Метронидазол - Metronidazole

Метронидазол
Метронидазол.svg
Метронидазол 3D 1w3r.png
Клинические данные
Произношение / М ɛ т г ə п д ə г л /
Торговые наименования Флагил, Фильмет, Метро, ​​другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a689011
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , местно , ректально , внутривенно (IV), вагинально
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 80% (внутрь), 60–80% (ректально), 20–25% (вагинально)
Связывание с белками 20%
Метаболизм Печень
Метаболиты Гидроксиметронидазол
Ликвидация Период полураспада 8 часов
Экскреция Моча (77%), фекалии (14%)
Идентификаторы
  • 2- (2-Метил-5-нитро- 1H- имидазол-1-ил) этанол
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.006.489 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 6 H 9 N 3 O 3
Молярная масса 171,156  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 159 до 163 ° C (от 318 до 325 ° F)
  • OCCn1c (C) ncc1 [N +] (= O) [O-]
  • InChI = 1S / C6H9N3O3 / c1-5-7-4-6 (9 (11) 12) 8 (5) 2-3-10 / ч4,10H, 2-3H2,1H3 проверитьY
  • Ключ: VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Метронидазол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Flagyl , является антибиотиком и противопротозойным препаратом . Он используется отдельно или с другими антибиотиками для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза , эндокардита и бактериального вагиноза . Эффективен при дракункулезе , лямблиозе , трихомониазе , амебиазе . Это вариант для первого эпизода колита Clostridium difficile легкой или средней степени тяжести, если ванкомицин или фидаксомицин недоступны. Метронидазол доступен для приема внутрь, в виде крема и для инъекций в вену .

Общие побочные эффекты включают тошноту , металлический привкус , потерю аппетита и головные боли. Иногда могут возникать судороги или аллергия на лекарства. Некоторые заявляют, что метронидазол не следует использовать на ранних сроках беременности, в то время как другие заявляют, что дозы при трихомониазе безопасны. Метронидазол обычно считается совместимым с грудным вскармливанием .

Метронидазол начал коммерчески использоваться во Франции в 1960 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен в большинстве регионов мира. В 2018 году это было 119-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 5  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Трубка метронидазола

Метронидазол в основном используется для лечения: бактериального вагиноза , воспалительных заболеваний органов малого таза (наряду с другими антибактериальными средствами, такими как цефтриаксон ), псевдомембранозного колита , аспирационной пневмонии , розацеа (местно), грибковых ран (местно), внутрибрюшных инфекций, абсцесса легких , пародонтита , амебиаза. , оральные инфекции, лямблиоз , трихомониаз и инфекции, вызванные чувствительными анаэробными организмами, такими как Bacteroides , Fusobacterium , Clostridium , Peptostreptococcus и виды Prevotella . Он также часто используется для уничтожения Helicobacter pylori вместе с другими лекарствами и для предотвращения инфекции у людей, восстанавливающихся после операции.

Метронидазол горький, поэтому жидкая суспензия содержит бензоат метронидазола. Это может потребовать гидролиза в желудочно-кишечном тракте, и некоторые источники предполагают, что он может быть неподходящим для людей с диареей или зондами для кормления в двенадцатиперстной или тощей кишке.

Бактериальный вагиноз

К препаратам выбора для лечения бактериального вагиноза относятся метронидазол и клиндамицин . Лучшее лечение бактериального вагиноза у небеременных женщин включает метронидазол перорально два раза в день в течение семи дней, или гель метронидазола интравагинально один раз в день в течение пяти дней, или клиндамицин интравагинально перед сном в течение семи дней. Для беременных предпочтительным методом лечения является метронидазол перорально три раза в день в течение семи дней. Данные не сообщают о рутинном лечении сексуальных партнеров-мужчин.

Трихомониаз

В 5-нитроимидазола препараты (метронидазол и тинидазол ) являются основой для лечения инфекции с влагалищной трихомонады . Рекомендуется лечение как инфицированного пациента, так и его полового партнера, даже если оно бессимптомно. Также возможна терапия, отличная от препаратов 5-нитроимидазола, но показатели излечения намного ниже.

Лямблиоз

Пероральный прием метронидазола является вариантом лечения лямблиоза , однако рост резистентности к нитроимидазолу приводит к увеличению использования других классов соединений.

Дракункул

В случае Dracunculus medinensis (дракункулеза) метронидазол просто облегчает извлечение червя, а не убивает его.

Колит, вызванный C. difficile

Начальная антибактериальная терапия менее тяжелого инфекционного колита , вызываемого Clostridioides difficile ( псевдомембранозный колит ), состоит из приема внутрь метронидазола, ванкомицина или фидаксомицина . В 2017 году IDSA в целом рекомендовала ванкомицин и фидаксомицин вместо метронидазола. Ванкомицин внутрь более эффективен при лечении людей с тяжелым колитом, вызванным C. difficile .

E. histolytica

Инвазивный амебиаз Entamoeba histolytica лечится метронидазолом для эрадикации в сочетании с дилоксанидом для предотвращения рецидива. Хотя это обычно стандартное лечение, оно связано с некоторыми побочными эффектами.

Преждевременные роды

Метронидазол также использовался у женщин для предотвращения преждевременных родов, связанных с бактериальным вагинозом , среди других факторов риска, включая присутствие цервиковагинального фибронектина плода (fFN). Метронидазол был неэффективен в предотвращении преждевременных родов у беременных из группы высокого риска (отобранных на основании анамнеза и положительного теста на fFN), и, наоборот, частота преждевременных родов была выше у женщин, получавших метронидазол.

Гипоксический радиосенсибилизатор

Помимо его антибиотических свойств, были также предприняты попытки использовать возможное радиационно-сенсибилизирующее действие метронидазола в контексте лучевой терапии против гипоксических опухолей . Однако нейротоксические побочные эффекты, возникающие при требуемых дозировках, не позволили широко использовать метронидазол в качестве адъювантного агента в лучевой терапии. Однако другие нитроимидазолы, полученные из метронидазола, такие как ниморазол со сниженным сродством к электрону, показали менее серьезные нейрональные побочные эффекты и нашли свое применение в радиоонологической практике для лечения опухолей головы и шеи в некоторых странах.

Периоральный дерматит

Канадский семейный врач рекомендовал местный метронидазол в качестве терапии третьей линии для лечения периорального дерматита вместе с пероральным тетрациклином или пероральным эритромицином в качестве терапии первой и второй линии соответственно или без них .

Побочные эффекты

Общие побочные реакции (≥1% от тех, кто принимал препарат), связанные с системной терапией метронидазолом, включают: тошноту , диарею , потерю веса, боль в животе, рвоту, головную боль, головокружение и металлический привкус во рту. Внутривенное введение обычно связано с тромбофлебитом . К нечастым побочным эффектам относятся: реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, приливы, лихорадка), головная боль, головокружение, рвота , глоссит , стоматит , темная моча и парестезии . Высокие дозы и длительное системное лечение метронидазолом связаны с развитием лейкопении , нейтропении , повышенным риском периферической невропатии и токсичностью для центральной нервной системы . Общие нежелательные лекарственные реакции, связанные с местной терапией метронидазолом, включают местное покраснение, сухость и раздражение кожи; и слезотечение (при нанесении рядом с глазами). Метронидазол был связан с раком в исследованиях на животных. В редких случаях это также может вызвать временную потерю слуха, которая исчезает после прекращения лечения.

Некоторые данные исследований на крысах указывают на возможность, что он может способствовать развитию серотонинового синдрома , хотя на сегодняшний день не было опубликовано никаких отчетов о случаях, документирующих это.

Мутагенез и канцерогенез

Метронидазол внесен в список Национальной токсикологической программы США (NTP) как канцероген для человека . Хотя некоторые методы тестирования были подвергнуты сомнению, было показано, что пероральное воздействие вызывает рак у экспериментальных животных, а также демонстрирует некоторые мутагенные эффекты в бактериальных культурах. Связь между воздействием метронидазола и раком человека неясна. Одно исследование показало, что среди женщин чаще встречается рак легких (даже после поправки на курение), в то время как другие исследования не обнаружили повышенного риска или статистически незначимого риска. Метронидазол внесен в список возможных канцерогенов по данным Международного агентства по изучению рака (IARC) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ ). Исследование людей с болезнью Крона также обнаружило хромосомные аномалии в циркулирующих лимфоцитах у людей, получавших метронидазол.

Синдром Стивенса-Джонсона

Сам по себе метронидазол редко вызывает синдром Стивенса-Джонсона , но, как сообщается, он часто возникает в сочетании с мебендазолом .

Лекарственные взаимодействия

Алкоголь

В отчетах о случаях употребления алкоголя во время приема метронидазола подозревали, что он вызывает дисульфирамоподобную реакцию с такими эффектами, как тошнота , рвота , покраснение кожи, тахикардия и одышка . Людям часто рекомендуют не употреблять алкоголь во время системной терапии метронидазолом и в течение как минимум 48 часов после завершения лечения. Однако некоторые исследования ставят под сомнение механизм взаимодействия алкоголя и метронидазола, и предполагают возможную центральную токсическую реакцию серотонина на непереносимость алкоголя. Также обычно считается, что метронидазол ингибирует метаболизм пропиленгликоля в печени (содержится в некоторых продуктах питания, лекарствах и во многих жидкостях для электронных сигарет ), поэтому пропиленгликоль потенциально может иметь аналогичные эффекты взаимодействия с метронидазолом.

Другие лекарственные взаимодействия

Он также подавляет CYP2C9 , поэтому может взаимодействовать с лекарствами, метаболизируемыми этими ферментами (например, ломитапидом , варфарином ).

Фармакология

Механизм действия

Метронидазол относится к классу нитроимидазолов . Он подавляет синтез нуклеиновых кислот, образуя нитрозо- радикалы , которые разрушают ДНК микробных клеток. Эта функция возникает только тогда, когда метронидазол частично снижается, и поскольку это снижение обычно происходит только у анаэробных бактерий и простейших, оно относительно мало влияет на клетки человека или аэробные бактерии .

Фармакокинетика.

Гидроксиметронидазол , основной метаболит

Биодоступность метронидазола при пероральном приеме через кишечник составляет примерно 80%, а пиковые концентрации в плазме крови возникают через 1-2 часа. Пища может замедлить всасывание, но не уменьшает его. Около 20% циркулирующего вещества связывается с белками плазмы . Хорошо проникает в ткани, спинномозговую жидкость , околоплодные воды и грудное молоко, а также в полости абсцесса .

Около 60% метронидазола метаболизируется путем окисления до основного метаболита гидроксиметронидазола и производного карбоновой кислоты , а также путем глюкуронизации . Метаболиты проявляют антибиотическую и противопротозойную активность in vitro . Метронидазол и его метаболиты в основном выводятся через почки (77%) и в меньшей степени с калом (14%). Биологический период полураспада у здоровых взрослых составляет восемь часов, у новорожденных в течение первых двух месяцев жизни около 23 часов, а в недоношенных младенцев до 100 часов.

История

Препарат был первоначально разработан Rhône-Poulenc в 1950-х годах и лицензирован GD Searle . Серл был приобретен Pfizer в 2003 году первоначальный патент истек в 1982 году, но Вечнозеленость переформулировкой произошло после этого.

Название бренда

В Индии он продается под торговыми марками Метрогил и Флагил.

Синтез

2-Метилимидазол ( 1 ) может быть получен путем синтеза имидазола Дебуса-Радзишевского или из этилендиамина и уксусной кислоты с последующей обработкой известью , а затем никелем Ренея . 2-метилимидазола нитруют с получением 2-метил-4 (5) -nitroimidazole ( 2 ), который в свою очередь , алкилировать с оксидом этилена или 2-хлорэтанол , чтобы дать метронидазол ( 3 ):

Синтез metronidazole.png

Ветеринарное использование

Метронидазол широко используется для лечения инфекций Giardia у собак, кошек и других домашних животных, хотя он не позволяет надежно избавиться от инфекции, вызванной этим организмом, и для этой цели у собак и кошек заменяется фенбендазолом . Он также используется для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника у кошек и собак. Другое распространенное применение - лечение системных и / или желудочно-кишечных клостридиальных инфекций у лошадей. Метронидазол используется в аквариумистике для лечения декоративных рыб и как средство широкого спектра действия от бактериальных и протозойных инфекций у рептилий и амфибий. В целом ветеринарное сообщество может использовать метронидазол для лечения любой потенциально восприимчивой анаэробной инфекции. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) , предполагает , что это можно использовать только в случае необходимости , потому что , как было показано быть канцерогенными у мышей и крыс, а также для предотвращения резистентности к противомикробным препаратам.

использованная литература

внешние ссылки