Дулоксетин - Duloxetine

Дулоксетин

Клинические данные
Торговые наименования	Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, другие
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604030
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Устно
Класс препарата	Ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	~ 50% (от 32% до 80%)
Связывание с белками	~ 95%
Метаболизм	Печень , два изофермента P450, CYP2D6 и CYP1A2
Ликвидация Период полураспада	12 часов
Экскреция	70% в моче, 20% в кале
Идентификаторы
Название ИЮПАК (+) - ( S ) - N- Метил-3- (нафталин-1-илокси) -3- (тиофен-2-ил) пропан-1-амин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.116.825
Химические и физические данные
Формула	C 18 H 19 N O S
Молярная масса	297,42  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки CNCC [C @@ H] (C1 = CC = CS1) OC2 = CC = CC3 = CC = CC = C32
ИнЧИ InChI = 1S / C18H19NOS / c1-19-12-11-17 (18-10-5-13-21-18) 20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15 ( 14) 16 / ч2-10,13,17,19Н, 11-12Н2,1Н3 / т17- / м0 / с1 Y Ключ: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Дулоксетин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Cymbalta , представляет собой лекарство, используемое для лечения большого депрессивного расстройства , генерализованного тревожного расстройства , фибромиалгии и нейропатической боли . Принимается внутрь.

Общие побочные эффекты включают сухость во рту , тошноту, чувство усталости, головокружение, возбуждение, сексуальные проблемы и повышенное потоотделение. Серьезные побочные эффекты включают повышенный риск самоубийства , серотониновый синдром , манию и проблемы с печенью . При прекращении лечения может развиться синдром отмены антидепрессантов . Есть опасения, что употребление на поздних сроках беременности может нанести вред ребенку. Это ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина . Как это работает, не совсем понятно.

Дулоксетин был одобрен для медицинского применения в США и Европейском Союзе в 2004 году. Он доступен в виде дженерика . В 2019 году это было 26-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 23  миллионов рецептов.

Медицинское использование

В основном дулоксетин используется при большом депрессивном расстройстве , генерализованном тревожном расстройстве , невропатической боли , хронической скелетно-мышечной боли и фибромиалгии .

Дулоксетин рекомендован в качестве средства первой линии для лечения нейропатии, вызванной химиотерапией, Американским обществом клинической онкологии , в качестве терапии первой линии при фибромиалгии при расстройствах настроения Немецкой междисциплинарной ассоциацией болеутоляющей терапии. Рекомендация степени B для лечения диабетической невропатии Американской ассоциацией неврологов и рекомендация уровня A при определенных невропатических состояниях Европейской федерацией неврологических обществ .

В Кокрановском обзоре 2014 года сделан вывод о том, что дулоксетин полезен при лечении диабетической невропатии и фибромиалгии, но необходимы дополнительные сравнительные исследования с другими лекарствами. Французский медицинский журнал Prescrire пришел к выводу, что дулоксетин не лучше других доступных агентов и имеет больший риск побочных эффектов.

Большое депрессивное расстройство

Дулоксетин был одобрен для лечения большой депрессии в 2004 году. Хотя дулоксетин продемонстрировал улучшение симптомов депрессии по сравнению с плацебо , сравнение дулоксетина с другими антидепрессантами было менее успешным. В Кокрановском обзоре 2012 года не было обнаружено большей эффективности дулоксетина по сравнению с СИОЗС и новыми антидепрессантами. Кроме того, в обзоре были обнаружены доказательства того, что дулоксетин имеет повышенные побочные эффекты и снижает переносимость по сравнению с другими антидепрессантами. Таким образом, он не рекомендовал дулоксетин в качестве терапии первой линии при большом депрессивном расстройстве, учитывая (тогда) высокую стоимость дулоксетина по сравнению с недорогими антидепрессантами, не имеющими патента, и отсутствие повышенной эффективности. Дулоксетин менее переносим, ​​чем некоторые другие антидепрессанты. Дженерик дулоксетина стал доступен в 2013 году.

Генерализованное тревожное расстройство

Дулоксетин более эффективен, чем плацебо, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР). Однако в обзоре Annals of Internal Medicine дулоксетин перечислен в числе препаратов первого ряда, наряду с циталопрамом , эсциталопрамом , сертралином , пароксетином и венлафаксином .

Диабетическая невропатия

Дулоксетин был одобрен для лечения боли, связанной с диабетической периферической нейропатией (ДПН), на основании положительных результатов двух клинических испытаний. Средняя суточная боль измерялась по 11-балльной шкале, и лечение дулоксетином привело к дополнительному уменьшению боли на 1–1,7 балла по сравнению с плацебо. По крайней мере, 50% облегчение боли было достигнуто у 40–45% пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 20–22% пациентов, получавших плацебо. Боль уменьшилась более чем на 90% у 9–14% пациентов с дулоксетином по сравнению с 2–4% пациентов, получавших плацебо. Большая часть ответа была достигнута в первые две недели приема лекарства. Дулоксетин незначительно повышал уровень глюкозы в сыворотке крови натощак ; Однако этот эффект был сочтен «минимальным клиническим значением».

Сравнительная эффективность дулоксетина и известных обезболивающих при ДПН неясна. В систематическом обзоре отмечено, что трициклические антидепрессанты ( имипрамин и амитриптилин ), традиционные противосудорожные препараты и опиоиды обладают большей эффективностью, чем дулоксетин. Дулоксетин, трициклические антидепрессанты и противосудорожные препараты имеют одинаковую переносимость, в то время как опиоиды вызывают больше побочных эффектов. В другом обзоре, опубликованном в Prescrire International, умеренное обезболивание, достигнутое с помощью дулоксетина, было признано клинически незначимым, а результаты клинических испытаний неубедительными. Автор обзора не усмотрел причин для практического назначения дулоксетина. Сравнительные данные, собранные обозревателями BMC Neurology, показали, что амитриптилин, другие трициклические антидепрессанты и венлафаксин могут быть более эффективными. Однако авторы отметили, что доказательства в пользу дулоксетина гораздо более убедительны. Кокрановский обзор пришел к выводу, что доказательства в поддержку эффективности дулоксетина при лечении болезненной диабетической невропатии были адекватными, и что дальнейшие испытания должны быть сосредоточены на сравнении с другими лекарствами.

Фибромиалгия и хроническая боль

Обзор дулоксетина показал, что он уменьшает боль и усталость, а также улучшает физическую и умственную работоспособность по сравнению с плацебо.

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило препарат для лечения фибромиалгии в июне 2008 года.

Это может быть полезно при хронической боли при остеоартрите .

4 ноября 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило дулоксетин для лечения хронической скелетно-мышечной боли, включая дискомфорт от остеоартрита и хроническую боль в пояснице.

Стрессовое недержание мочи

Дулоксетин не получил одобрения в США при стрессовом недержании мочи из- за опасений по поводу токсичности для печени и суицидальных событий; Однако он был одобрен для такого использования в Великобритании , где рекомендован в качестве дополнительного лекарства при стрессовом недержании мочи вместо хирургического вмешательства.

Безопасность и полезность дулоксетина при лечении недержания мочи оценивалась в серии мета-анализов и практических руководств.

• Мета-анализ 2017 года показал, что вред как минимум такой же, если не больше, чем польза.
• Метаанализ 2013 года пришел к выводу, что дулоксетин снижает количество эпизодов недержания мочи больше, чем плацебо, при этом у людей примерно на 56% больше, чем у плацебо, количество эпизодов уменьшается. Побочные эффекты наблюдались у 83% пациентов, получавших дулоксетин, и у 45% пациентов, получавших плацебо.
• В обзоре и практическом руководстве 2012 года, опубликованном Европейской ассоциацией урологов, сделан вывод о том, что данные клинических испытаний предоставляют доказательства степени 1а того, что дулоксетин улучшает, но не лечит недержание мочи, и что он вызывает высокий уровень побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном тошнота и рвота). что приводит к высокому уровню прекращения лечения.
• Национальный институт клинической медицины и передового опыта в области здравоохранения рекомендует (по состоянию на сентябрь 2013 г.), чтобы дулоксетин не предлагался на регулярной основе в качестве лечения первой линии, а предлагал его только в качестве терапии второй линии женщинам, желающим избежать терапии. В руководстве также говорится, что женщин следует проконсультировать относительно побочных эффектов препарата.

Противопоказания.

Производитель перечисляет следующие противопоказания :

• Гиперчувствительность: дулоксетин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к дулоксетину или любому из неактивных ингредиентов.
• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): одновременный прием у пациентов, принимающих ИМАО, противопоказан.
• Неконтролируемая узкоугольная глаукома : в клинических испытаниях использование Цимбалты было связано с повышенным риском мидриаза (расширения зрачка); поэтому его следует избегать у пациентов с неконтролируемой узкоугольной глаукомой , у которых мидриаз может вызвать внезапное ухудшение.
• Препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС): учитывая первичные эффекты дулоксетина на ЦНС, его следует использовать с осторожностью, когда он принимается в комбинации с другими препаратами центрального действия или вместо них, в том числе с аналогичным механизмом действия.
• Дулоксетин и тиоридазин не следует назначать одновременно.

Кроме того, FDA сообщило об опасных для жизни лекарственных взаимодействиях, которые могут быть возможны при совместном применении с триптанами и другими лекарствами, действующими на пути серотонина, что приводит к повышенному риску серотонинового синдрома .

Побочные эффекты

Тошнота , сонливость , бессонница и головокружение - основные побочные эффекты , о которых сообщают примерно от 10% до 20% пациентов.

В исследовании большого депрессивного расстройства (БДР) среди пациентов, принимавших дулоксетин, чаще всего сообщались побочные эффекты, возникающие при лечении, были тошнота (34,7%), сухость во рту (22,7%), головная боль (20,0%) и головокружение (18,7%). , и, за исключением головной боли , о них сообщалось значительно чаще, чем в группе плацебо. В долгосрочном исследовании пациентов с фибромиалгией, получающих дулоксетин, частота и тип побочных эффектов были аналогичны тем, о которых сообщалось в вышеупомянутом исследовании MDD. Побочные эффекты были от легких до умеренных, а их интенсивность со временем снижалась.

В четырех клинических испытаниях дулоксетина для лечения БДР сексуальная дисфункция возникала значительно чаще у пациентов, получавших дулоксетин, чем у пациентов, получавших плацебо, и эта разница наблюдалась только у мужчин. В частности, к распространенным побочным эффектам относятся трудности с возбуждением, отсутствие интереса к сексу и аноргазмия (проблемы с достижением оргазма). Сообщается также о потере или снижении реакции на сексуальные стимулы и эякуляторной ангедонии . Частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной лечением, была аналогичной для дулоксетина и СИОЗС при сравнении в 6-месячном наблюдательном исследовании у пациентов с депрессией. Показатели сексуальной дисфункции у пациентов с БДР, получавших дулоксетин по сравнению с эсциталопрамом, существенно не различались на 4, 8 и 12 неделях лечения, хотя тенденция была в пользу дулоксетина (33,3% пациентов с дулоксетином испытали побочные эффекты сексуального характера по сравнению с 43,6% пациентов, получавших эсциталопрам. и 25% получавших плацебо).

Синдром отмены

В ходе маркетинга других СИОЗС и SNRIs , были спонтанные сообщения о неблагоприятных событиях , происходящих после прекращения этих препаратов, особенно когда резкие, включая следующие: дисфорическая настроение , раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные расстройства (например, парестезии , такие как зап мозга ощущение электрического шока), беспокойство, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность , бессонница , гипомания , шум в ушах и судороги. Снятие синдром с дулоксетины напоминает синдром SSRI прекращения .

При прекращении лечения дулоксетином производитель рекомендует постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение, когда это возможно. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью до девяти недель с участием пациентов с БДР систематическая оценка симптомов отмены у пациентов, принимавших дулоксетин после резкого прекращения приема, выявила следующие симптомы, возникающие с частотой более или равной 2% и значительно более высокая частота у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, прекратившими прием плацебо: головокружение, тошнота, головная боль, парестезия, рвота, раздражительность и кошмар.

Суицидальность

В Соединенных Штатах все антидепрессанты, включая дулоксетин, имеют предупреждение в виде черного ящика, в котором говорится, что антидепрессанты могут повышать риск самоубийства у лиц моложе 25 лет. Это предупреждение основано на статистическом анализе, проведенном двумя независимыми группами экспертов FDA, которые обнаружили 2- рост суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков в 1,5 раза, а в возрастной группе 18–24 лет - в 1,5 раза. Для получения статистически значимых результатов FDA объединило результаты 295 исследований 11 антидепрессантов по психиатрическим показаниям. Поскольку суицидальные мысли и поведение в клинических испытаниях встречаются редко, результаты для любого лекарства, взятого отдельно, обычно не достигают статистической значимости.

В 2005 году FDA США выпустило уведомление об общественном здравоохранении, в котором отмечалось одиннадцать сообщений о попытках самоубийства и три сообщения о суицидальных действиях среди женщин в основном среднего возраста, участвовавших в открытых расширенных испытаниях дулоксетина для лечения стрессового недержания мочи. (SUI). FDA охарактеризовало потенциальную роль смешивающих факторов социального стресса как «неясную». Частота попыток самоубийства в популяции исследования SUI (на основе 9400 пациентов) была рассчитана как 400 на 100000 человеко-лет. Этот показатель выше, чем уровень попыток самоубийства среди американских женщин среднего возраста, о котором сообщалось в опубликованных исследованиях, то есть от 150 до 160 на 100 000 человеко-лет. Кроме того, в клиническом фармакологическом исследовании Cymbalta у здоровой женщины-добровольца без SUI был зарегистрирован один случай самоубийства. В контролируемых испытаниях Cymbalta для лечения депрессии или диабетической нейропатической боли не сообщалось об увеличении суицидальности.

Постмаркетинговые отчеты

Зарегистрированные нежелательные явления, которые были временно коррелированы с терапией дулоксетином, включают сыпь, о которой сообщается редко, и следующие нежелательные явления, о которых сообщается очень редко: повышение аланинаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы , анафилактическая реакция, ангионевротический отек , повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение билирубина , глаукома , гепатотоксика. , гипонатриемия , желтуха , ортостатическая гипотензия (особенно в начале лечения), синдром Стивенса – Джонсона , обмороки (особенно в начале лечения) и крапивница .

Фармакология

Механизм действия

Дулоксетин подавляет обратный захват серотонина и норадреналина (NE) в центральной нервной системе. Дулоксетин увеличивает дофамин (DA), в частности, в префронтальной коре, где мало насосов обратного захвата DA, за счет ингибирования насосов обратного захвата NE (NET), которые, как полагают, опосредуют обратный захват DA и NE. Однако дулоксетин не имеет значительного сродства с дофаминергическими, холинергическими, гистаминергическими, опиоидными, глутаматными и ГАМК-переносчиками обратного захвата и поэтому может рассматриваться как селективный ингибитор обратного захвата переносчиками 5-HT и NE. Дулоксетин подвергается интенсивному метаболизму , но основные циркулирующие метаболиты не вносят значительного вклада в фармакологическую активность.

Исследования связывания in vitro с использованием синаптосомных препаратов, выделенных из коры головного мозга крысы, показали, что дулоксетин примерно в 3 раза более эффективен в ингибировании захвата серотонина, чем захват норадреналина .

Считается, что большое депрессивное расстройство частично связано с увеличением провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе. Антидепрессанты, включая те, которые имеют механизм действия, аналогичный дулоксетину, то есть ингибирование метаболизма серотонина, вызывают снижение активности провоспалительных цитокинов и повышение противовоспалительных цитокинов; этот механизм может применяться к дулоксетину в его влиянии на депрессию, но исследования цитокинов, специфичных для терапии дулоксетином, отсутствуют.

Считается, что анальгетические свойства дулоксетина при лечении диабетической невропатии и центральных болевых синдромов, таких как фибромиалгия, обусловлены блокадой натриевых ионных каналов.

Фармакокинетика.

Всасывание : дулоксетин неустойчив к кислотам и имеет энтеросолюбильное покрытие для предотвращения разложения в желудке. Дулоксетин обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь, в среднем 50% после приема одной дозы 60 мг. В среднем наблюдается задержка в 2 часа до начала абсорбции, при этом максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 6 часов после приема дозы. Пища не влияет на C _max дулоксетина, но задерживает время достижения максимальной концентрации с 6 до 10 часов.

Распределение : дулоксетин сильно связывается (> 90%) с белками плазмы человека, связываясь в первую очередь с альбумином и α1-кислотным гликопротеином. Объем распределения 1640 л.

Метаболизм : дулоксетин метаболизируется преимущественно в печени через два изофермента цитохрома P450, CYP2D6 и CYP1A2. Циркулирующие метаболиты фармакологически неактивны. Дулоксетин - умеренный ингибитор CYP2D6.

Выведение : вводится здоровым молодым мужчинам в дозах 20-40 мг два раза в день, имеет период полувыведения 12,5 часов, а его фармакокинетика пропорциональна дозе в терапевтическом диапазоне . Устойчивое состояние обычно достигается через 3 дня. В моче присутствуют только следовые количества (<1%) неизмененного дулоксетина, и большая часть дозы (около 70%) выводится с мочой в виде метаболитов дулоксетина, около 20% которого выводится с калом.

Курение связано со снижением концентрации дулоксетина.

История

Цимбалта (дулоксетин) 60 мг

Дулоксетин был создан исследователями Eli Lilly and Company . Дэвид Робертсон; Дэвид Вонг, один из первооткрывателей флуоксетина ; и Джозеф Крушински указаны как изобретатели в патентной заявке, поданной в 1986 году и полученной в 1990 году. Первая публикация об открытии рацемической формы дулоксетина, известной как LY227942, была сделана в 1988 году. (+) - энантиомер , которому присвоено имя LY248686, был выбран для дальнейших исследований, поскольку он ингибировал обратный захват серотонина в синаптосомах крысы в ​​два раза больше, чем (-) - энантиомер. Эта молекула впоследствии была названа дулоксетином.

В 2001 году Лилли подала заявку на новый лекарственный препарат (NDA) на дулоксетин в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Однако в 2003 году FDA «рекомендовало это приложение как неприемлемое с точки зрения производства и контроля» из-за «значительных нарушений cGMP (текущая надлежащая производственная практика ) на предприятии по производству готовой продукции» в Eli Lilly в Индианаполисе. Кроме того, возникла проблема «потенциальной токсичности для печени» и удлинения интервала QTc . Эксперты FDA пришли к выводу, что «дулоксетин может вызывать гепатотоксичность в виде повышения уровня трансаминаз. Он также может быть фактором, вызывающим более серьезное повреждение печени, но в базе данных NDA нет случаев, которые четко демонстрируют это. Использование дулоксетина в присутствии этанола может усилить пагубное влияние этанола на печень ». FDA также рекомендовало «рутинный мониторинг артериального давления » в новой максимальной рекомендованной дозе 120 мг, «когда 24% пациентов имели одно или несколько показаний артериального давления 140/90 по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо».

После того, как производственные проблемы были решены, предупреждение о токсичности для печени было включено в информацию о назначении, а последующие исследования показали, что дулоксетин не вызывает удлинения интервала QTc, дулоксетин был одобрен FDA для лечения депрессии и диабетической невропатии в 2004 году. Министерство здравоохранения Канады одобрило дулоксетин для лечения депрессии и диабетической периферической нейропатической боли.

Дулоксетин был одобрен для использования при стрессовом недержании мочи (SUI) в ЕС в 2004 году. В 2005 году Lilly отозвала заявку на дулоксетин при стрессовом недержании мочи (SUI) в США, заявив, что обсуждения с FDA показали, что «агентство не готово. в настоящее время предоставить разрешение ... на основе представленного пакета данных ". Год спустя Лилли отказалась от погони за этой индикацией на рынке США.

FDA одобрило дулоксетин для лечения генерализованного тревожного расстройства в феврале 2007 года.

Продажи Cymbalta в 2012 году составили почти 5 миллиардов долларов США , в том числе Соединенные Штаты в США, но ее патентная защита прекратилась 1 января 2014 года. Lilly получила продление на шесть месяцев после 30 июня 2013 года после тестирования на лечение депрессии у подростков. , что может привести к дополнительным продажам на 1,5 миллиарда долларов США .  

Первый дженерик дулоксетина был продан доктором Редди .

Пояснительные примечания

использованная литература

внешние ссылки

• «Дулоксетин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Дулоксетина гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.