2 недель после приема, при этом 90% пациентов достигают 90% равновесного состояния после 12 дней приема. Постоянные пиковые уровни вортиоксетина при дозах 5, 10 и 20 мг / день составляли 9, 18 и 33 нг / мл соответственно. Индекс накопления вортиоксетина ( уровни площади под кривой после однократной дозы по сравнению с устойчивым состоянием) составляет от 5 до 6. Установлено, что ударная доза, вводимая внутривенно , быстрее достигает стационарных уровней при пероральной терапии вортиоксетином. Известно, что фармакокинетика вортиоксетина линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 2,5 до 75 мг для однократных доз и от 2,5 до 60 мг для многократных доз. Пища не влияет на фармакокинетику вортиоксетина.

Кажущийся объем распределения вортиоксетина велик и составляет от 2500 до 3400 л после однократной или многократной дозы от 5 до 20 мг вортиоксетина с обширным внесосудистым распределением . Связывание белков плазмы из vortioxetine составляет около 98 или 99%, при этом около 1,25 ± 0,48% свободной или несвязанной.

Vortioxetine широко метаболизируется путем окисления с помощью цитохрома P450 ферментов и последующей глюкуронизации через UDP-глюкуронозилтрансферазы . CYP2D6 является основным ферментом, участвующим в метаболизме вортиоксетина, но другие ферменты , включая CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 / 5 , также участвуют. Он также метаболизируется алкогольдегидрогеназой , альдегиддегидрогеназой и альдегидоксидазой . Идентифицировано шесть метаболитов вортиоксетина. Основной метаболит вортиоксетина (Lu AA34443) неактивен, а его второстепенный активный метаболит (Lu AA39835), как полагают, не проникает через гематоэнцефалический барьер . Остальные метаболиты представляют собой конъюгаты глюкуронида . Следовательно, считается, что сам вортиоксетин в первую очередь отвечает за его фармакологическую активность .

Расчетный общий клиренс вортиоксетина составляет от 30 до 41 л / ч. Полувыведения из vortioxetine составляет 66 часов, с диапазоном от 59 до 69 часов после одного или нескольких доз. Исключение из vortioxetine почти полностью через печень (99%) , а не почек (<1%). Приблизительно 85% вортиоксетина было выделено в исследовании выведения однократной дозы через 15 дней, при этом 59% - с мочой и 26% - с фекалиями .

Фармакогеномика

Генетические вариации в цитохрома Р450 ферментов могут влиять на воздействие vortioxetine. У экстенсивных метаболизаторов CYP2D6 клиренс вортиоксетина примерно в 2 раза выше, чем у слабых метаболизаторов CYP2D6 . Расчетные скорости клиренса составляли 52,9, 34,1, 26,6 и 18,1 л / ч для сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6 , экстенсивных метаболизаторов, промежуточных метаболизаторов и слабых метаболизаторов. Уровни вортиоксетина в области под кривой были на 35,5% ниже у сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6, чем у экстенсивных метаболизаторов, хотя и со значительным перекрытием из-за индивидуальной вариабельности . Считается, что корректировка дозировки сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6 не требуется. Ожидается, что экспозиция вортиоксетина у слабых метаболизаторов CYP2D6 будет примерно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В зависимости от индивидуальной реакции может быть рассмотрена возможность корректировки дозировки для слабых метаболизаторов CYP2D6 с максимальной рекомендованной дозой 10 мг / день для известных таких людей. Помимо CYP2D6, у экстенсивных метаболизаторов CYP2C19 клиренс вортиоксетина в 1,4 раза выше, чем у слабых метаболизаторов. Однако это не считается клинически важным, и коррекция дозы не считается необходимой на основании статуса CYP2C19.

Химия

Вортиоксетин (1- [2- (2,4-диметилфенилсульфанил) фенил] пиперазин) представляет собой бис-арилсульфаниламин, а также производное пиперазина . Значения константы кислотной диссоциации (pKa) для гидробромида вортиоксетина были определены как 9,1 (± 0,1) и 3,0 (± 0,2) в соответствии с отчетом об оценке общественности Австралии.

История

Таблетки вортиоксетина 10 мг (Тринтелликс).

Вортиоксетин был открыт учеными из Lundbeck, которые сообщили об обосновании и синтезе препарата (тогда называвшегося Lu AA21004) в статье 2011 года.

В 2007 году соединение проходило Фазу II клинических испытаний, и Лундбек и Такеда заключили партнерство, в рамках которого Такеда выплатила Лундбеку аванс в размере 40 миллионов долларов с обещанием промежуточных платежей в размере до 345 миллионов долларов, а Такеда согласился выплатить большую часть суммы. оставшаяся стоимость разработки препарата. Компании согласились совместно продвигать препарат в США и Японии, и что «Лундбек» будет получать гонорар за все такие продажи. Сделка включала еще один кандидат на лекарство, тедатиоксетин (Lu AA24530), и могла быть расширена за счет включения двух других соединений Лундбека.

Вортиоксетин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых в сентябре 2013 года, а позже в том же году был одобрен в Европе.

Общество и культура

Его производят фармацевтические компании Lundbeck и Takeda .

Имена

Вортиоксетин ранее продавался в США под торговой маркой Brintellix , но 2 мая 2016 года FDA США одобрило изменение названия на Trintellix , чтобы избежать путаницы с разжижающим кровь лекарством Brilinta ( тикагрелор ).

Исследовать

Вортиоксетин находился в стадии разработки для лечения генерализованного тревожного расстройства и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), но разработка по этим показаниям была прекращена. По состоянию на август 2021 года вортиоксетин остается в разработке для лечения тревожных расстройств , переедания и биполярного расстройства . По этим показаниям он проходит II фазу клинических испытаний . Также существует интерес к вортиоксетину для потенциального лечения социальной фобии , невропатической боли и для улучшения когнитивных функций при большой депрессии.

использованная литература

внешние ссылки

• «Вортиоксетин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Вортиоксетина гидробромид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.