Рецептор ГАМК - GABA receptor
В ГАМК рецепторы являются классом рецепторов , которые реагируют на нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), главного тормозного соединения в зрелом позвоночным центральную нервную систему . Существуют два класса рецепторов ГАМК: ГАМК и ГАМК Б . Рецепторы ГАМК А представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами (также известные как ионотропные рецепторы); тогда как рецепторы ГАМК В представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , также называемые метаботропными рецепторами .
Ионные каналы, управляемые лигандами
Рецептор ГАМК А
Давно признано, что быстрый ответ нейронов на ГАМК, который стимулируется бикукуллином и пикротоксином , обусловлен прямой активацией анионного канала. Этот канал был впоследствии назван ГАМК А рецептор . Быстро реагирующие рецепторы ГАМК являются членами семейства ионных каналов, управляемых лигандом Cys-петли . Члены этого суперсемейства, которое включает никотиновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы GABA A , глициновые и 5-HT 3 рецепторы, обладают характерной петлей, образованной дисульфидной связью между двумя остатками цистеина.
В ионотропных рецепторах ГАМК А связывание молекул ГАМК с их сайтами связывания во внеклеточной части рецептора запускает открытие поры, селективной для хлорид-ионов . Увеличение хлорида проводимости приводит в действие мембранного потенциала к реверсирования потенциала иона Cl , который составляет около -75 мВ в нейронах, ингибируя обжиг новых потенциалов действия . Этот механизм отвечает за седативный эффект аллостерических агонистов ГАМК А. Кроме того, активация рецепторов ГАМК приводит к так называемому подавлению шунтирования , которое снижает возбудимость клетки независимо от изменений мембранного потенциала.
Были многочисленные сообщения о возбуждающих рецепторах ГАМК А. Согласно теории возбуждающей ГАМК, это явление связано с повышенной внутриклеточной концентрацией ионов Cl¯ либо во время развития нервной системы, либо в определенных популяциях клеток. После этого периода развития насос хлорида активируется и вставляется в клеточную мембрану, накачивая ионы Cl - во внеклеточное пространство ткани. Дальнейшие открытия через связывание ГАМК с рецептором затем вызывают ингибирующие ответы. Чрезмерное возбуждение этого рецептора вызывает ремоделирование рецептора и, в конечном итоге, инвагинацию рецептора ГАМК. В результате дальнейшее связывание ГАМК становится ингибированным, и ингибирующие постсинаптические потенциалы больше не актуальны.
Однако теория возбуждающей ГАМК была подвергнута сомнению как потенциально являющаяся артефактом экспериментальных условий, при этом большинство данных, полученных в экспериментах на срезах мозга in vitro, восприимчивы к нефизиологической среде, такой как недостаточный энергетический метаболизм и повреждение нейронов. Споры возникли, когда ряд исследований показал, что ГАМК в срезах мозга новорожденных становится ингибирующим, если глюкоза в перфузате дополняется кетоновыми телами, пируватом или лактатом, или что возбуждающая ГАМК является артефактом повреждения нейронов. Последующие исследования создателей и сторонников возбуждающей теории ГАМК поставили под сомнение эти результаты, но истина оставалась неуловимой до тех пор, пока реальные эффекты ГАМК не могли быть достоверно выяснены в неповрежденном живом мозге. С тех пор, с использованием таких технологий, как электрофизиология / визуализация in-vivo и оптогенетика, два исследования in-vivo сообщили о влиянии ГАМК на мозг новорожденных, и оба показали, что ГАМК действительно в целом ингибирует, с ее активацией в развивающемся мозге грызунов. не приводит к активации сети, а вместо этого ведет к снижению активности.
Рецепторы ГАМК влияют на нервную функцию, координируясь с глутаматергическими процессами.
GABA A -ρ рецептор
Подкласс ионотропных ГАМК - рецепторов, нечувствительны к типичным аллостерических модуляторов ГАМК А каналов рецепторов , таких как бензодиазепины и барбитураты , была обозначена ГАМК С рецепторов. Нативные ответы типа рецептора GABA C возникают в биполярных или горизонтальных клетках сетчатки у позвоночных видов.
Рецепторы ГАМК С состоят исключительно из субъединиц ρ (rho), которые связаны с субъединицами рецептора ГАМК А. Хотя термин « рецептор ГАМК С » используется часто, ГАМК С можно рассматривать как вариант в семействе рецепторов ГАМК А. Другие утверждали, что различия между рецепторами ГАМК С и ГАМК А достаточно велики, чтобы оправдать сохранение различия между этими двумя подклассами рецепторов ГАМК. Однако, так как ГАМК С рецепторов тесно связаны между собой в определенной последовательности, структуре и функции ГАМК А рецепторов , а с другими ГАМК А рецепторов , кроме тех , которые содержат р субъединиц по- видимому, обладают ГАМК С фармакологию, номенклатура комитет IUPHAR рекомендовал ГАМК С Этот термин больше не используется, и эти рецепторы ρ следует обозначать как подсемейство рецепторов GABA A (GABA A -ρ).
G-белковые рецепторы
Рецептор ГАМК В
Медленный ответ на ГАМК опосредуется рецепторами ГАМК В , изначально определенными на основе фармакологических свойств.
В исследованиях, посвященных контролю высвобождения нейромедиаторов, было отмечено, что рецептор ГАМК отвечает за модуляцию вызванного высвобождения в различных препаратах изолированной ткани. Эта способность ГАМК ингибировать высвобождение нейротрансмиттера из этих препаратов не блокировалась бикукуллином, не имитировалась изогувацином и не зависела от Cl¯, все из которых характерны для рецептора ГАМК- А . Самым поразительным открытием стало открытие, что баклофен (β-парахлорфенил ГАМК), клинически применяемый миорелаксант, стереоселективно имитирует действие ГАМК.
Более поздние исследования связывания лигандов предоставили прямые доказательства сайтов связывания баклофена на мембранах центральных нейронов. Клонирование кДНК подтвердило, что рецептор GABA B принадлежит к семейству рецепторов, связанных с G-белком . Дополнительная информация о рецепторах ГАМК В была рассмотрена в другом месте.
Полиморфизм гена рецептора ГАМК
Два отдельных гена на двух хромосомах контролируют синтез ГАМК - гены глутаматдекарбоксилазы и альфа-кетоглутаратдекарбоксилазы - хотя для объяснения этого полигенного явления было проведено не так много исследований. Гены рецепторов ГАМК были изучены более глубоко, и многие выдвинули гипотезы о вредных эффектах полиморфизма в этих генах рецепторов. Наиболее распространенные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), встречающиеся в генах рецепторов ГАМК rho 1, 2 и 3 (GABBR1, GABBR2 и GABBR3), были недавно исследованы в литературе в дополнение к потенциальным эффектам этих полиморфизмов. Однако некоторые исследования показали, что есть доказательства того, что эти полиморфизмы, вызванные вариациями одной пары оснований, могут быть вредными.
Было обнаружено, что минорный аллель однонуклеотидного полиморфизма GABBR1, известный как rs1186902, в значительной степени связан с более поздним возрастом начала мигрени, но для других SNP не было обнаружено различий между генетическими и аллельными вариациями в контрольной и мигрени. участников. Аналогичным образом, при исследовании SNP в rho 1, 2 и 3 и их роли в эссенциальном треморе, расстройстве нервной системы, было обнаружено, что не было различий в частотах аллельных вариантов полиморфизмов для контрольных и основных участники тремора. С другой стороны, исследование, изучающее влияние SNP у участников с синдромом беспокойных ног, обнаружило «связь между полиморфизмом GABRR3rs832032 и риском RLS, а также модифицирующим эффектом GABRA4 rs2229940 на возраст начала RLS» - последнее из которых полиморфизм гена-модификатора. Наиболее распространенные SNP рецепторов ГАМК во многих случаях не коррелируют с пагубными последствиями для здоровья, но в некоторых случаях - коррелируют.
Одним из важных примеров вредоносной мутации является основная ассоциация между полиморфизмами нескольких генов рецептора ГАМК и шизофренией. Поскольку ГАМК является неотъемлемой частью высвобождения тормозных нейротрансмиттеров, которые оказывают успокаивающее действие и играют роль в снижении беспокойства, стресса и страха, неудивительно, что полиморфизмы в этих генах приводят к большему количеству последствий, связанных с психическим здоровьем, чем с физическим здоровьем. При анализе 19 SNP на различных генах рецепторов GABA было обнаружено, что пять SNP в группе GABBR2 в значительной степени связаны с шизофренией, что приводит к неожиданным частотам гаплотипов, не обнаруженным в исследованиях, упомянутых ранее.
Несколько исследований подтвердили связь между расстройством, вызванным употреблением алкоголя, и полиморфизмом rs279858 гена е GABRA2, а также более высокими показателями отрицательных эффектов алкоголя для лиц, гомозиготных по шести SNP. Кроме того, исследование, изучающее полиморфизм в гене субъединицы бета 2 рецептора ГАМК, обнаружило связь с шизофренией и биполярным расстройством и изучило три SNP и их влияние на частоту заболевания и дозировку лечения. Главный вывод этого исследования состоял в том, что функциональный психоз следует концептуализировать как шкалу фенотипов, а не отдельных категорий.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- База данных IUPHAR GPCR - рецепторы GABA B
- GABA + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)