ВИЧ -HIV

Вирусы иммунодефицита человека
Сканирующая электронная микрофотография ВИЧ-1 (зеленого цвета), почковавшегося из культивируемых лимфоцитов.  Множественные круглые бугорки на поверхности клеток представляют собой места сборки и почкования вирионов.
Сканирующая электронная микрофотография почкования ВИЧ-1 (зеленый цвет) из культивируемых лимфоцитов . Множественные круглые бугорки на поверхности клеток представляют собой места сборки и почкования вирионов.
Научная классификацияИзменить эту классификацию
(без рейтинга): Вирус
Царство : Рибовирия
Царство: Парарнавиры
Тип: Артвервирикота
Учебный класс: Revtraviricetes
Заказ: Ортервирусные
Семья: Ретровирусы
Подсемейство: Орторетровириновые
Род: лентивирус
Группы включены
Другие лентивирусы

Вирусы иммунодефицита человека ( ВИЧ ) представляют собой два вида лентивирусов (подгруппа ретровирусов ), которые заражают людей. Со временем они вызывают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), состояние, при котором прогрессирующая недостаточность иммунной системы позволяет развиваться опасным для жизни оппортунистическим инфекциям и раку . Без лечения средняя продолжительность жизни после инфицирования ВИЧ оценивается в 9-11 лет, в зависимости от подтипа ВИЧ.

В большинстве случаев ВИЧ является инфекцией, передающейся половым путем, и возникает при контакте или передаче крови , предэякулята , спермы и вагинальных выделений . Передача неполовым путем может происходить от инфицированной матери к ребенку во время беременности , во время родов при контакте с ее кровью или вагинальными выделениями, а также через грудное молоко . В этих биологических жидкостях ВИЧ присутствует как в виде свободных вирусных частиц, так и в виде вируса внутри инфицированных иммунных клеток . Исследования показали (как для однополых, так и для разнополых пар), что ВИЧ не передается при половом акте без презерватива, если ВИЧ-положительный партнер имеет постоянно неопределяемую вирусную нагрузку .

ВИЧ поражает жизненно важные клетки иммунной системы человека, такие как Т-хелперы (особенно CD4 + Т-клетки), макрофаги и дендритные клетки . ВИЧ-инфекция приводит к низким уровням CD4 + Т-клеток посредством ряда механизмов, включая пироптоз абортивно инфицированных Т-клеток, апоптоз неинфицированных клеток-спутников, прямое вирусное уничтожение инфицированных клеток и уничтожение инфицированных CD4 + Т-клеток CD8 + цитотоксическими агентами . лимфоциты , распознающие инфицированные клетки. Когда число CD4 + Т-клеток падает ниже критического уровня, клеточный иммунитет утрачивается, и организм становится все более восприимчивым к оппортунистическим инфекциям, что приводит к развитию СПИДа.

Вирусология

Классификация

Сравнение видов ВИЧ
Разновидность Вирулентность заразность Распространенность Предполагаемое происхождение
ВИЧ-1 Высокая Высокая Глобальный Обыкновенный шимпанзе
ВИЧ-2 Ниже Низкий Западная Африка Черный мангабей

ВИЧ относится к роду Lentivirus , входящему в семейство Retroviridae . Лентивирусы имеют много общих морфологий и биологических свойств. Многие виды инфицированы лентивирусами, которые, как правило, вызывают длительные заболевания с длительным инкубационным периодом . Лентивирусы передаются в виде одноцепочечных РНК- содержащих вирусов с положительной смысловой оболочкой . При попадании в клетку-мишень геном вирусной РНК преобразуется (обратно транскрибируется) в двухцепочечную ДНК с помощью кодируемого вирусом фермента обратной транскриптазы , который транспортируется вместе с вирусным геномом в вирусной частице. Полученная вирусная ДНК затем импортируется в ядро ​​клетки и интегрируется в клеточную ДНК с помощью кодируемого вирусом фермента, интегразы и кофакторов хозяина . После интеграции вирус может стать латентным , что позволяет вирусу и его клетке-хозяину избегать обнаружения иммунной системой в течение неопределенного периода времени. Вирус ВИЧ может оставаться в спящем состоянии в организме человека до десяти лет после первичного заражения; в этот период вирус не вызывает симптомов. В качестве альтернативы интегрированная вирусная ДНК может быть транскрибирована с образованием новых геномов РНК и вирусных белков с использованием ресурсов клетки-хозяина, которые упаковываются и высвобождаются из клетки в виде новых вирусных частиц, которые начинают цикл репликации заново.

Были охарактеризованы два типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 — это вирус, который был первоначально обнаружен и назван как вирусом, ассоциированным с лимфаденопатией (LAV), так и Т-лимфотропным вирусом человека 3 (HTLV-III). ВИЧ-1 более опасен и заразен , чем ВИЧ-2, и является причиной большинства ВИЧ-инфекций во всем мире. Более низкая инфекционность ВИЧ-2 по сравнению с ВИЧ-1 означает, что меньшее число лиц, контактировавших с ВИЧ-2, будет инфицировано за одно воздействие. Из-за относительно низкой способности к передаче ВИЧ-2 в основном ограничен Западной Африкой .

Структура и геном

Схема вириона ВИЧ

ВИЧ похож по структуре на другие ретровирусы. Он имеет примерно сферическую форму диаметром около 120  нм , что примерно в 100 000 раз меньше по объему, чем эритроцит . Он состоит из двух копий одноцепочечной РНК с положительным смыслом , которая кодирует девять генов вируса, заключенных в конический капсид , состоящий из 2000 копий вирусного белка p24 . Одноцепочечная РНК тесно связана с нуклеокапсидными белками, р7 и ферментами, необходимыми для развития вириона, такими как обратная транскриптаза , протеазы , рибонуклеаза и интеграза . Матрица, состоящая из вирусного белка p17, окружает капсид, обеспечивая целостность частицы вириона.

Это, в свою очередь, окружено вирусной оболочкой , которая состоит из двойного липидного слоя , взятого из мембраны клетки-хозяина человека, когда новообразованная вирусная частица отпочковывается от клетки. Вирусная оболочка содержит белки клетки-хозяина и относительно небольшое количество копий белка оболочки ВИЧ, который состоит из кепки, состоящей из трех молекул, известных как гликопротеин (gp) 120 , и стержня, состоящего из трех молекул gp41 , которые закрепляют структуру в вирусная оболочка. Белок оболочки, кодируемый геном env ВИЧ , позволяет вирусу прикрепляться к клеткам-мишеням и сливать вирусную оболочку с мембраной клетки -мишени, высвобождая вирусное содержимое в клетку и инициируя инфекционный цикл.

Диаграмма шиповидного белка ВИЧ (зеленый) с эпитопом слитого пептида, выделенным красным, и нейтрализующим антителом широкого спектра (желтым), связывающимся с слитым пептидом.

Являясь единственным вирусным белком на поверхности вируса, белок оболочки является основной мишенью для усилий по созданию вакцины против ВИЧ . Более половины массы спайка тримерной оболочки составляют N-связанные гликаны . Плотность высока, поскольку гликаны защищают основной вирусный белок от нейтрализации антителами. Это одна из наиболее плотно гликозилированных известных молекул, и ее плотность достаточно высока, чтобы предотвратить нормальный процесс созревания гликанов во время биогенеза в эндоплазматическом аппарате и аппарате Гольджи. Таким образом, большинство гликанов останавливаются как незрелые гликаны с высоким содержанием маннозы, обычно не присутствующие в гликопротеинах человека, которые секретируются или присутствуют на клеточной поверхности. Необычный процессинг и высокая плотность означают, что почти все широко нейтрализующие антитела, которые были идентифицированы до сих пор (от подгруппы пациентов, которые были инфицированы в течение многих месяцев или лет), связываются с этими оболочечными гликанами или адаптированы для борьбы с ними.

Молекулярная структура вирусного шипа в настоящее время определена с помощью рентгеновской кристаллографии и криогенной электронной микроскопии . Эти успехи в структурной биологии стали возможны благодаря разработке стабильных рекомбинантных форм вирусного спайка путем введения межсубъединичной дисульфидной связи и мутации изолейцина в пролин ( радикальная замена аминокислоты) в gp41. Так называемые тримеры SOSIP не только воспроизводят антигенные свойства нативного вирусного шипа, но также демонстрируют такое же количество незрелых гликанов, как и нативный вирус. Рекомбинантные тримерные вирусные шипы являются многообещающими кандидатами на вакцины, поскольку они содержат меньше ненейтрализующих эпитопов , чем рекомбинантный мономерный gp120, который подавляет иммунный ответ на эпитопы-мишени.

Структура РНК генома ВИЧ-1

Геном РНК состоит как минимум из семи структурных ориентиров ( LTR , TAR , RRE , PE, SLIP, CRS и INS) и девяти генов ( gag , pol и env , tat , rev , nef , vif , vpr , vpu , и иногда десятый tev , представляющий собой слияние tat , env и rev ), кодирующий 19 белков. Три из этих генов, gag , pol и env , содержат информацию, необходимую для создания структурных белков новых вирусных частиц. Например, env кодирует белок под названием gp160, который разрезается на две части клеточной протеазой с образованием gp120 и gp41. Остальные шесть генов, tat , rev , nef , vif , vpr и vpu (или vpx в случае ВИЧ-2), являются регуляторными генами для белков, контролирующих способность ВИЧ инфицировать клетки, продуцировать новые копии вируса ( воспроизвести) или вызвать заболевание.

Два белка tat (p16 и p14) являются трансактиваторами транскрипции для промотора LTR , действуя путем связывания элемента РНК TAR. TAR также может быть процессирован в микроРНК , которые регулируют гены апоптоза ERCC1 и IER3 . Белок rev (p19) участвует в перемещении РНК из ядра и цитоплазмы путем связывания с элементом RRE РНК. Белок vif (p23) предотвращает действие APOBEC3G (клеточный белок, который дезаминирует цитидин до уридина в одноцепочечной вирусной ДНК и/или препятствует обратной транскрипции). Белок vpr (p14) останавливает клеточное деление на уровне G2/M . Белок nef (p27) подавляет CD4 (основной вирусный рецептор), а также молекулы MHC класса I и класса II .

Nef также взаимодействует с доменами SH3 . Белок vpu (p16) влияет на высвобождение новых вирусных частиц из инфицированных клеток. Концы каждой нити РНК ВИЧ содержат последовательность РНК, называемую длинным концевым повтором (LTR). Области в LTR действуют как переключатели, контролирующие производство новых вирусов, и могут запускаться белками ВИЧ или клетки-хозяина. Элемент Psi участвует в упаковке вирусного генома и распознается белками gag и rev . Элемент SLIP (ТТТТТ) участвует в сдвиге рамки в рамке считывания gag - pol , необходимом для обеспечения работоспособности pol .

Тропизм

Схема незрелой и зрелой форм ВИЧ

Термин вирусный тропизм относится к типам клеток, которые заражает вирус. ВИЧ может инфицировать различные иммунные клетки, такие как CD4 + Т-клетки , макрофаги и клетки микроглии . Проникновение ВИЧ-1 в макрофаги и CD4 + Т-клетки опосредуется взаимодействием гликопротеинов оболочки вириона (gp120) с молекулой CD4 на мембране клеток-мишеней, а также с корецепторами хемокинов .

Макрофаго-тропные (М-тропные) штаммы ВИЧ-1 или штаммы, не индуцирующие синцитии (NSI; теперь называемые вирусами R5), используют для проникновения β - хемокиновый рецептор, CCR5 , и, таким образом, способны реплицироваться как в макрофагах, так и в макрофагах . CD4 + Т-клетки. Этот корецептор CCR5 используется почти всеми первичными изолятами ВИЧ-1 независимо от генетического подтипа вируса. Действительно, макрофаги играют ключевую роль в нескольких критических аспектах ВИЧ-инфекции. Они, по-видимому, являются первыми клетками, инфицированными ВИЧ, и, возможно, источником продукции ВИЧ, когда у пациента истощаются CD4 + -клетки. Макрофаги и клетки микроглии представляют собой клетки, инфицированные ВИЧ в центральной нервной системе . В миндалинах и аденоидах ВИЧ-инфицированных пациентов макрофаги сливаются в многоядерные гигантские клетки , производящие огромное количество вируса.

Т-тропные штаммы ВИЧ-1, или штаммы, индуцирующие синцитии (СИ; теперь называемые вирусами Х4), реплицируются в первичных CD4 + Т-клетках, а также в макрофагах и используют для проникновения α - хемокиновый рецептор, CXCR4 .

Штаммы ВИЧ-1 с двойной тропностью считаются переходными штаммами ВИЧ-1 и, таким образом, способны использовать как CCR5, так и CXCR4 в качестве корецепторов для проникновения вируса.

α - хемокин SDF-1 , лиганд CXCR4, подавляет репликацию Т-тропных изолятов ВИЧ-1. Это достигается за счет подавления экспрессии CXCR4 на поверхности клеток-мишеней ВИЧ. М-тропные изоляты ВИЧ-1, которые используют только рецептор CCR5, называются R5; те, которые используют только CXCR4, называются X4, а те, которые используют оба, - X4R5. Однако использование только корецепторов не объясняет вирусный тропизм, поскольку не все вирусы R5 способны использовать CCR5 на макрофагах для продуктивной инфекции, а ВИЧ может также инфицировать подтип миелоидных дендритных клеток , которые, вероятно, представляют собой резервуар , поддерживающий инфекции, когда число CD4 + Т-клеток снизилось до крайне низкого уровня.

Некоторые люди устойчивы к определенным штаммам ВИЧ. Например, люди с мутацией CCR5-Δ32 устойчивы к заражению вирусом R5, поскольку мутация делает ВИЧ неспособным связываться с этим корецептором, что снижает его способность заражать клетки-мишени.

Половой акт является основным путем передачи ВИЧ. И X4, и R5 ВИЧ присутствуют в семенной жидкости , что позволяет вирусу передаваться от мужчины к его половому партнеру . Затем вирионы могут инфицировать многочисленные клеточные мишени и распространяться по всему организму. Однако процесс селекции приводит к преимущественной передаче вируса R5 по этому пути. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 подтипа В, часто происходит переключение корецепторов на поздних стадиях заболевания и Т-тропные варианты, которые могут инфицировать различные Т-клетки через CXCR4. Затем эти варианты реплицируются более агрессивно с повышенной вирулентностью, что вызывает быстрое истощение Т-клеток, коллапс иммунной системы и оппортунистические инфекции, знаменующие появление СПИДа. ВИЧ-положительные пациенты приобретают чрезвычайно широкий спектр оппортунистических инфекций, что было особенно проблематично до начала терапии ВААРТ ; тем не менее, такие же инфекции были зарегистрированы среди ВИЧ-инфицированных пациентов, обследованных посмертно после начала антиретровирусной терапии. Таким образом, в ходе инфекции адаптация вируса к использованию CXCR4 вместо CCR5 может стать ключевым шагом в развитии СПИДа. Ряд исследований с участием людей, инфицированных подтипом В, определили, что от 40 до 50 процентов больных СПИДом могут быть носителями вирусов SI и, как предполагается, фенотипов X4.

ВИЧ-2 гораздо менее патогенен, чем ВИЧ-1, и его глобальное распространение ограничено Западной Африкой . Принятие «вспомогательных генов» ВИЧ-2 и его более беспорядочный характер использования корецепторов (включая независимость от CD4) могут помочь вирусу в его адаптации, чтобы избежать врожденных факторов рестрикции, присутствующих в клетках-хозяевах. Адаптация к использованию нормального клеточного механизма для обеспечения передачи и продуктивной инфекции также способствовала установлению репликации ВИЧ-2 у людей. Стратегия выживания любого инфекционного агента состоит не в том, чтобы убить своего хозяина, а в конечном итоге стать комменсальным организмом. Достигнув низкой патогенности, со временем будут отобраны более успешные при передаче варианты.

Цикл репликации

Цикл репликации ВИЧ

Вход в клетку

Механизм проникновения вируса : 1. Начальное взаимодействие между gp120 и CD4. 2. Конформационное изменение gp120 делает возможным вторичное взаимодействие с CCR5. 3. Дистальные кончики gp41 встраиваются в клеточную мембрану. 4. gp41 претерпевает значительные конформационные изменения; складывается пополам и образует спиральные катушки. Этот процесс сближает вирусные и клеточные мембраны, сливая их.

Вирион ВИЧ проникает в макрофаги и CD4 + Т-клетки путем адсорбции гликопротеинов на его поверхности рецепторами клетки-мишени с последующим слиянием вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени и высвобождением капсида ВИЧ в клетку.

Проникновение в клетку начинается посредством взаимодействия комплекса тримерной оболочки ( шип gp160 ) на оболочке вируса ВИЧ и как CD4 , так и корецептора хемокина (обычно либо CCR5 , либо CXCR4 , но известно, что другие взаимодействуют) на поверхности клетки-мишени. Gp120 связывается с интегрином α 4 β 7 , активирующим LFA-1 , центральный интегрин, участвующий в создании вирусологических синапсов , которые способствуют эффективному распространению ВИЧ-1 от клетки к клетке. Спайк gp160 содержит связывающие домены как для CD4, так и для рецепторов хемокинов.

Первый этап слияния включает высокоаффинное присоединение CD4-связывающих доменов gp120 к CD4. Как только gp120 связывается с белком CD4, комплекс оболочки подвергается структурным изменениям, обнажая связывающие домены хемокинового рецептора gp120 и позволяя им взаимодействовать с целевым хемокиновым рецептором. Это обеспечивает более стабильное двустороннее присоединение, что позволяет N-концевому слитому пептиду gp41 проникать через клеточную мембрану. Затем повторяющиеся последовательности в gp41, HR1 и HR2 взаимодействуют, вызывая коллапс внеклеточной части gp41 в форму шпильки. Эта петлевая структура сближает вирус и клеточные мембраны, обеспечивая слияние мембран и последующее проникновение вирусного капсида.

После связывания ВИЧ с клеткой-мишенью в клетку вводят РНК ВИЧ и различные ферменты, включая обратную транскриптазу, интегразу, рибонуклеазу и протеазу. Во время транспорта к ядру на основе микротрубочек геном вирусной одноцепочечной РНК транскрибируется в двухцепочечную ДНК, которая затем интегрируется в хромосому хозяина.

ВИЧ может инфицировать дендритные клетки (ДК) этим путем CD4-CCR5, но также можно использовать другой путь, использующий специфические для маннозы рецепторы лектина С-типа, такие как DC-SIGN . ДК являются одними из первых клеток, с которыми вирус сталкивается при передаче половым путем. В настоящее время считается, что они играют важную роль, передавая ВИЧ Т-клеткам, когда вирус захватывается слизистой оболочкой ДК. Считается , что присутствие FEZ-1 , которое естественным образом встречается в нейронах , предотвращает заражение клеток ВИЧ.

Долгое время считалось, что проникновение ВИЧ-1, как и проникновение многих других ретровирусов, происходит исключительно через плазматическую мембрану. Однако совсем недавно сообщалось о продуктивной инфекции рН - независимым клатрин-опосредованным эндоцитозом ВИЧ-1, и недавно было высказано предположение, что это единственный путь продуктивного проникновения.

Репликация и транскрипция

Вскоре после того, как вирусный капсид попадает в клетку, фермент , называемый обратной транскриптазой , высвобождает геном одноцепочечной РНК с положительным смыслом от прикрепленных вирусных белков и копирует его в молекулу комплементарной ДНК (кДНК). Процесс обратной транскрипции чрезвычайно подвержен ошибкам, и возникающие в результате мутации могут вызывать лекарственную устойчивость или позволять вирусу уклоняться от иммунной системы организма. Обратная транскриптаза также обладает рибонуклеазной активностью, которая расщепляет вирусную РНК во время синтеза кДНК, а также ДНК-зависимой ДНК-полимеразной активностью, которая создает смысловую ДНК из антисмысловой кДНК. Вместе кДНК и ее комплемент образуют двухцепочечную вирусную ДНК, которая затем транспортируется в ядро ​​клетки . Интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина осуществляется другим вирусным ферментом, называемым интегразой .

Интегрированная вирусная ДНК может затем находиться в состоянии покоя на латентной стадии ВИЧ-инфекции. Чтобы активно продуцировать вирус, необходимо присутствие определенных факторов клеточной транскрипции , наиболее важным из которых является NF - κ B (ядерный фактор каппа B), который активируется, когда Т-клетки активируются. Это означает, что те клетки, которые с наибольшей вероятностью будут поражены, проникнуты и впоследствии убиты ВИЧ, активно борются с инфекцией.

Во время репликации вируса встроенный ДНК- провирус транскрибируется в РНК . Полноразмерные геномные РНК (гРНК) могут быть упакованы в новые вирусные частицы в псевдодиплоидной форме. Избирательность в упаковке объясняется структурными свойствами димерного конформера гРНК. Димер гРНК характеризуется тандемным трехсторонним соединением внутри мономера гРНК, в котором шпильки SD и AUG , ответственные за сплайсинг и трансляцию соответственно, изолированы, а шпилька DIS (сигнал инициации димеризации) подвергается воздействию. Димер гРНК опосредуется «целующимся» взаимодействием между петлями шпильки DIS мономеров гРНК. В то же время некоторые остатки гуанозина в гРНК становятся доступными для связывания белка нуклеокапсида (NC), что приводит к последующей сборке вириона. Сообщалось также, что лабильный димер гРНК достигает более стабильной конформации после связывания с NC, в котором области DIS и U5:AUG гРНК участвуют в экстенсивном спаривании оснований.

РНК также может быть подвергнута процессингу для получения зрелых матричных РНК (мРНК). В большинстве случаев этот процессинг включает сплайсинг РНК с образованием мРНК, которые короче, чем полноразмерный геном. Какая часть РНК удаляется во время сплайсинга РНК, определяет, какая из последовательностей, кодирующих белок ВИЧ, транслируется.

Зрелые мРНК ВИЧ экспортируются из ядра в цитоплазму , где они транслируются с образованием белков ВИЧ, включая Rev. По мере того, как вырабатывается вновь продуцируемый белок Rev, он перемещается в ядро, где связывается с полноразмерными несплайсированными копиями вирусных РНК и позволяет им покинуть ядро. Некоторые из этих полноразмерных РНК функционируют как мРНК, которые транслируются с образованием структурных белков Gag и Env. Белки Gag связываются с копиями генома вирусной РНК, чтобы упаковать их в новые вирусные частицы. ВИЧ-1 и ВИЧ-2, по-видимому, упаковывают свою РНК по-разному. ВИЧ-1 будет связываться с любой подходящей РНК. ВИЧ-2 предпочтительно связывается с мРНК, которая использовалась для создания самого белка Gag.

Рекомбинация

В каждую частицу ВИЧ-1 инкапсулированы два генома РНК (см. Структура и геном ВИЧ ). При заражении и репликации, катализируемой обратной транскриптазой, может происходить рекомбинация между двумя геномами. Рекомбинация происходит, когда одноцепочечные геномы РНК с положительным смыслом транскрибируются с образованием ДНК. Во время обратной транскрипции зарождающаяся ДНК может несколько раз переключаться между двумя копиями вирусной РНК. Эта форма рекомбинации известна как выбор-копия. События рекомбинации могут происходить по всему геному. В каждом цикле репликации может происходить от двух до 20 событий рекомбинации на геном, и эти события могут быстро перетасовывать генетическую информацию, которая передается от родительских геномов к потомкам.

Вирусная рекомбинация приводит к генетической изменчивости, которая, вероятно, способствует развитию резистентности к антиретровирусной терапии . Рекомбинация в принципе также может способствовать преодолению иммунной защиты хозяина. Тем не менее, для реализации адаптивных преимуществ генетической изменчивости необходимо, чтобы два вирусных генома, упакованных в отдельные заражающие вирусные частицы, произошли от отдельных родительских вирусов-предшественников с различной генетической конституцией. Неизвестно, насколько часто такая смешанная упаковка встречается в естественных условиях.

Бонхёффер и др. предположили, что переключение матрицы с помощью обратной транскриптазы действует как процесс восстановления для устранения разрывов в геноме одноцепочечной РНК. Кроме того, Hu и Temin предположили, что рекомбинация является приспособлением для восстановления повреждений в геномах РНК. Переключение цепей (рекомбинация выбора копии) с помощью обратной транскриптазы может генерировать неповрежденную копию геномной ДНК из двух копий генома поврежденной одноцепочечной РНК. Этот взгляд на адаптивное преимущество рекомбинации в ВИЧ может объяснить, почему каждая частица ВИЧ содержит два полных генома, а не один. Более того, точка зрения, согласно которой рекомбинация является процессом репарации, подразумевает, что польза от репарации может проявляться в каждом цикле репликации и что эта польза может быть реализована независимо от того, различаются ли два генома генетически. С точки зрения, что рекомбинация в ВИЧ является процессом репарации, генерация рекомбинационной изменчивости будет следствием, но не причиной эволюции переключения матрицы.

Инфекция ВИЧ-1 вызывает хроническое воспаление и выработку активных форм кислорода . Таким образом, геном ВИЧ может быть уязвим для окислительного повреждения , включая разрывы одноцепочечной РНК. Для ВИЧ, как и для вирусов в целом, успешное заражение зависит от преодоления стратегий защиты хозяина, которые часто включают производство активных форм кислорода, повреждающих геном. Таким образом, Michod и соавт. предположил, что рекомбинация вирусов является адаптацией для восстановления повреждений генома, а рекомбинационная изменчивость является побочным продуктом, который может обеспечить отдельную пользу.

Сборка и выпуск

Сборка ВИЧ на поверхности инфицированного макрофага . Вирионы ВИЧ помечают зеленой флуоресцентной меткой, а затем просматривают под флуоресцентным микроскопом.

Заключительный этап вирусного цикла, сборка новых вирионов ВИЧ-1, начинается на плазматической мембране клетки-хозяина. Полипротеин Env (gp160) проходит через эндоплазматический ретикулум и транспортируется в аппарат Гольджи, где расщепляется фурином , в результате чего образуются два гликопротеина оболочки ВИЧ, gp41 и gp120 . Они транспортируются к плазматической мембране клетки-хозяина, где gp41 прикрепляет gp120 к мембране инфицированной клетки. Полипротеины Gag (p55) и Gag-Pol (p160) также связываются с внутренней поверхностью плазматической мембраны вместе с геномной РНК ВИЧ, когда формирующийся вирион начинает отпочковываться от клетки-хозяина. Отпочковавшийся вирион все еще является незрелым, поскольку полипротеины gag все еще должны быть расщеплены на настоящий матрикс, капсидные и нуклеокапсидные белки. Это расщепление опосредовано упакованной вирусной протеазой и может ингибироваться антиретровирусными препаратами класса ингибиторов протеазы . Затем различные структурные компоненты собираются для образования зрелого вириона ВИЧ. Только зрелые вирионы способны инфицировать другую клетку.

Распространение внутри тела

Анимация, демонстрирующая бесклеточное распространение ВИЧ

Классический процесс заражения клетки вирионом можно назвать «бесклеточным распространением», чтобы отличить его от недавно известного процесса, называемого «распространение от клетки к клетке». При бесклеточном распространении (см. рисунок) вирусные частицы отпочковываются от инфицированной Т-клетки, попадают в кровь или внеклеточную жидкость , а затем заражают другую Т-клетку после случайной встречи. ВИЧ также может распространяться путем прямой передачи от одной клетки к другой в процессе межклеточного распространения, для которого описаны два пути. Во-первых, инфицированная Т-клетка может передавать вирус непосредственно Т-клетке-мишени через вирусологический синапс . Во- вторых, антиген-презентирующая клетка (АПК), такая как макрофаг или дендритная клетка, может передавать ВИЧ Т-клеткам посредством процесса, который либо включает продуктивную инфекцию (в случае макрофагов), либо захват и перенос вирионов в транс (в случае в случае дендритных клеток). Какой бы путь ни использовался, инфекция путем передачи от клетки к клетке, как сообщается, намного эффективнее, чем бесклеточное распространение вируса. Этому повышению эффективности способствует ряд факторов, в том числе поляризованное почкование вируса в направлении места межклеточного контакта, тесное сближение клеток, сводящее к минимуму диффузию вирионов в жидкой фазе, и кластеризация входных рецепторов ВИЧ на клетке-мишени в направлении зона контакта. Распространение от клетки к клетке считается особенно важным в лимфоидных тканях , где CD4 + Т-клетки плотно упакованы и, вероятно, часто взаимодействуют. Исследования прижизненной визуализации подтвердили концепцию вирусологического синапса ВИЧ in vivo . Многие механизмы распространения, доступные для ВИЧ, способствуют продолжающейся репликации вируса, несмотря на антиретровирусную терапию.

Генетическая изменчивость

Филогенетическое древо ВИО и ВИЧ

ВИЧ отличается от многих вирусов очень высокой генетической изменчивостью . Это разнообразие является результатом его быстрого цикла репликации , с генерацией около 10 10 вирионов каждый день, в сочетании с высокой частотой мутаций, примерно 3 x 10 -5 на нуклеотидное основание за цикл репликации, и рекомбиногенными свойствами обратной транскриптазы.

Этот сложный сценарий приводит к возникновению множества вариантов ВИЧ у одного инфицированного пациента в течение одного дня. Эта изменчивость усугубляется, когда одна клетка одновременно инфицирована двумя или более различными штаммами ВИЧ. При одновременном заражении геном вирионов потомства может состоять из нитей РНК двух разных штаммов. Этот гибридный вирион затем заражает новую клетку, где он подвергается репликации. Когда это происходит, обратная транскриптаза, прыгая туда-сюда между двумя разными РНК-матрицами, будет генерировать вновь синтезированную последовательность ретровирусной ДНК, которая является рекомбинантной между двумя родительскими геномами. Эта рекомбинация наиболее очевидна, когда она происходит между подтипами.

Близкородственный вирус иммунодефицита обезьян (SIV) превратился во множество штаммов, классифицированных по естественным видам хозяев. Считается, что штаммы SIV африканской зеленой мартышки (SIVagm) и черного мангабая (SIVsmm) имеют долгую эволюционную историю со своими хозяевами. Эти хозяева адаптировались к присутствию вируса, который присутствует в крови хозяина в больших количествах, но вызывает лишь умеренный иммунный ответ, не вызывает развития обезьяньего СПИДа и не подвергается обширным мутациям и рекомбинациям, характерным для ВИЧ-инфекция у человека.

Напротив, когда эти штаммы заражают виды, которые не адаптировались к SIV («гетерологичные» или подобные хозяева, такие как макаки -резусы или яванские макаки ), у животных развивается СПИД, и вирус создает генетическое разнообразие , подобное тому, что наблюдается при ВИЧ-инфекции человека. ВИО шимпанзе (SIVcpz), ближайший генетический родственник ВИЧ-1, связан с повышенной смертностью и СПИДоподобными симптомами у своего естественного хозяина. SIVcpz, по-видимому, относительно недавно был передан популяциям шимпанзе и человека, поэтому их хозяева еще не адаптировались к вирусу. Этот вирус также утратил функцию гена nef , который присутствует в большинстве SIV. Для непатогенных вариантов SIV nef подавляет активацию Т-клеток через маркер CD3 . Функция Nef при непатогенных формах SIV заключается в подавлении экспрессии воспалительных цитокинов , MHC-1 и сигналов, влияющих на перенос Т-клеток. При ВИЧ-1 и SIVcpz nef не ингибирует активацию Т-клеток и утратил эту функцию. Без этой функции более вероятно истощение Т-клеток, что приводит к иммунодефициту.

Три группы ВИЧ-1 были идентифицированы на основе различий в области оболочки ( env ): M, N и O. Группа M является наиболее распространенной и подразделяется на восемь подтипов (или кладов ) на основе всего геномы, которые географически различны. Наиболее распространены подтипы В (встречаются в основном в Северной Америке и Европе), А и D (встречаются в основном в Африке) и С (встречаются в основном в Африке и Азии); эти подтипы образуют ветви в филогенетическом дереве, представляющем линию М-группы ВИЧ-1. Коинфекция с различными подтипами приводит к возникновению циркулирующих рекомбинантных форм (CRF). В 2000 г., последнем году, когда был проведен анализ глобальной распространенности подтипа, 47,2% инфекций во всем мире относились к подтипу C, 26,7% — к подтипу A/CRF02_AG, 12,3% — к подтипу B, 5,3% — к подтипу D. 3,2% были CRF_AE, а остальные 5,3% состояли из других подтипов и CRF. Большинство исследований ВИЧ-1 сосредоточено на подтипе B; немногие лаборатории сосредотачиваются на других подтипах. Существование четвертой группы, «P», было выдвинуто на основе вируса, выделенного в 2009 году. Штамм, по-видимому, происходит от SIV гориллы (SIVgor), впервые выделенного от западных равнинных горилл в 2006 году.

Ближайшим родственником ВИЧ-2 является SIVsm, штамм SIV, обнаруженный в сажистых мангабах. Поскольку ВИЧ-1 происходит от SIVcpz, а ВИЧ-2 — от SIVsm, генетическая последовательность ВИЧ-2 лишь частично гомологична ВИЧ-1 и больше напоминает последовательность SIVsm.

Диагноз

Обобщенный график взаимосвязи между копиями ВИЧ (вирусная нагрузка) и числом CD4 в течение среднего течения нелеченой ВИЧ-инфекции; у любого конкретного человека течение заболевания может значительно различаться.
  Количество CD4 + Т-клеток (клеток на мкл)
  Количество копий РНК ВИЧ на мл плазмы

Многие ВИЧ-позитивные люди не знают, что они инфицированы вирусом. Например, в 2001 г. было протестировано менее 1% сексуально активного городского населения Африки, а среди сельского населения эта доля еще ниже. Кроме того, в 2001 году только 0,5% беременных женщин , посещающих городские медицинские учреждения, были проконсультированы, обследованы или получили результаты своих анализов. Опять же, эта доля еще ниже в сельских медицинских учреждениях. Поскольку доноры могут не знать о своей инфекции, донорская кровь и продукты крови, используемые в медицине и медицинских исследованиях , регулярно проверяются на наличие ВИЧ.

Первоначально тестирование на ВИЧ-1 проводится с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) для обнаружения антител к ВИЧ-1. Образцы с нереактивным результатом первоначального ELISA считаются ВИЧ-отрицательными, если только не произошел новый контакт с инфицированным партнером или партнером с неизвестным ВИЧ-статусом. Образцы с реактивным результатом ИФА тестируют повторно в двух повторах. Если результат одного из двух повторных тестов является реактивным, образец сообщается как повторно реактивный и подвергается подтверждающему тестированию с более специфичным дополнительным тестом (например, полимеразной цепной реакцией (ПЦР), вестерн-блоттингом или, реже, иммунофлуоресцентным анализом (ИФА) . )). Только образцы, которые повторно реагируют на ИФА и положительны на ИФА или ПЦР или реагируют на вестерн-блоттинг, считаются ВИЧ-позитивными и указывают на ВИЧ-инфекцию. Образцы, которые повторно реагируют на ИФА, иногда дают неопределенный результат вестерн-блоттинга, который может быть либо неполным ответом антител на ВИЧ у инфицированного человека, либо неспецифическими реакциями у неинфицированного человека.

Смертность от ВИЧ в 2014 г., за исключением США.

  Нигерия (15,76%)
  Индия (11,50%)
  Танзания (4,169%)
  Мозамбик (4,061%)
  Зимбабве (3,49%)
  Камерун (3,09%)
  Индонезия (3,04%)
  Кения (2,98%)
  Уганда (2,97%)
  Малави (2,94%)
  ДР Конго (2,17%)
  Эфиопия (2,11%)
  Другое (29,21%)

Хотя ИФА можно использовать для подтверждения инфекции в этих неоднозначных случаях, этот метод широко не используется. Как правило, второй образец должен быть собран более чем через месяц и повторно протестирован для лиц с неопределенными результатами вестерн-блоттинга. Тестирование нуклеиновых кислот (например, метод амплификации вирусной РНК или провирусной ДНК) , хотя и менее доступное, также может помочь в диагностике в определенных ситуациях. Кроме того, несколько испытанных образцов могут давать неубедительные результаты из-за малого количества образцов. В этих ситуациях берется второй образец и проверяется на ВИЧ-инфекцию.

Современное тестирование на ВИЧ является чрезвычайно точным, если принять во внимание период окна . Один скрининговый тест верен более чем в 99% случаев. Вероятность ложноположительного результата стандартного двухэтапного протокола тестирования оценивается примерно в 1 из 250 000 в популяции с низким уровнем риска. Тестирование после воздействия рекомендуется сразу же, а затем через шесть недель, три месяца и шесть месяцев.

Последние рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) показывают, что тестирование на ВИЧ должно начинаться с комбинированного иммунологического анализа на антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и антиген р24 . Отрицательный результат исключает воздействие ВИЧ, в то время как положительный должен сопровождаться иммуноферментным анализом дифференцировки антител ВИЧ-1/2, чтобы определить, какие антитела присутствуют. Это приводит к четырем возможным сценариям:

Исследовательская работа

Исследования в области ВИЧ/СПИДа включают в себя все медицинские исследования , направленные на профилактику, лечение или излечение ВИЧ/СПИДа , а также фундаментальные исследования природы ВИЧ как инфекционного агента и СПИДа как заболевания, вызываемого ВИЧ.

Многие правительства и исследовательские институты участвуют в исследованиях ВИЧ/СПИДа. Это исследование включает вмешательства в области поведенческого здоровья , такие как исследования в области полового воспитания и разработки лекарств , таких как исследования микробицидов для заболеваний, передающихся половым путем , вакцин против ВИЧ и антиретровирусных препаратов . Другие области медицинских исследований включают темы доконтактной профилактики , постконтактной профилактики , обрезания и эффектов ускоренного старения .

Лечение и передача

Лечение ВИЧ/СПИДа обычно включает использование нескольких антиретровирусных препаратов . Во многих частях мира ВИЧ стал хроническим заболеванием, при котором прогрессирование в СПИД происходит все реже.

Латентность ВИЧ и последующий резервуар вируса в CD4 + Т-клетках, дендритных клетках, а также макрофагах является основным препятствием для эрадикации вируса.

Важно отметить, что, несмотря на высокую вирулентность ВИЧ, передача инфекции не происходит половым путем, если у ВИЧ-позитивного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка (<50 копий/мл) вследствие антиретровирусного лечения. Впервые об этом заявила Швейцарская федеральная комиссия по СПИДу/ВИЧ в 2008 году в Швейцарском заявлении , хотя в то время это заявление вызывало споры. Однако после многочисленных исследований стало ясно, что вероятность передачи ВИЧ половым путем фактически равна нулю, если ВИЧ-положительный человек имеет постоянно неопределяемую вирусную нагрузку; это известно как U = U, «необнаруживаемый = непередаваемый», также формулируется как «не может передать это». Исследования, демонстрирующие Н=Н, следующие: Противоположности притягиваются, ПАРТНЕР 1, ПАРТНЕР 2 (для пар мужчина-мужчина) и HPTN052 (для гетеросексуальных пар), когда «партнер, живущий с ВИЧ, имел длительно подавленную вирусную нагрузку». В эти исследования были включены пары, в которых один партнер был ВИЧ-положительным, а другой – ВИЧ-отрицательным, и регулярно проходили тестирование на ВИЧ. Всего в четырех исследованиях приняли участие 4097 пар на четырех континентах и ​​было зарегистрировано 151 880 половых актов без презерватива; было ноль филогенетически связанных передач ВИЧ, когда положительный партнер имел неопределяемую вирусную нагрузку. После этого консенсусное заявление Н=Н, призывающее к использованию «нулевого риска», было подписано сотнями отдельных лиц и организаций, в том числе Центром по контролю и профилактике заболеваний США , Британской ассоциацией ВИЧ и медицинским журналом The Lancet . Медицинский директор Фонда Терренса Хиггинса охарактеризовал важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 как «невозможно переоценить», в то время как ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что «неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым... может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвратив передачу ВИЧ. Авторы резюмировали свои выводы в The Lancet следующим образом:

Наши результаты обеспечивают такой же уровень доказательств в отношении подавления вирусной нагрузки и риска передачи ВИЧ для мужчин-геев, который ранее был получен для гетеросексуальных пар, и предполагают, что риск передачи ВИЧ среди гомосексуальных пар при сексе без презерватива, когда вирусная нагрузка ВИЧ подавлена, фактически равен нулю. Наши результаты подтверждают идею кампании Н=Н (неопределяемый = непередаваемый) и преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ.

Этот результат согласуется с заключением, представленным Энтони С. Фаучи , директором Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения США , и его командой в точке зрения, опубликованной в Журнале Американской медицинской ассоциации , о том, что Н=Н является эффективным методом профилактики ВИЧ при сохранении неопределяемой вирусной нагрузки.

Реактивация генитального герпеса (HSV-2) у инфицированных вирусом связана с увеличением CCR-5-обогащенных CD4+ Т-клеток, а также воспалительных дендритных клеток в подслизистой оболочке кожи половых органов. Тропность ВИЧ к CCR-5-положительным клеткам объясняет двукратное или трехкратное увеличение заражения ВИЧ среди лиц с генитальным герпесом. Ежедневный прием противовирусных препаратов (например, ацикловир) не уменьшает субклиническое постреактивационное воспаление и, следовательно, не снижает риск заражения ВИЧ.

История

Открытие

Первая новость о «новой экзотической болезни» появилась 18 мая 1981 года в гей-газете New York Native .

СПИД впервые клинически наблюдался в 1981 году в США. Первоначальные случаи были группой потребителей инъекционных наркотиков и мужчин-геев без известной причины нарушения иммунитета, у которых были симптомы пневмоцистной пневмонии (PCP или PJP, последний термин означает, что возбудитель теперь называется Pneumocystis jirovecii ), редкой оппортунистической инфекции. это, как известно, происходит у людей с очень ослабленной иммунной системой. Вскоре после этого исследователи из Медицинской школы Нью-Йоркского университета изучили мужчин-геев, у которых развился ранее редкий рак кожи, называемый саркомой Капоши (СК). Появилось гораздо больше случаев PJP и KS, что вызвало тревогу в Центрах по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), и была сформирована целевая группа CDC для мониторинга вспышки. Считается, что самый ранний ретроспективно описанный случай СПИДа произошел в Норвегии в 1966 году.

Вначале CDC не имел официального названия для болезни, часто ссылаясь на нее через болезни, которые были с ней связаны, например, лимфаденопатия , болезнь, в честь которой первооткрыватели ВИЧ первоначально назвали вирус. Они также использовали «Саркома Капоши и оппортунистические инфекции » — название , под которым в 1981 году была создана целевая группа . Центры по контролю и профилактике заболеваний, в поисках названия и глядя на зараженные сообщества, придумали «болезнь 4H», поскольку она, казалось, выделяла гомосексуалистов, потребителей героина, больных гемофилией и гаитян . Однако после того, как было установлено, что СПИД не был изолирован от гей-сообщества , стало понятно, что термин GRID вводит в заблуждение, и СПИД был представлен на встрече в июле 1982 года. К сентябрю 1982 года CDC начал использовать название СПИД.

В 1983 году две отдельные исследовательские группы под руководством американца Роберта Галло и французских исследователей Франсуазы Барре-Синусси и Люка Монтанье независимо друг от друга заявили, что новый ретровирус мог инфицировать пациентов со СПИДом, и опубликовали свои выводы в том же номере журнала Science . Галло утверждал, что вирус, выделенный его группой у человека со СПИДом, был поразительно похож по форме на другие Т-лимфотропные вирусы человека (HTLV), которые его группа выделила первой. В 1987 году Галло признал, что вирус, который, как он утверждал, был обнаружен в 1984 году, на самом деле был вирусом, присланным ему из Франции годом ранее. Группа Галло назвала свой недавно выделенный вирус HTLV-III. Группа Монтанье выделила вирус у пациента с опухолью шейных лимфатических узлов и физической слабостью — двумя классическими симптомами первичной ВИЧ-инфекции. Вопреки отчету группы Галло, Монтанье и его коллеги показали, что основные белки этого вируса иммунологически отличаются от белков HTLV-I. Группа Монтанье назвала свой выделенный вирус вирусом, ассоциированным с лимфаденопатией (LAV). Поскольку эти два вируса оказались одним и тем же, в 1986 году LAV и HTLV-III были переименованы в ВИЧ.

Другой группой, работавшей одновременно с группами Монтанье и Галло, была группа Джея А. Леви из Калифорнийского университета в Сан-Франциско . Он независимо открыл вирус СПИДа в 1983 году и назвал его ретровирусом, ассоциированным со СПИДом (АРВ). Этот вирус сильно отличался от вируса, о котором сообщили группы Монтанье и Галло. Штаммы АРВ впервые показали гетерогенность изолятов ВИЧ, и некоторые из них остаются классическими образцами вируса СПИДа, обнаруженного в Соединенных Штатах.

Истоки

Считается, что и ВИЧ-1, и ВИЧ-2 произошли от нечеловеческих приматов в западно-центральной Африке и, как полагают, были переданы людям (процесс, известный как зооноз ) в начале 20 века.

ВИЧ-1, по-видимому, возник в южном Камеруне в результате эволюции SIVcpz, вируса иммунодефицита обезьян (SIV), который поражает диких шимпанзе (ВИЧ-1 происходит от SIVcpz, эндемичного для подвида шимпанзе Pan troglodytes troglodytes ). Ближайшим родственником ВИЧ-2 является SIVsmm, вирус сажистого мангабая ( Cercocebus atys atys ), обезьяны Старого Света , обитающей в прибрежной части Западной Африки (от южного Сенегала до западного Кот-д’Ивуара ). Обезьяны Нового Света , такие как обезьяна-сова , устойчивы к инфекции ВИЧ-1, возможно, из-за геномного слияния двух генов устойчивости к вирусу.

Считается, что ВИЧ-1 преодолел видовой барьер как минимум в трех отдельных случаях, дав начало трем группам вируса: M, N и O.

Слева направо: источник ВИО африканская зеленая мартышка , источник ВИЧ-2 — чернеющий мангабей , источник ВИЧ-1 шимпанзе.

Имеются данные о том, что люди, участвующие в промысле диких животных в качестве охотников или продавцов мяса диких животных, обычно заражаются ВИО. Однако SIV является слабым вирусом, и обычно он подавляется иммунной системой человека в течение нескольких недель после заражения. Считается, что несколько передач вируса от человека к человеку в быстрой последовательности необходимы, чтобы у него было достаточно времени для мутации в ВИЧ. Кроме того, из-за относительно низкой скорости передачи от человека к человеку он может распространяться среди населения только при наличии одного или нескольких каналов передачи с высоким риском, которые, как считается, отсутствовали в Африке до 20 века.

Конкретные предлагаемые каналы передачи с высоким риском, позволяющие вирусу адаптироваться к людям и распространяться в обществе, зависят от предполагаемого времени скрещивания животного с человеком. Генетические исследования вируса предполагают, что самый последний общий предок группы М ВИЧ-1 восходит примерно к 1910 году. Сторонники этой датировки связывают эпидемию ВИЧ с возникновением колониализма и ростом крупных колониальных африканских городов, что привело к социальным изменениям. , в том числе различные модели сексуальных контактов (особенно множественные одновременные партнерские отношения), распространение проституции и сопутствующая высокая частота язвенных заболеваний половых органов (таких как сифилис ) в зарождающихся колониальных городах. Хотя уровень передачи ВИЧ во время вагинального полового акта, как правило, низок, он многократно увеличивается, если у одного из партнеров есть инфекция, передающаяся половым путем, приводящая к язвам на половых органах. Колониальные города начала 1900-х годов отличались высокой распространенностью проституции и генитальных язв до такой степени, что по состоянию на 1928 год до 45% жительниц восточного Леопольдвиля (в настоящее время Киншаса) считались проститутками, а по состоянию на 1933 год - около 15%. всех жителей одного и того же города заразились одной из форм сифилиса .

Самый ранний, хорошо задокументированный случай ВИЧ у человека датируется 1959 годом в Бельгийском Конго . Вирус мог присутствовать в Соединенных Штатах уже в середине-конце 1960-х годов, когда у шестнадцатилетнего мужчины по имени Роберт Рэйфорд появились симптомы в 1966 году, и он умер в 1969 году.

Альтернативная и, вероятно, дополнительная гипотеза указывает на широкое использование небезопасных медицинских практик в Африке в годы после Второй мировой войны, таких как нестерильное повторное использование одноразовых шприцев во время кампаний массовой вакцинации, антибиотиков и лечения малярии. Исследование времени появления самого последнего общего предка для ВИЧ-1 групп M и O, а также для ВИЧ-2 групп A и B показывает, что SIV дал начало трансмиссивным линиям ВИЧ на протяжении всего двадцатого века. Рассеянное время этих передач человеку означает, что для объяснения межвидовой передачи ВИЧ не нужен какой-то один внешний фактор. Это наблюдение согласуется как с двумя преобладающими взглядами на происхождение эпидемий ВИЧ, а именно с передачей ВИО человеку во время забоя или разделки инфицированных приматов, так и с колониальной экспансией городов Африки к югу от Сахары.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки