Дисульфирам - Disulfiram
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Антабус, Антабус, другие |
Другие имена | тетраэтилдисульфандикарботиоамид; 1- (Диэтилтиокарбамоилдисульфанил) - N , N- диэтилметантиоамид |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a682602 |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
По рот , подкожный имплантат |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Метаболизм | Печеночный в диэтилтиокарбамат |
Ликвидация Период полураспада | 60–120 часов |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
NIAID ChemDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.002.371 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 10 H 20 N 2 S 4 |
Молярная масса | 296,52 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Дисульфирам (продается под торговым наименованием Antabuse ) - это лекарство, используемое для поддержки лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, путем повышения чувствительности к этанолу (употреблению алкоголя). Дисульфиры работают ингибирующий фермент ацетальдегид дегидрогеназы , в результате чего многих из эффектов похмелья чувствоваться сразу же после употребления алкоголя. Дисульфирам в сочетании с алкоголем, даже в небольших количествах, вызывает покраснение, пульсацию в голове и шее, пульсирующую головную боль, затрудненное дыхание, тошноту, обильную рвоту, потоотделение, жажду, боль в груди, сердцебиение, одышку , гипервентиляцию , учащенное сердцебиение , низкое кровяное давление. , обморок , выраженное беспокойство, слабость, головокружение , помутнение зрения и спутанность сознания. При тяжелых реакциях может наблюдаться угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение сердечного ритма , сердечный приступ , острая застойная сердечная недостаточность , потеря сознания, судороги и смерть.
В организме алкоголь превращается в ацетальдегид , который затем расщепляется ацетальдегиддегидрогеназой. Когда фермент дегидрогеназы ингибируется, ацетальдегид накапливается, вызывая неприятные побочные эффекты. Дисульфирам следует использовать в сочетании с консультированием и поддержкой.
Дисульфирам изучался как возможное средство лечения рака , паразитарных инфекций и латентной ВИЧ-инфекции .
Расстройство, связанное с употреблением алкоголя
Дисульфирам используется в качестве терапии второй линии после акампросата и налтрексона при расстройстве , вызванном употреблением алкоголя .
При нормальном метаболизме , алкоголь расщепляется в печени с помощью фермента алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид , который затем преобразуется с помощью фермента ацетальдегид дегидрогеназы до безвредного кислоты уксусной производного ( ацетил - коэнзим А ). Дисульфирам блокирует эту реакцию на промежуточной стадии, блокируя ацетальдегиддегидрогеназу. После приема алкоголя под действием дисульфирама концентрация ацетальдегида в крови может быть в 5-10 раз выше, чем при метаболизме такого же количества алкоголя. Поскольку ацетальдегид является одной из основных причин симптомов « похмелья », это вызывает немедленную и тяжелую негативную реакцию на прием алкоголя. Примерно через 5-10 минут после приема алкоголя пациент может испытывать последствия тяжелого похмелья на период от 30 минут до нескольких часов. Симптомы включают покраснение кожи, учащенное сердцебиение, одышку , тошноту , рвоту , пульсирующую головную боль, нарушение зрения, спутанность сознания, постуральный обморок и нарушение кровообращения .
Дисульфирам не следует принимать, если алкоголь употреблялся в течение последних 12 часов. К дисульфираму нет толерантности: чем дольше он принимается, тем сильнее его действие. Поскольку дисульфирам медленно всасывается через пищеварительный тракт и медленно выводится из организма, эффект может длиться до двух недель после первоначального приема; следовательно, медицинская этика требует, чтобы пациенты были полностью информированы о реакции дисульфирам-алкоголь.
Дисульфирам не снижает тягу к алкоголю, поэтому основная проблема, связанная с этим препаратом, - крайне плохое соблюдение. Способы улучшения комплаентности включают подкожные имплантаты, которые высвобождают лекарство непрерывно в течение периода до 12 недель, и методы контролируемого введения, например, регулярное введение лекарства одним из супругов.
Хотя дисульфирам оставался наиболее распространенным фармацевтическим средством лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, до конца 20-го века, сегодня его часто заменяют или дополняют более новыми лекарствами, в первую очередь комбинацией налтрексона и акампросата , которые напрямую пытаются воздействовать на физиологические процессы, связанные с мозгом. с расстройством, связанным с употреблением алкоголя.
Побочные эффекты при отсутствии алкоголя
Наиболее частыми побочными эффектами при отсутствии алкоголя являются головная боль и металлический или чесночный привкус во рту, хотя могут возникать и более серьезные побочные эффекты. Триптофол , химическое соединение, которое вызывает сон у человека, образуется в печени после лечения дисульфирамом. Менее распространенные побочные эффекты включают снижение либидо, проблемы с печенью, кожную сыпь и воспаление нервов. Токсичность для печени является редким, но потенциально серьезным побочным эффектом, и группы риска, например, с уже нарушенной функцией печени, должны находиться под пристальным наблюдением. Тем не менее, частота гепатита, вызванного дисульфирамом, составляет от 1 на 25 000 до 1 на 30 000 и редко является основной причиной прекращения лечения.
Также имели место случаи нейротоксичности дисульфирама, вызывающей экстрапирамидные и другие симптомы. Дисульфирам может вызывать невропатию в суточных дозах менее обычно рекомендуемых 500 мг. Биопсия нервов показала дегенерацию аксонов, и невропатию трудно отличить от нейропатии, связанной с расстройством, связанным с употреблением алкоголя. Дисульфирамовая невропатия возникает после переменного латентного периода (в среднем от 5 до 6 месяцев) и неуклонно прогрессирует. При прекращении приема препарата может наступить медленное улучшение; часто в конце концов наступает полное выздоровление.
Дисульфирам нарушает метаболизм ряда других соединений, включая парацетамол (ацетаминофен), теофиллин и кофеин . Однако в большинстве случаев это нарушение незначительное и проявляется в увеличении периода полужизни соединения на 20-40% при типичных дозах дисульфирама.
Аналогично действующие вещества
В медицине термин «эффект дисульфирама» относится к побочному эффекту конкретного лекарства, вызывающему неприятную гиперчувствительность к алкоголю , аналогичному эффекту, вызываемому введением дисульфирама.
Примеры:
- Антибиотики (нитроимидазолы), например метронидазол
- Первое поколение сульфонилмочевины , например толбутамид и хлорпропамид
- Несколько цефалоспориновых препаратов, включая цефоперазон , цефамандол и цефотетан , которые имеют N-метилтиотетразольную группу.
- Гризеофульвин , пероральный противогрибковый препарат
- Прокарбазин
- Темпозил , или цитратный карбимид кальция, выполняет ту же функцию, что и дисульфирам, но он более слабый и безопасный.
- Коприн , который метаболизируется до 1-аминоциклопропанола, химического вещества, имеющего те же метаболические эффекты, что и дисульфирам. Он встречается в естественных условиях в съедобном обыкновенном грибе с чернильной шляпкой ( Coprinopsis atramentaria ), отсюда и его просторечное название «отрава типплера». Подобные реакции были зарегистрированы с Clitocybe clavipes и Suillellus luridus , хотя возбудитель этих видов неизвестен.
История
О синтезе дисульфирама, первоначально известного как дисульфид тетраэтилтиурама, впервые было сообщено в 1881 году. Примерно к 1900 году он был введен в промышленный процесс серной вулканизации каучука и получил широкое распространение. В 1937 году врач резиновой фабрики в США опубликовал статью, в которой отмечалось, что рабочие, подвергшиеся воздействию дисульфирама, негативно реагируют на алкоголь и могут использоваться в качестве наркотика при расстройстве, вызванном употреблением алкоголя; эффекты были также замечены у рабочих шведской фабрики резиновых сапог.
В начале 1940-х годов он был испытан как средство от чесотки , паразитарной кожной инфекции, а также от кишечных глистов.
Примерно в то же время, во время немецкой оккупации Дании , Эрик Якобсен и Йенс Хальд из датской фармацевтической компании Medicinalco подхватили это исследование и начали изучать использование дисульфирама для лечения кишечных паразитов. У компании была группа энтузиастов -экспериментаторов, которые называли себя «Батальоном смерти», и в ходе тестирования препарата на себе они случайно обнаружили, что употребление алкоголя, пока наркотик все еще находился в их организме, вызывает у них легкое заболевание.
Они сделали это открытие в 1945 году и ничего не сделали с ним до тех пор, пока два года спустя Якобсен не выступил с импровизированным докладом и упомянул об этой самоэкспериментальной работе и о том, что дисульфрамс вызывает тошноту в сочетании с алкоголем, этот доклад, который впоследствии обсуждался в газетах на время, побудило их продолжить изучение использования препарата в терапии на основе аверсивных реакций для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Эта работа включала небольшие клинические испытания с Олуфом Мартенсен-Ларсеном, врачом, работавшим с алкоголиками. Они публикуют свои работы с 1948 года.
Химики из Medicinalco обнаружили новую форму дисульфирама, пытаясь очистить партию, загрязненную медью. Оказалось, что эта форма обладает лучшими фармакологическими свойствами, и компания запатентовала ее и использовала эту форму для продукта, который был представлен как Антабус (позже англизированный Антабус).
Эта работа привела к новому исследованию метаболизма этанола у человека. Уже было известно, что этанол в основном метаболизируется в печени, причем сначала он превращается в ацетальдегид, а затем ацетальдегид в уксусную кислоту и диоксид углерода, но вовлеченные ферменты не были известны. К 1950 году работа привела к знанию , что этанол окисляется до ацетальдегида с помощью алкогольдегидрогеназы и ацетальдегида окисляется до уксусной кислоты с помощью альдегида дегидрогеназы (ALDH), и что дисульфиры работ ингибирования ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида, что и вызывает негативные эффекты в организме.
Впервые препарат был продан в Дании, и по состоянию на 2008 г. Дания является страной, где его чаще всего назначают. Он был одобрен FDA в 1951 году. Позже FDA одобрило другие препараты для лечения алкогольного расстройства, а именно налтрексон в 1994 году и акампросат в 2004 году.
Рак
Когда дисульфирам создает комплексы с металлами ( дитиокарбаматные комплексы), он является ингибитором протеасом, и по состоянию на 2016 год он изучался в экспериментах in vitro , на модельных животных и небольших клинических испытаниях в качестве возможного лечения метастазов в печень, метастатической меланомы, глиобластомы и других заболеваний. -мелкоклеточный рак легкого и рак простаты. Были проведены различные клинические испытания агентов, истощающих медь.
Паразитарные инфекции
В организме дисульфирам быстро метаболизируется до диэтилдитиокарбамата (дитиокарб), который связывается с ионами металлов, такими как цинк или медь, с образованием диэтилдитиокарбамата цинка или меди (дитиокарб цинка или меди). Цинк диэтилдитиокарбамат (цинк-дитиокарб) метаболит дисульфирама чрезвычайно эффективен против диареи и паразита Entamoeba histolytica, вызывающего абсцессы печени, и может быть активен против других смертоносных паразитов.
ВИЧ
Дисульфирам также был идентифицирован систематическим высокопроизводительным скринингом как потенциальный агент, обращающий латентный период ВИЧ (LRA). Реактивация латентной ВИЧ-инфекции у пациентов является частью исследовательской стратегии, известной как «шокируй и убей», которая может уменьшить или устранить резервуар ВИЧ. Недавние исследования фазы II повышения дозы у пациентов с ВИЧ, находящихся под контролем антиретровирусной терапии , показали увеличение ассоциированной с клетками неспецифической РНК ВИЧ с увеличением воздействия дисульфирама и его метаболитов. Дисульфирам также исследуется в сочетании с вориностатом , другим исследуемым агентом, обращающим латентный период, для лечения ВИЧ.
COVID-19
Было показано, что дисульфирам ингибирует папаин-подобные протеазы MERS-CoV и SARS-CoV . Он был изучен в небольшом безрезультатном ретроспективном наблюдательном исследовании на предмет его влияния на симптомы COVID-19 и в настоящее время проходит 2-ю фазу клинических испытаний.
Профессиональная безопасность
Хотя Управление по охране труда (OSHA) в США не установило допустимый предел воздействия (PEL) для дисульфирама на рабочем месте, Национальный институт профессиональной безопасности и здоровья установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 2 мг / кг. м 3 и рекомендовал рабочим избегать одновременного воздействия дибромида этилена .
Смотрите также
- Чернильный колпачок , разновидность грибов, которые продуцируют составной коприн , который при приеме внутрь ведет себя аналогично дисульфираму.
- Тирам
использованная литература
внешние ссылки
- «Дисульфирам» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Токсичность, гриб - дисульфирамоподобные токсины в eMedicine
- CDC - Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям