Серотонин - Serotonin

Серотонин
Скелетная формула серотонина
Клинические данные
Другие имена 5-HT, 5-гидрокситриптамин, энтерамин, тромбоцитин, 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол, тромботонин
Физиологические данные
Исходные ткани ядра шва , энтерохромаффинные клетки
Целевые ткани общесистемный
Рецепторы 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 , 5-HT 7
Агонисты Косвенно: СИОЗС , ИМАО.
Предшественник 5-HTP
Биосинтез Ароматическая декарбоксилаза L- аминокислот
Метаболизм МАО
Идентификаторы
  • 3- (2-аминоэтил) -1 Н - индол-5-ол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
КЕГГ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.054 Отредактируйте это в Викиданных
Серотонин
Шариковая модель молекулы серотонина
Имена
Название ИЮПАК
5-гидрокситриптамин
Предпочтительное название IUPAC
3- (2-аминоэтил) -1 Н - индол-5-ол
Другие имена
5-гидрокситриптамин, 5-HT, энтерамин; Тромбоцитин, 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол, 3- (2-аминоэтил) индол-5-ол, тромботонин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.000.054 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSH Серотонин
UNII
  • InChI = 1S / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2 проверитьY
    Ключ: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2,5-6,12-13H, 3- 4,11H2
    Ключ: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYAX
  • C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN
Характеристики
C 10 H 12 N 2 O
Молярная масса 176,215 г / моль
Появление белый порошок
Температура плавления 167,7 ° C (333,9 ° F, 440,8 K) 121–122 ° C (лигроин)
Точка кипения 416 ± 30 ° C (при 760 Торр)
слабо растворимый
Кислотность (p K a ) 10,16 в воде при 23,5 ° C
2,98 Д
Опасности
Паспорт безопасности Внешний паспорт безопасности материала
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
750 мг / кг (подкожно, крыса), 4500 мг / кг (внутрибрюшинно, крыса), 60 мг / кг (перорально, крыса)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Серотонин ( / ˌ с ɛr ə т п ɪ п , ˌ с ɪər ə - / ) или 5-гидрокситриптамином ( 5-НТ ) является моноаминами нейромедиатора . Его биологическая функция сложна и многогранна, она регулирует настроение, познание, вознаграждение, обучение, память и многочисленные физиологические процессы, такие как рвота и сужение сосудов.

Биохимически молекула индоламина происходит из аминокислоты триптофана посредством (ограничивающего скорость) гидроксилирования положения 5 кольца (с образованием промежуточного 5-гидрокситриптофана ), а затем декарбоксилирования с образованием серотонина. Серотонин в основном находится в кишечной нервной системе, расположенной в желудочно-кишечном тракте (тракте GI). Однако он также вырабатывается в центральной нервной системе (ЦНС), в частности в ядрах шва, расположенных в стволе мозга , клетках Меркеля, расположенных в коже, легочных нейроэндокринных клетках и клетках вкусовых рецепторов на языке. Кроме того, серотонин накапливается в тромбоцитах крови и высвобождается при возбуждении и сужении сосудов, а затем действует как агонист по отношению к другим тромбоцитам.

Примерно 90% общего серотонина в организме человека находится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, где он регулирует движения кишечника. Около 8% содержится в тромбоцитах и ​​1-2% в ЦНС. Серотонина секретируется люминально и базолатерально , что приводит к повышенному потреблению серотонина путем циркуляции тромбоцитов и активации после стимуляции, что дает повышенной стимуляции мышечной оболочки кишечника нейронов и моторики ЖКТ . Остальная часть синтезируется в серотонинергических нейронах ЦНС, где выполняет различные функции. К ним относятся регулирование настроения , аппетита и сна . Серотонин также имеет некоторые когнитивные функции, включая память и обучение .

Несколько классов антидепрессантов , таких как СИОЗС и SNRIs среди прочего, мешать нормальной реабсорбции серотонина после того, как это делается с передачей сигнала, таким образом увеличивая уровни нейромедиаторов в синапсах.

Серотонин, секретируемый энтерохромаффинными клетками, в конечном итоге попадает из тканей в кровь. Там он активно поглощается тромбоцитами крови , которые его накапливают. Когда тромбоциты связываются со сгустком, они выделяют серотонин, который может служить сосудосуживающим или сосудорасширяющим средством, регулируя гемостаз и свертывание крови. В высоких концентрациях серотонин действует как вазоконстриктор, напрямую сокращая гладкие мышцы эндотелия или усиливая действие других вазоконстрикторов (например, ангиотензина II, норадреналина). Сосудосуживающее свойство в основном проявляется при патологических состояниях, поражающих эндотелий, таких как атеросклероз или хроническая гипертензия. В физиологических состояниях вазодилатация происходит за счет опосредованного серотонином высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Кроме того, он подавляет высвобождение норадреналина из адренергических нервов . Серотонин также является фактором роста некоторых типов клеток, что может сыграть роль в заживлении ран. Существуют различные рецепторы серотонина .

Серотонин метаболизируется в основном в 5-HIAA , главным образом в печени. Метаболизм включает в себя первое окисление по моноаминоксидазе до соответствующего альдегида . Стадия, ограничивающая скорость, представляет собой перенос гидрида от серотонина к кофактору флавина. Там следует окисление альдегида дегидрогеназы до 5-HIAA, в индол уксусной кислоты производного. Последний затем выводится почками.

Помимо млекопитающих, серотонин обнаружен у всех двусторонних животных, включая червей и насекомых, а также у грибов и растений . Присутствие серотонина в ядах насекомых и колючках растений вызывает боль, которая является побочным эффектом инъекции серотонина. Серотонин вырабатывается патогенными амебами, и его воздействие на кишечник человека - диарея . Его широкое присутствие во многих семенах и плодах может стимулировать пищеварительный тракт к изгнанию семян.

Восприятие доступности ресурсов

Серотонин опосредует восприятие животным ресурсов; у менее сложных животных, таких как некоторые беспозвоночные , ресурсы просто означают наличие пищи. У растений синтез серотонина, по-видимому, связан с сигналами стресса. У более сложных животных, таких как членистоногие и позвоночные , ресурсы также могут означать социальное доминирование .

Клеточные эффекты

У людей серотонин является нейротрансмиттером, используемым во всем организме и имеющим действие 14 вариантов рецептора серотонина, оказывающего разнообразное воздействие на настроение, беспокойство, сон, аппетит, температуру, пищевое поведение, сексуальное поведение, движения и перистальтику желудочно-кишечного тракта. Однако лекарственные средства, которые избирательно нацелены на определенные подтипы рецепторов серотонина, используются терапевтически для антидепрессивного действия; их называют селективными ингибиторами обратного захвата серотонина . Они зависят от наличия серотонина в синапсе.

Рецепторы

В 5-HT - рецепторы , что рецепторы для серотонина, расположены на клеточной мембране нервных клеток и других типов клеток у животных, и опосредуют эффекты серотонина в качестве эндогенного лиганда и широкого спектра фармацевтических и психоделических препаратов . За исключением рецептора 5-HT 3 , ионного канала , управляемого лигандом , все другие рецепторы 5-HT являются рецепторами, сопряженными с G-белком (также называемыми семимембранными или гептагенными рецепторами), которые активируют внутриклеточный каскад вторичных мессенджеров .

Прекращение

Серотонинергическое действие прекращается в основном за счет поглощения 5-HT из синапсов. Это достигается с помощью специфического моноаминового переносчика 5-HT, SERT , на пресинаптическом нейроне. Различные агенты могут ингибировать обратный захват 5-HT, включая кокаин , декстрометорфан ( противокашлевое средство ), трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Исследование 2006 года, проведенное Вашингтонским университетом, показало, что недавно открытый переносчик моноаминов, известный как PMAT , может составлять «значительный процент клиренса 5-HT».

В отличие от SERT с высоким сродством, PMAT был идентифицирован как переносчик с низким сродством, с кажущимся K m 114 микромоль / л для серотонина; примерно в 230 раз выше, чем у SERT. Однако PMAT, несмотря на его относительно низкое серотонинергическое сродство, имеет значительно более высокую транспортную «емкость», чем SERT, «что приводит к примерно сопоставимой эффективности захвата с SERT в гетерологичных системах экспрессии». Исследование также предполагает, что некоторые СИОЗС, такие как антидепрессанты флуоксетина и сертралина , ингибируют PMAT, но при значениях IC 50, которые превышают терапевтические концентрации в плазме до четырех порядков. Следовательно, монотерапия SSRI «неэффективна» в ингибировании PMAT. В настоящее время не известно ни одного известного фармацевтического препарата, который бы существенно ингибировал PMAT в обычных терапевтических дозах. PMAT также предположительно транспортирует дофамин и норадреналин, хотя при значениях K m даже выше, чем у 5-HT (330–15 000 мкмоль / л).

Серотонилирование

Серотонин также может передавать сигналы через нерецепторный механизм, называемый серотонилированием, при котором серотонин модифицирует белки. Этот процесс лежит в основе воздействия серотонина на тромбоциты ( тромбоциты ), в которых он связан с модификацией сигнальных ферментов, называемых ГТФазами, которые затем запускают высвобождение содержимого везикул путем экзоцитоза . Подобный процесс лежит в основе высвобождения инсулина поджелудочной железой.

Влияние серотонина на тонус гладких мышц сосудов - биологическую функцию, в честь которой первоначально был назван серотонин - зависит от серотонилирования белков, участвующих в сократительном аппарате мышечных клеток.

Профиль связывания серотонина
Рецептор K i (нМ) Рецепторная функция
5-HT 1 семейства рецепторов сигналы через G I / O ингибирование аденилатциклазы .
5-HT 1A 3,17 Память (агонисты ↓); обучение (агонисты ↓); тревога (агонисты ↓); депрессия (агонисты ↓); положительные, отрицательные и когнитивные симптомы шизофрении (частичные агонисты ↓); обезболивание (агонисты ↑); агрессия (агонисты ↓); выброс дофамина в префронтальной коре (агонисты ↑); высвобождение и синтез серотонина (агонисты ↓)
5-HT 1B 4,32 Сужение сосудов (агонисты ↑); агрессия (агонисты ↓); костная масса (↓). Ауторецептор серотонина.
5-HT 1D 5,03 Сужение сосудов (агонисты ↑)
5-HT 1E 7,53
5-HT 1F 10
5-HT 2 семейства рецепторов сигналы через G д активации фосфолипазы С .
5-HT 2A 11,55 Психоделия (агонисты ↑); депрессия (агонисты и антагонисты ↓); тревога (антагонисты ↓); положительные и отрицательные симптомы шизофрении (антагонисты ↓); высвобождение норэпинефрина из голубого пятна (антагонисты ↑); выброс глутамата в префронтальной коре (агонисты ↑); дофамин в префронтальной коре (агонисты ↑); сокращения мочевого пузыря (агонисты ↑)
5-HT 2B 8,71 Сердечно-сосудистая система (агонисты увеличивают риск легочной гипертензии), эмпатия (через нейроны фон Экономо )
5-HT 2C 5,02 Высвобождение дофамина в мезокортиколимбический путь (агонисты ↓); выброс ацетилхолина в префронтальной коре (агонисты ↑); дофаминергическая и норадренергическая активность во фронтальной коре (антагонисты ↑); аппетит (агонисты ↓); антипсихотические эффекты (агонисты ↑); антидепрессивный эффект (агонисты и антагонисты ↑)
Другие рецепторы 5-HT
5-HT 3 593 Рвота (агонисты ↑); анксиолиз (антагонисты ↑).
5-HT 4 125,89 Движение пищи по желудочно-кишечному тракту (агонисты ↑); память и обучение (агонисты ↑); антидепрессивный эффект (агонисты ↑). Передача сигналов с помощью G & alpha ; S активации аденилатциклазы.
5-HT 5A 251,2 Консолидация памяти. Сигналы через ингибирование G i / o аденилатциклазы .
5-HT 6 98,41 Познание (антагонисты ↑); антидепрессивный эффект (агонисты и антагонисты ↑); анксиогенные эффекты (антагонисты ↑). Передача сигналов G s посредством активации аденилатциклазы .
5-HT 7 8,11 Познание (антагонисты ↑); антидепрессивное действие (антагонисты ↑). Действует посредством передачи сигналов G s посредством активации аденилатциклазы .

Нервная система

На этом рисунке мозга серотонинергическая система показана красным цветом, а мезолимбический путь дофамина - синим.  Есть одна группа серотонинергических нейронов в верхнем стволе мозга, которая отправляет аксоны вверх ко всему головному мозгу, и одна группа рядом с мозжечком, которая отправляет аксоны вниз к спинному мозгу.  Немного впереди верхних серотонинергических нейронов находится вентральная тегментальная область (VTA), которая содержит дофаминергические нейроны.  Аксоны этих нейронов затем соединяются с прилежащим ядром, гиппокампом и лобной корой.  Над VTA находится еще одна совокупность дофаминергических клеток, черная субстанция, которые отправляют аксоны в полосатое тело.
Серотониновая система в отличие от дофаминовой системы

Нейроны ядер шва являются основным источником высвобождения 5-HT в головном мозге. Есть девять ядер шва, обозначенных B1-B9, которые содержат большинство серотонин-содержащих нейронов (некоторые ученые решили сгруппировать ядра швов в одно ядро), все из которых расположены вдоль средней линии ствола мозга и сосредоточены на ретикулярная формация . Аксоны нейронов ядер шва образуют нейромедиаторную систему, охватывающую почти все части центральной нервной системы. Аксоны нейронов в ядрах нижнего шва оканчиваются в мозжечке и спинном мозге , а аксоны более высоких ядер распространяются по всему мозгу.

Ультраструктура и функция

Ядра серотонина также можно разделить на две основные группы, ростральные и каудальные, содержащие три и четыре ядра соответственно. Ростральная группа состоит из каудальных линейных ядер (B8), ядер дорсального шва (B6 и B7) и срединных ядер шва (B5, B8 и B9), которые выступают во множественные корковые и подкорковые структуры. Каудальная группа состоит из большого ядра шва (B3), ядра шва обскура (B2), ядра бледного шва (B1) и латеральной медуллярной ретикулярной формации, которые выступают в ствол мозга.

Серотонинергический путь участвует в сенсомоторной функции, при этом пути проецируются как в корковые (дорсальные и срединные ядра рафа), так и подкорковые и спинномозговые области, участвующие в моторной активности. Фармакологические манипуляции предполагают, что серотонинергическая активность увеличивается с двигательной активностью, в то время как скорость возбуждения серотонинергических нейронов увеличивается при интенсивных визуальных стимулах. Нисходящие выступы образуют путь, который подавляет боль, называемый «нисходящим ингибиторным путем», который может иметь отношение к расстройству, например фибромиалгии, мигрени и другим болевым расстройствам, а также к эффективности антидепрессантов в них.

Серотонинергические проекции из каудальных ядер участвуют в регулировании настроения и эмоций, а гипо- или гипер-серотонинергические состояния могут быть связаны с депрессией и болезненным поведением.

Микроанатомия

Серотонин высвобождается в синапс или пространство между нейронами и диффундирует через относительно широкий промежуток (> 20 нм), чтобы активировать рецепторы 5-HT, расположенные на дендритах , телах клеток и пресинаптических окончаниях соседних нейронов.

Когда люди нюхают пищу, выделяется дофамин, повышающий аппетит . Но, в отличие от червей, серотонин не усиливает упреждающее поведение у людей; вместо этого серотонин, высвобождаемый при потреблении, активирует рецепторы 5-HT2C на дофамин-продуцирующих клетках. Это останавливает их высвобождение дофамина, и тем самым серотонин снижает аппетит. Лекарства, блокирующие рецепторы 5-HT 2C, не позволяют организму распознать, когда он больше не голоден или не нуждается в питательных веществах, и связаны с увеличением веса, особенно у людей с низким числом рецепторов. Экспрессия рецепторов 5-HT 2C в гиппокампе соответствует суточному ритму , так же как выброс серотонина в вентромедиальном ядре , который характеризуется пиком утром, когда мотивация к еде наиболее сильна.

У макак уровень серотонина в мозге у альфа-самцов в два раза выше, чем у подчиненных самцов и самок (измеряется концентрацией 5-HIAA в спинномозговой жидкости (CSF)). Статус доминирования и уровни серотонина в спинномозговой жидкости, по-видимому, положительно коррелируют. Когда из таких групп удаляют доминирующих самцов, подчиненные самцы начинают соревноваться за доминирование. Как только были установлены новые иерархии доминирования, уровни серотонина у новых доминирующих особей также увеличились вдвое, чем у подчиненных мужчин и женщин. Причина, по которой уровни серотонина высоки только у доминирующих мужчин, но не у доминирующих женщин, еще не установлена.

У людей уровни ингибирования рецептора 5-HT 1A в мозге показывают отрицательную корреляцию с агрессией, а мутация в гене, который кодирует рецептор 5-HT 2A, может удвоить риск самоубийства для людей с этим генотипом. Серотонин в головном мозге обычно не разлагается после использования, но накапливается серотонинергическими нейронами переносчиками серотонина на их клеточных поверхностях. Исследования показали, что почти 10% общей вариативности личности, связанной с тревогой, зависит от вариаций в описании того, где, когда и сколько переносчиков серотонина должны задействовать нейроны.

Психологические влияния

Серотонин участвует в познании, настроении, тревоге и психозе, но полной ясности добиться не удалось.

Серотонин и его роль в расстройстве аутистического спектра (РАС)

Что касается исследований нейротрансмиттеров и их воздействия на пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС), 5-HT изучается больше всего с точки зрения исследовательских усилий и исследований. Как уже отмечалось, передача сигналов 5-HT действительно способствует многим нервным процессам, включая нейрогенез, миграцию и выживание клеток, синаптогенез и синаптическую пластичность. Было отмечено, что 45% испытуемых с РАС содержали в крови высокие уровни 5-HT. Кроме того, исследования, проведенные на моделях животных с РАС, показали, что гиперсеротонемия значительно снижает мотивацию социальных интересов за счет подавления дистресса, связанного с разлукой, что может быть связано с пациентами с РАС, имеющими социальные нарушения.

Вне нервной системы

В пищеварительном тракте (рвотное)

Серотонин регулирует работу желудочно-кишечного тракта. Кишечник окружен энтерохромаффинными клетками , которые выделяют серотонин в ответ на пищу в просвете . Это заставляет кишечник сокращаться вокруг еды. Тромбоциты в венах, дренирующих кишечник, собирают избыток серотонина. Серотониновые нарушения часто возникают при желудочно-кишечных расстройствах, таких как запор и синдром раздраженного кишечника.

Если в пище присутствуют раздражители, энтерохромаффинные клетки выделяют больше серотонина, чтобы заставить кишечник двигаться быстрее, то есть вызвать диарею, так что кишечник очищается от вредного вещества. Если серотонин высвобождается в кровь быстрее, чем тромбоциты могут его поглотить, уровень свободного серотонина в крови повышается. Это активирует рецепторы 5-HT3 в триггерной зоне хеморецепторов, которые стимулируют рвоту . Таким образом, лекарства и токсины стимулируют высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток в стенке кишечника. Энтерохромаффинные клетки не только реагируют на плохую пищу, но также очень чувствительны к облучению и химиотерапии рака . Лекарства, блокирующие 5HT3 , очень эффективны при контроле тошноты и рвоты, вызванных лечением рака, и считаются золотым стандартом для этой цели.

Костный метаболизм

Было показано, что у мышей и людей изменения уровней серотонина и передачи сигналов регулируют костную массу. У мышей, у которых отсутствует серотонин в головном мозге, наблюдается остеопения , тогда как у мышей, у которых отсутствует серотонин кишечника, наблюдается высокая плотность костей. Было показано, что у людей повышенный уровень серотонина в крови является важным отрицательным предиктором низкой плотности костей. Серотонин также может синтезироваться, хотя и на очень низком уровне, в костных клетках. Он опосредует свое действие на костные клетки, используя три разных рецептора. Через 5-HT 1B рецепторов , это негативно регулирует костную массу, в то время как он делает это положительно через 5-НТ рецепторов и 5-HT 2C рецепторы . Существует очень тонкий баланс между физиологической ролью серотонина кишечника и его патологией. Увеличение внеклеточного содержания серотонина приводит к сложной передаче сигналов в остеобластах, достигающей высшей точки в транскрипционных событиях, зависимых от FoxO1 / Creb и ATF4. Совсем недавно, после того, как в 2008 году было установлено, что серотонин кишечника регулирует костную массу, начались механистические исследования того, что регулирует синтез серотонина из кишечника в регуляции костной массы. Было показано, что Piezzo1 воспринимает РНК в кишечнике и передает эту информацию через синтез серотонина в кости. Это исследование Sugisawa et al. Показало, что катионный канал Piezo1 в кишечнике действует как сенсор одноцепочечной РНК (оцРНК), управляющей выработкой 5-HT. Специфическая делеция Piezo1 в кишечном эпителии у мышей серьезно нарушала перистальтику кишечника, препятствовала экспериментальному колиту и подавляла уровни 5-HT в сыворотке. Из-за системного дефицита 5-HT условный нокаут Piezo1 увеличивал образование костной ткани. Примечательно, что фекальная оцРНК была идентифицирована как природный лиганд Piezo1, и оцРНК-стимулированный синтез 5-HT из кишечника был вызван MyD88 / TRIF-независимым образом. Инфузия РНКазы А в толстой кишке подавляет моторику кишечника и увеличивает костную массу. Эти данные предполагают, что оцРНК кишечника является главной детерминантой системных уровней 5-HT, указывая на ось оцРНК-Piezo1 как потенциальную профилактическую мишень для лечения заболеваний костей и кишечника. Эти исследования Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 и совсем недавно Sugisawa et al., Cell 2019 открыли новую область исследований серотонина в метаболизме костей, которые потенциально могут быть использованы для лечения нарушений костной массы.

Развитие органов

Поскольку серотонин сигнализирует о доступности ресурсов, неудивительно, что он влияет на развитие органов. Многие исследования на людях и животных показали, что питание в раннем возрасте может влиять во взрослом возрасте на такие вещи, как ожирение, липиды крови, артериальное давление, атеросклероз, поведение, обучение и долголетие. Эксперимент на грызунах показывает, что неонатальное воздействие СИОЗС вызывает стойкие изменения в серотонинергической передаче мозга, приводящие к изменениям поведения, которые обращаются лечением антидепрессантами. Путем лечения нормальных мышей и мышей с нокаутом, у которых отсутствует переносчик серотонина, с помощью флуоксетина ученые показали, что нормальные эмоциональные реакции во взрослом возрасте, такие как короткая задержка, чтобы избежать ударов ногами и склонность к исследованию новых условий, зависели от активных переносчиков серотонина в неонатальном периоде.

Серотонин человека также может непосредственно действовать как фактор роста . Повреждение печени увеличивает клеточную экспрессию рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B , опосредуя компенсаторный рост печени (см. Раздел «Регенерация и трансплантация печени» ). Серотонин, присутствующий в крови, затем стимулирует рост клеток для восстановления повреждений печени. Рецепторы 5HT2B также активируют остеоциты , которые создают костную ткань. Однако серотонин также ингибирует остеобласты через рецепторы 5-HT1B.

Фактор сердечно-сосудистого роста

Кроме того, серотонин вызывает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и стимулирует через механизм, опосредованный рецептором 5-HT1B , фосфорилирование активации митоген-активируемой протеинкиназы p44 / p42 в культурах эндотелиальных клеток аорты крупного рогатого скота. В крови серотонин собирается из плазмы тромбоцитами, которые его накапливают. Таким образом, он активен везде, где тромбоциты связываются в поврежденной ткани, как сосудосуживающее средство, останавливающее кровотечение, а также как митотическое средство фиброцитов (фактор роста), способствующее заживлению.

Кожа

Серотонин также вырабатывается клетками Меркеля, которые являются частью соматосенсорной системы.

Легкие

Легочные нейроэндокринные клетки - это специализированные эпителиальные клетки, которые встречаются в легких в виде отдельных клеток или кластеров, называемых нейроэпителиальными телами . Легочные нейроэндокринные клетки также известны как клетки Кульчицкого или К-клетки .

Фармакология

Несколько классов лекарств нацелены на систему 5-HT, в том числе некоторые антидепрессанты , нейролептики , анксиолитики , противорвотные и противомигрени , а также психоделические препараты и эмпатогены .

Механизм действия

В состоянии покоя серотонин хранится в пузырьках пресинаптических нейронов. При стимуляции нервными импульсами серотонин высвобождается в качестве нейротрансмиттера в синапс, обратимо связываясь с постсинаптическим рецептором, чтобы вызвать нервный импульс на постсинаптический нейрон. Серотонин также может связываться с ауторецепторами пресинаптического нейрона, чтобы регулировать синтез и высвобождение серотонина. Обычно серотонин возвращается в пресинаптический нейрон, чтобы остановить его действие, затем повторно используется или расщепляется моноаминоксидазой.

Психоделические препараты

В серотонинергические психоделические препараты псилоцин / псилоцибин , ДМТ , мескалин , психоделические грибы и ЛСД являются агонисты , в первую очередь на 5НТ / - рецепторов. В эмпатоген МДМА релизы серотонина из синаптических везикул нейронов.

Антидепрессанты

Лекарства, изменяющие уровень серотонина, используются при лечении депрессии , генерализованного тревожного расстройства и социальной фобии . Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) предотвращают распад нейромедиаторов моноаминов (включая серотонин) и, следовательно, повышают концентрацию нейромедиатора в головном мозге. Терапия MAOI связана со многими побочными реакциями на лекарства, и пациенты подвержены риску гипертонической болезни, вызванной продуктами с высоким содержанием тирамина и некоторыми лекарствами. Некоторые препараты подавляют повторный захват серотонина, заставляя его дольше оставаться в синаптической щели. В трициклические антидепрессанты (ТЦА) ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина . Новые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС ) имеют меньше побочных эффектов и меньше взаимодействуют с другими лекарствами.

Было показано, что некоторые препараты СИОЗС снижают уровень серотонина ниже исходного уровня после хронического употребления, несмотря на первоначальное повышение. Ген 5-HTTLPR кодирует количество переносчиков серотонина в головном мозге, при этом большее количество переносчиков серотонина вызывает уменьшение продолжительности и величины серотонинергической передачи сигналов. 5-HTTLPR полиморфизм (л / л) вызывает больше серотонина транспортеров , который будет сформирован также оказались более устойчивыми к депрессии и тревоги.

Серотониновый синдром

Чрезвычайно высокий уровень серотонина может вызвать состояние, известное как серотониновый синдром , с токсическими и потенциально смертельными последствиями. На практике такие токсические уровни практически невозможно достичь при передозировке одного антидепрессанта, но для этого требуется комбинация серотонинергических агентов, таких как СИОЗС с ИМАО , которая может проявляться в терапевтических дозах. Выраженность симптомов серотонинового синдрома варьируется в широком спектре, а более легкие формы наблюдаются даже при нетоксичных уровнях. Подсчитано, что 14% пациентов испытывают передозировку серотонинового синдрома на СИОЗС; Между тем уровень смертности составляет от 2% до 12%.

Противорвотные

Некоторые антагонисты 5-HT 3 , такие как ондансетрон , гранисетрон и трописетрон , являются важными противорвотными средствами. Они особенно важны при лечении тошноты и рвоты , возникающих во время противоопухолевой химиотерапии с использованием цитотоксических препаратов . Другое применение - лечение послеоперационной тошноты и рвоты .

Другой

Некоторые серотонинергические агонисты вызывают фиброз в любом месте тела, особенно синдром забрюшинного фиброза , а также фиброз сердечного клапана . В прошлом с этими синдромами были эпидемиологически связаны три группы серотонинергических препаратов. Это серотонинергические сосудосуживающие препараты против мигрени ( эрготамин и Methysergide ), серотонинергической препараты для подавления аппетита ( фенфлурамин , chlorphentermine и аминорекс ), а также некоторые анти-паркинсонизм дофаминергических агонисты, которые также стимулируют серотонинергические 5-НТ рецепторов. К ним относятся перголид и каберголин , но не лизурид, более специфичный для допамина .

Как и фенфлурамин, некоторые из этих препаратов были сняты с продажи после того, как группы, принимавшие их, показали статистическое увеличение одного или нескольких описанных побочных эффектов. Пример - перголид . Применение препарата сокращалось, поскольку в 2003 году сообщалось, что он связан с сердечным фиброзом.

Два независимых исследования, опубликованные в «Медицинском журнале Новой Англии» в январе 2007 года, показали, что перголид вместе с каберголином вызывают порок сердца . В результате этого FDA удалило перголид с рынка США в марте 2007 года. (Поскольку каберголин не одобрен в США для лечения болезни Паркинсона, но для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. Лечение гиперпролактинемии требует более низких доз. чем при болезни Паркинсона, что снижает риск порока клапанов сердца).

Метил-триптамины и галлюциногены

Некоторые растения содержат серотонин вместе с семейством родственных триптаминов , которые метилированы по амино (NH 2 ) и (OH) группам , являются N- оксидами или не имеют группы ОН. Эти соединения действительно достигают головного мозга, хотя некоторая их часть метаболизируется ферментами моноаминоксидазы (в основном МАО-А ) в печени. Примерами являются растения из рода Anadenanthera , которые используются в галлюциногенном нюхательном табаке йопо . Эти соединения широко присутствуют в листьях многих растений и могут служить средством отпугивания животных. Серотонин содержится в нескольких грибах рода Panaeolus .

Сравнительная биология и эволюция

Одноклеточные организмы

Серотонин используется множеством одноклеточных организмов для различных целей. Было обнаружено, что СИОЗС токсичны для водорослей. Паразит желудочно-кишечного тракта Entamoeba histolytica выделяет серотонин, вызывая у некоторых людей стойкую секреторную диарею. У пациентов, инфицированных E. histolytica , был обнаружен высокий уровень серотонина в сыворотке крови, который вернулся к норме после разрешения инфекции. E. histolytica также реагирует на присутствие серотонина, становясь более вирулентным. Это означает, что секреция серотонина служит не только для увеличения распространения энтеамебы, вызывая у хозяина диарею, но также служит для координации их поведения в соответствии с плотностью их популяции, явление, известное как определение кворума . За пределами кишечника хозяина нет ничего, что энтоамебы провоцируют высвобождение серотонина, поэтому концентрация серотонина очень низкая. Низкий уровень серотонина сигнализирует энтоамебам о том, что они находятся вне хозяина, и они становятся менее опасными для сохранения энергии. Когда они попадают в нового хозяина, они размножаются в кишечнике и становятся более вирулентными, поскольку энтерохромаффинные клетки провоцируются ими, а концентрация серотонина увеличивается.

Съедобные растения и грибы

При сушке семян выработка серотонина - это способ избавиться от накопления ядовитого аммиака . Аммиак собирает и помещает в индоле части L - триптофан , который затем декарбоксилированию с помощью триптофана декарбоксилазы , чтобы дать триптамин, который затем гидроксилированный с помощью цитохрома P450 монооксигеназных , получая серотонин.

Однако, поскольку серотонин является основным модулятором желудочно-кишечного тракта, он может вырабатываться в плодах растений как способ ускорения прохождения семян через пищеварительный тракт, так же, как многие известные слабительные, связанные с семенами и фруктами. Серотонин содержится в грибах , фруктах и овощах . Самые высокие значения 25–400 мг / кг были обнаружены в орехах родов грецких ( Juglans ) и гикори ( Carya ). Концентрация серотонина 3–30 мг / кг была обнаружена в бананах , ананасах , банане , киви , сливе и помидорах . Умеренные уровни от 0,1 до 3 мг / кг были обнаружены в широком диапазоне протестированных овощей.

Серотонин является одним из компонентов яда, содержащегося в крапиве двудомной ( Urtica dioica ), где он вызывает боль при инъекции так же, как и его присутствие в ядах насекомых (см. Ниже). Он также естественным образом встречается в Paramuricea clavata , или веера Красного моря.

Серотонин и триптофан были обнаружены в шоколаде с различным содержанием какао. Самое высокое содержание серотонина (2,93 мкг / г) было обнаружено в шоколаде с 85% какао, а самое высокое содержание триптофана (13,27–13,34 мкг / г) было обнаружено в 70–85% какао. Промежуточный продукт при синтезе триптофана в серотонин, 5-гидрокситриптофан, не обнаружен.

Развитие корней Arabidopsis thaliana стимулируется и регулируется серотонином - различными способами в различных концентрациях.

Серотонин служит химическим средством защиты растений от грибков. При заражении гнилью кроны Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ) пшеница ( Triticum aestivum ) значительно увеличивает потребление триптофана для синтеза нового серотонина. Его функция плохо изучена, но пшеница также производит серотонин при заражении Stagonospora nodorum - в этом случае для замедления образования спор. Модельный злак Brachypodium distachyon, используемый в качестве исследовательского заменителя пшеницы и других производственных злаков, также вырабатывает серотонин, кумароил- серотонин и ферулоил- серотонин в ответ на F. graminearum . Это дает легкий антимикробный эффект. B. distachyon продуцирует больше серотонина (и конъюгатов) в ответ на F. graminearum, продуцирующий дезоксиниваленол (ДОН), чем не продуцирующий ДОН. Solanum lycopersicum продуцирует множество конъюгатов АК, в том числе несколько серотонина, в его листьях, стеблях и корнях в ответ на инфекцию Ralstonia solanacearum .

Беспозвоночные

Серотонин действует как нейромедиатор в нервной системе большинства животных.

Нематоды

Например, у круглого червя Caenorhabditis elegans , который питается бактериями, серотонин высвобождается в качестве сигнала в ответ на положительные события, такие как поиск нового источника пищи или у самцов животных, которые находят самку, с которой можно спариться. Когда сытый червь чувствует бактерии на кутикуле , выделяется дофамин , который его замедляет; если животное голодает, также выделяется серотонин, который еще больше замедляет работу животного. Этот механизм увеличивает время, которое животные проводят в присутствии пищи. Высвободившийся серотонин активирует мышцы, используемые для питания, а октопамин подавляет их. Серотонин диффундирует к серотонин-чувствительным нейронам, которые контролируют восприятие животными доступности питательных веществ.

Декаподы

Если омарам вводят серотонин, они ведут себя как доминирующие особи, тогда как октопамин вызывает подчиненное поведение . Раки , который напугал может перевернуть свой хвост , чтобы бежать, и влияние серотонина на такое поведение во многом зависит от социального статуса животного. Серотонин подавляет реакцию бегства у подчиненных, но усиливает ее у социально доминирующих или изолированных лиц. Причина этого в том, что социальный опыт изменяет соотношение между рецепторами серотонина ( рецепторами 5-HT), которые оказывают противоположное влияние на реакцию « бей или беги» . Эффект 5-HT 1 рецепторов преобладает у подчиненных животных, в то время как 5-HT 2 рецепторы преобладают у доминантов.

В ядах

Серотонин является обычным компонентом ядов беспозвоночных, слюнных желез, нервных тканей и различных других тканей, включая моллюсков, насекомых, ракообразных, скорпионов, различных видов червей и медуз. Взрослые особи Rhodnius prolixus - гематофаги у позвоночных - выделяют липокалины в рану во время кормления. Andersen et al 2003 продемонстрировали, что эти липокалины секвестрируют серотонин для предотвращения сужения сосудов (и, возможно, коагуляции) у хозяина.

Насекомые

Серотонин эволюционно консервативен и появляется во всем животном мире. Он проявляется в процессах насекомых в ролях, аналогичных функциям центральной нервной системы человека, таких как память, аппетит, сон и поведение. Некоторые цепи грибовидных тел являются серотонинергическими. (См. Конкретный пример дрозофилы ниже, §Dipterans .)

Acrididae

Стаи саранчи инициируются, но не поддерживаются серотонином, а высвобождение инициируется тактильным контактом между особями. Это превращает социальные предпочтения из отвращения в стадное состояние, которое позволяет создавать сплоченные группы. На обучение мух и пчел влияет серотонин.

Роль в инсектицидах

Рецепторы 5-HT насекомых имеют сходные последовательности с версиями позвоночных, но были замечены фармакологические различия. Реакция беспозвоночных на лекарства изучена гораздо меньше, чем фармакология млекопитающих, и обсуждается потенциал видо-селективных инсектицидов.

Перепончатокрылые

Яд ос и шершней содержит серотонин, который вызывает боль и воспаление, как и скорпионы . По мере взросления Pheidole dentata берет на себя все больше и больше задач в колонии , что требует от нее реагировать на все больше и больше обонятельных сигналов в процессе их выполнения. Это расширение обонятельной реакции было продемонстрировано Seid и Traniello 2006, что сопровождалось повышением уровня серотонина и дофамина , но не октопамина .

Двукрылые

Если мухи кормят серотонином, они более агрессивны; Мухи, лишенные серотонина, по-прежнему проявляют агрессию, но гораздо реже. В их культурах он играет жизненно важную роль в моторике пищеварительной системы, вызванной сокращением. Серотонин, который действует на урожай, является экзогенным по отношению к самому урожаю, и Liscia et al. 2012 , чтобы , вероятно , происходят в серотонин нервного сплетения в грудном отделе брюшной полости synganglion . Drosophila серотонинергической гриб тело было найдено Lee и соавт 2011 , чтобы работать совместно с Amnesiac для формирования воспоминаний. Диерик и Гринспен 2007 обнаружили, что серотонин способствует агрессии у двукрылых , которой противодействует нейропептид F - удивительная находка, учитывая, что они оба способствуют ухаживанию , которое обычно во многих отношениях похоже на агрессию.

Позвоночные

Серотонин, также называемый 5-гидрокситриптамином (5-HT), является нейромедиатором, наиболее известным своим участием в расстройствах настроения у людей. Это также широко распространенный нейромодулятор среди позвоночных и беспозвоночных. Было обнаружено, что серотонин связан со многими физиологическими системами, такими как сердечно-сосудистая система, терморегуляция и поведенческие функции, включая циркадный ритм , аппетит, агрессивное и сексуальное поведение, сенсомоторную реактивность и обучение, а также болевую чувствительность. Функция серотонина в неврологических системах наряду с определенным поведением позвоночных, которое, как было установлено, тесно связано с серотонином, будет обсуждаться далее. Также упоминаются два соответствующих тематических исследования, касающихся выработки серотонина с участием костистых рыб и мышей .

У млекопитающих 5-HT сильно концентрируется в черном веществе , вентральной области покрышки и ядрах шва . Области с меньшей концентрацией включают другие области головного мозга и спинной мозг. Также показано, что нейроны 5-HT сильно разветвлены, что указывает на их структурную значимость для одновременного влияния на несколько областей ЦНС , хотя эта тенденция характерна исключительно для млекопитающих.

Система 5-HT у позвоночных

Позвоночные - это многоклеточные организмы типа Chordata, которые обладают позвоночником и нервной системой . Сюда входят млекопитающие, рыбы, рептилии, птицы и т. Д. У людей нервная система состоит из центральной и периферической нервной системы , при этом мало что известно о конкретных механизмах нейротрансмиттеров у большинства других позвоночных. Однако известно, что, хотя серотонин участвует в стрессе и поведенческих реакциях, он также важен для когнитивных функций . Организация мозга у большинства позвоночных включает 5-HT клетки заднего мозга . В дополнение к этому, 5-HT часто обнаруживается в других отделах мозга неплацентарных позвоночных, включая базальный передний мозг и претектум . Поскольку расположение рецепторов серотонина вносит вклад в поведенческие реакции, это предполагает, что серотонин является частью определенных путей у неплацентарных позвоночных, которые не присутствуют в амниотических организмах. Костистые рыбы и мыши - это организмы, которые чаще всего используются для изучения связи между серотонином и поведением позвоночных. Оба организма демонстрируют сходство в действии серотонина на поведение, но различаются механизмом, в котором возникают реакции.

Собаки / виды собак

Исследования серотонина на собаках немногочисленны. Одно исследование показало, что уровень серотонина был выше на рассвете, чем на закате. В другом исследовании уровни 5-HT в сыворотке, по-видимому, не были связаны с поведенческой реакцией собак на стрессовую ситуацию. Соотношение серотонин / креатинин в моче у сук было выше через 4 недели после операции. Кроме того, серотонин положительно коррелировал как с кортизолом, так и с прогестероном, но не с тестостероном после овариогистерэктомии.

Костистая рыба

Подобно неплацентарным позвоночным, костистые рыбы также обладают клетками 5-HT в других частях мозга, включая базальный передний мозг . Данио рерио (рыба-зебра) - это вид костистых рыб, часто используемых для изучения серотонина в мозге. Несмотря на то, что многое неизвестно о серотонинергических системах позвоночных, их важность для смягчения стресса и социального взаимодействия известна. Предполагается, что AVT и CRF взаимодействуют с серотонином в гипоталамо-гипофизарно-межпочечной оси . Эти нейропептиды влияют на пластичность костистого кости, влияя на ее способность изменяться и реагировать на окружающую среду. Подчиненные рыбы в социальных условиях демонстрируют резкое увеличение концентрации 5-HT. Высокие уровни 5-HT в долгосрочной перспективе влияют на подавление агрессии у подчиненных рыб.

мышей

Исследователи из отдела фармакологии и медицинской химии использовали серотонинергические препараты на самцах мышей, чтобы изучить влияние выбранных препаратов на их поведение. Изолированные мыши проявляют повышенный уровень агонистического поведения по отношению друг к другу. Результаты показали, что серотонинергические препараты снижают агрессию у изолированных мышей, одновременно увеличивая социальное взаимодействие. Каждый из методов лечения использует разные механизмы для нацеливания на агрессию, но в конечном итоге все они имеют одинаковый результат. Хотя исследование показывает, что серотонинергические препараты успешно воздействуют на рецепторы серотонина, оно не показывает специфических механизмов, влияющих на поведение, поскольку все типы препаратов имеют тенденцию снижать агрессию у изолированных самцов мышей. Агрессивные мыши, находящиеся вне изоляции, могут по-разному реагировать на изменения обратного захвата серотонина.

Поведение

Как и у людей, серотонин чрезвычайно вовлечен в регулирование поведения у большинства других позвоночных. Это включает не только реакцию и социальное поведение, но и влияние на настроение. Дефекты серотониновых путей могут приводить к резким колебаниям настроения, а также к симптомам расстройств настроения, которые могут присутствовать не только у людей.

Социальное взаимодействие

Один из наиболее изученных аспектов социального взаимодействия, в котором участвует серотонин, - это агрессия. Агрессия регулируется системой 5-HT, поскольку уровни серотонина могут как вызывать, так и подавлять агрессивное поведение, как это наблюдается у мышей (см. Раздел «Мыши») и крабов. Хотя это широко распространено, неизвестно, взаимодействует ли серотонин прямо или косвенно с частями мозга, влияющими на агрессию и другое поведение. Исследования уровней серотонина показывают, что они резко увеличиваются и уменьшаются во время социальных взаимодействий и обычно коррелируют с подавлением или подстрекательством к агрессивному поведению. Точный механизм влияния серотонина на социальное поведение неизвестен, поскольку пути в системе 5-HT у разных позвоночных могут сильно различаться.

Ответ на стимулы

Серотонин играет важную роль в путях реакции окружающей среды, наряду с другими нейротрансмиттерами . В частности, было обнаружено, что он участвует в обработке слуха в социальных сетях, поскольку первичные сенсорные системы связаны с социальными взаимодействиями. Серотонин находится в структуре внутреннего мозга среднего мозга, которая обрабатывает специфические и неспецифические социальные взаимодействия и вокализации. Он также принимает акустические проекции, которые передают сигналы в области обработки слуха. Исследования показали, что серотонин формирует слуховую информацию, получаемую ИК, и, следовательно, влияет на реакцию на слуховые стимулы. Это может повлиять на то, как организм реагирует на звуки хищных или других агрессивных видов в своей среде, поскольку поглощение серотонина может влиять на агрессию и / или социальное взаимодействие.

Настроение

Мы можем описать настроение так, чтобы оно не зависело от эмоционального состояния, а ассоциировалось с относительно длительным эмоциональным состоянием. Связь серотонина с настроением наиболее известна при различных формах депрессии и биполярных расстройств у людей. Нарушения, вызванные серотонинергической активностью, потенциально способствуют возникновению многих симптомов большой депрессии, таких как общее настроение, активность, суицидальные мысли и сексуальная и когнитивная дисфункция . Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) представляют собой класс препаратов, продемонстрировавших свою эффективность при лечении большого депрессивного расстройства, и являются наиболее часто назначаемым классом антидепрессантов. Функция SSRI - блокировать обратный захват серотонина, делая больше серотонина доступным для поглощения принимающим нейроном. На протяжении десятилетий животных изучали, чтобы понять депрессивное поведение различных видов. Одно из самых известных исследований, тест принудительного плавания (FST), проводилось для измерения потенциальной антидепрессивной активности. Крыс помещали в контейнер с водой, в который невозможно было сбежать, и в этот момент сравнивали время пребывания в неподвижном состоянии и количество активных форм поведения (например, плескание или лазание) до и после введения группы антидепрессантов. Было показано, что антидепрессанты, избирательно подавляющие обратный захват NE, уменьшают неподвижность и избирательно ускоряют лазание, не влияя на плавание. Однако результаты СИОЗС также показывают снижение неподвижности, но увеличение плавания, не влияя на лазание. Это исследование продемонстрировало важность поведенческих тестов на антидепрессанты, поскольку они могут обнаруживать лекарства, влияющие на основное поведение наряду с поведенческими компонентами видов.

Рост и размножение

У нематоды C. elegans искусственное истощение серотонина или повышение уровня октопамина указывает на поведение, типичное для среды с низким содержанием пищи: C. elegans становится более активным, а спаривание и яйцекладка подавляются, в то время как противоположное происходит при повышении уровня серотонина. или октопамин снижен у этого животного. Серотонин необходим для нормального брачного поведения самцов нематод и их склонности оставлять пищу в поисках партнера. Серотонинергическая передача сигналов, используемая для адаптации поведения червя к быстрым изменениям в окружающей среде, влияет на инсулиноподобную передачу сигналов и путь передачи сигналов TGF beta , которые контролируют долгосрочную адаптацию.

У плодовой мухи инсулин регулирует уровень сахара в крови, а также действует как фактор роста . Таким образом, у плодовой мушки серотонинергические нейроны регулируют размер тела взрослого человека, влияя на секрецию инсулина. Серотонин также был определен как спусковой механизм для поведения стай саранчи. В организме человека, хотя инсулин регулирует уровень сахара в крови и ИФР регулирует рост, контролирует высвобождение серотонина из обоих гормонов, модулирующий высвобождение инсулина из бета - клеток в поджелудочной железе через serotonylation из GTPase сигнальных белков. Воздействие СИОЗС во время беременности снижает рост плода.

Генетически измененные черви C. elegans , лишенные серотонина, имеют увеличенную продолжительность репродуктивной жизни, могут стать тучными, а иногда и задерживаться в развитии в состоянии покоя личинок .

Старение и возрастные фенотипы

Серотонин, как известно, регулирует старение, обучение и память. Первые доказательства получены при изучении долголетия C. elegans . На ранней стадии старения уровень серотонина увеличивается, что изменяет двигательное поведение и ассоциативную память. Эффект восстанавливается мутациями и препаратами (включая миансерин и метиотепин ), которые ингибируют рецепторы серотонина . Это наблюдение не противоречит представлению о том, что уровень серотонина снижается у млекопитающих и людей, что обычно наблюдается в поздней, но не ранней фазе старения.

Биохимические механизмы

Биосинтез

Сверху молекула L-триптофана со стрелкой вниз к молекуле 5-HTP.  Триптофангидроксилаза катализирует эту реакцию с помощью O2 и тетрагидробиоптерина, который превращается в воду и дигидробиоптерин.  От молекулы 5-HTP стрелка идет вниз к молекуле серотонина.  Декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты или 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза катализирует эту реакцию с помощью пиридоксальфосфата.  От молекулы серотонина стрелка идет к молекуле 5-HIAA внизу изображения.  Моноаминоксидаза катализирует эту реакцию, в процессе расходуются O2 и вода, образуется аммиак и перекись водорода.
Путь синтеза серотонина из триптофана.

У животных, включая человека, серотонин синтезируется из аминокислоты L - триптофана посредством короткого метаболического пути, состоящего из двух ферментов : триптофангидроксилазы (TPH) и декарбоксилазы ароматических аминокислот (DDC) и кофермента пиридоксальфосфата . Реакция, опосредованная TPH, является лимитирующей стадией пути. Было показано, что TPH существует в двух формах: TPH1 , обнаруженный в нескольких тканях , и TPH2 , которая является нейрон-специфической изоформой .

Серотонин можно синтезировать из триптофана в лаборатории с использованием Aspergillus niger и Psilocybe coprophila в качестве катализаторов. Первая фаза 5-гидрокситриптофана потребует выдерживания триптофана в этаноле и воде в течение 7 дней, затем смешивания с достаточным количеством HCl (или другой кислоты), чтобы довести pH до 3, а затем добавления NaOH для достижения pH 13 в течение 1 часа. . Asperigillus niger станет катализатором этой первой фазы. Вторая фаза синтеза самого триптофана из промежуточного 5-гидрокситриптофана потребует добавления этанола и воды и на этот раз выдерживания в течение 30 дней. Следующие два шага будут такими же, как и первый этап: добавление HCl, чтобы получить pH = 3, а затем добавление NaOH, чтобы сделать pH очень щелочным, равным 13, в течение 1 часа. На этой фазе в качестве катализатора реакции используется Psilocybe coprophila .

процесс

Серотонин, принятый перорально, не проходит через серотонинергические пути центральной нервной системы, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер . Однако триптофан и его метаболит 5-гидрокситриптофан (5-HTP), из которого синтезируется серотонин, действительно проникают через гематоэнцефалический барьер. Эти агенты доступны в виде пищевых добавок и могут быть эффективными серотонинергическими агентами. Одним из продуктов распада серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), которая выделяется с мочой . Серотонин и 5-HIAA иногда производятся в избыточных количествах определенными опухолями или раковыми образованиями , и уровни этих веществ могут быть измерены в моче для проверки на наличие этих опухолей.

Аналитическая химия

Оксид индия и олова рекомендуется в качестве электродного материала при электрохимических исследованиях концентраций, производимых, обнаруживаемых или потребляемых микробами . Лазерной десорбции ионизации масс - спектрометрии метод был разработан Bertazzo и соавт. 1994 для измерения молекулярной массы как природных, так и синтетических серотонинов.

История и этимология

В 1935 году итальянец Витторио Эрспамер показал, что экстракт энтерохромаффинных клеток заставляет кишечник сокращаться. Некоторые считали, что он содержит адреналин , но два года спустя Эрспамеру удалось показать, что это был ранее неизвестный амин , который он назвал «энтерамин». В 1948 году Морис М. Раппорт , Арда Грин и Ирвин Пейдж из клиники Кливленда обнаружили сосудосуживающее вещество в сыворотке крови , и, поскольку это сывороточный агент, влияющий на тонус сосудов, они назвали его серотонином.

В 1952 году было показано, что энтерамин является тем же веществом, что и серотонин, и, поскольку был выяснен широкий спектр физиологических ролей, аббревиатура 5-HT в собственном химическом названии 5-гидрокситриптамин стала предпочтительным названием в области фармакологии. Синонимы серотонина включают: 5-гидрокситриптамин, тромботин, энтерамин, вещество DS и 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол. В 1953 году Бетти Тварог и Пейдж открыли серотонин в центральной нервной системе. Пейдж считал работу Эрспамера над Octopus vulgaris , Discoglossus pictus , Hexaplex trunculus , Bolinus brandaris , Sepia , Mytilus и Ostrea достоверной и фундаментальной для понимания этого недавно идентифицированного вещества, но считал свои более ранние результаты на различных моделях, особенно на основе крови крысы, как быть слишком сбитым с толку присутствием других МА, включая некоторые другие вазоактивные вещества.

Смотрите также

Примечания

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки