Пикротоксин - Picrotoxin

Пикротоксин

Пикротоксинин (слева) и пикротин (справа)
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.004.288
Химические и физические данные
3D модель ( JSmol )
Улыбки CC (= C) [C @ H] 1 [C @@ H] 2C (= O) O [C @ H] 1 [C @ H] 3OC (= O) [C @@] 54O [C @@ H ] 5C [C @] 2 (O) [C @@] 34C.CC (C) (O) [C @ H] 5 [C @@ H] 1C (= O) O [C @ H] 5 [C @H] 2OC (= O) [C @@] 43O [C @@ H] 4C [C @] 1 (O) [C @@] 23C
ИнЧИ InChI = 1S / C15H18O7.C15H16O6 / c1-12 (2,18) 6-7-10 (16) 20-8 (6) 9-13 (3) 14 (7,19) 4-5-15 (13, 22-5) 11 (17) 21-9; 1-5 (2) 7-8-11 (16) 19-9 (7) 10-13 (3) 14 (8,18) 4-6-15 ( 13,21-6) 12 (17) 20-10 / ч 5-9,18-19H, 4H2,1-3H3; 6-10,18H, 1,4H2,2-3H3 / t5-, 6 +, 7- , 8-, 9-, 13-, 14-, 15 +; 6-, 7 +, 8-, 9-, 10-, 13-, 14-, 15 + / m11 / s1 Y Ключ: VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Пикротоксин , также известный как коккулин , представляет собой ядовитое кристаллическое соединение растений. Впервые он был выделен французским фармацевтом и химиком Пьером Франсуа Гийомом Булле (1777–1869) в 1812 году. Название «пикротоксин» представляет собой сочетание греческих слов «пикрос» (горький) и «токсикон» (яд). Смесь двух различных соединений, пикротоксин естественным образом содержится в плодах растения Anamirta cocculus , хотя он также может быть синтезирован химическим путем .

Благодаря взаимодействию с тормозным нейротрансмиттером ГАМК, пикротоксин действует как стимулятор и конвульсант. В основном он поражает центральную нервную систему, вызывая судороги и паралич дыхания в достаточно высоких дозах.

Химическая структура и синтез

Пикротоксин представляет собой оборы мольного смесь двух соединений, picrotoxinin (С ₁₅ Н ₁₆ О ₆ , CAS # 17617-45-7) и picrotin (С ₁₅ Н ₁₈ О ₇ , CAS # 21416-53-5). Из двух соединений пикротин менее активен.

Пикротоксин естественным образом содержится в плодах Anamirta cocculus , вьющегося растения из Индии и других частей Юго-Восточной Азии. Это растение известно своими большими стеблями из белого дерева и душистыми цветами. Он производит небольшие косточковые плоды Cocculus indicus , которые обычно сушат.

В настоящее время существует целых пять полных синтезов пикротоксинина, один из которых был опубликован в июне 2020 года лабораторией Шенви в Скриппсе. Этот синтез, как и большинство других молекул этой молекулы, включал использование карвона в качестве стереохимического шаблона. Стратегия заключалась в быстром образовании полициклического ядра с последующим изменением степеней окисления ключевых атомов углерода для получения целевой молекулы. Некоторые исследования показывают, что это может происходить путем циклофункционализации циклоалкенильных систем. В кинетически контролируемых условиях этот процесс обычно приводит к экзоциклизации и образованию мостиковых кольцевых систем, подобных тем, которые обнаруживаются в пикротоксине. Кроме того, было предложено несколько вариантов синтеза пикротоксинина и пикротина, двух молекул, из которых состоит пикротоксин. В 1980 году был открыт процесс преобразования пикротоксинина в пикротин. Этот синтез начинается с обработки пикротоксина трифторуксусным ангидридом в пиридине для разделения компонентов.

В 1988 году исследователи из университета Тохоку в Японии завершили общую стереоселективного синтеза как (-) - picrotoxinin и (-) - picrotin начала с (+) - 5 & beta ; -гидрокси карвона . В этом синтезе восемь асимметричных центров были стереоселективно получены на цис-конденсированной гидриндановой кольцевой системе с использованием нескольких различных реакций: перегруппировка Клайзена для введения четвертичного центра, опосредованное селеной восстановление эпоксикетона и стереоспецифическая конструкция сложного эфира глицидовой кислоты. . Последние шаги этого процесса показаны ниже.

Пикротин можно синтезировать из пикротоксинина.

Последние несколько этапов синтеза пикротоксинина из карвона.

Пикротоксин также использовался в качестве исходного материала в нескольких синтетических процессах, включая создание dl- микротоксадиена, который сохраняет определенные особенности скелета пикротоксина.

Механизм действия

Некоторые мышечные волокна ракообразных обладают возбуждающей и тормозной иннервацией. Пикротоксин блокирует торможение. Были предложены две разные, но связанные теории о механизме действия пикротоксина на синапсы . Одна из теорий состоит в том, что он действует как неконкурентный блокатор каналов для хлоридных каналов рецептора ГАМК _А , в частности, хлорид-ионофора, активированного гамма-аминомасляной кислотой. Исследование 2006 года показало, что, хотя пикротоксин структурно не похож на ГАМК, он предотвращает поток ионов через хлоридные каналы, активируемые ГАМК. Вероятно, он действует внутри самих ионных каналов, а не на сайтах узнавания ГАМК. Поскольку он подавляет каналы, активируемые ГАМК, препараты, усиливающие ГАМК, такие как барбитураты и бензодиазепины, могут использоваться в качестве противоядия.

Другое исследование предполагает, что токсин вместо этого действует как неконкурентный антагонист или ингибитор рецепторов ГАМК. Исследование Newland и Cull-Candy показало, что в достаточно высоких концентрациях пикротоксин снижает амплитуду токов ГАМК. Их данные показали, что маловероятно, чтобы пикротоксин действовал просто как блокатор каналов с регулируемым напряжением, хотя он действительно уменьшал частоту открытия каналов. Скорее, они обнаружили, что пикротоксин «связывается преимущественно с формой рецептора, связанной с агонистом». Это означает, что даже в присутствии низких концентраций пикротоксина ответ нейронов на ГАМК снижается.

Токсичность

Пикротоксин действует как стимулятор центральной нервной системы и дыхания. Он чрезвычайно токсичен для рыб и людей, а также для грызунов и других млекопитающих. Согласно Регистру токсических эффектов химических веществ, LDLo, или самая низкая зарегистрированная летальная доза, составляет 0,357 мг / кг. Симптомы отравления пикротоксином включают кашель, затрудненное дыхание, головную боль, головокружение, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, тошноту или рвоту, а также изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления. Хотя это особенно опасно при проглатывании, системные эффекты также могут возникать в результате вдыхания или всасывания в кровоток через повреждения на коже. Пикротоксин также действует как конвульсант. Было обнаружено, что в больших дозах он вызывает клонические судороги или сердечную аритмию, причем особенно высокие дозы в конечном итоге оказываются фатальными, как правило, из-за паралича дыхания.

Клинические приложения и другое использование

Из-за своей токсичности пикротоксин в настоящее время чаще всего используется в качестве инструмента исследования. Однако из-за его антагонистического действия на рецепторы ГАМК он использовался в качестве стимулятора центральной нервной системы. Ранее он также использовался в качестве противоядия при отравлении депрессантами ЦНС, особенно барбитуратами .

Хотя пикротоксин обычно не используется, он эффективен как пестицид и педикулицид . В 19 веке из него готовили крепкий мултум, который добавляли в пиво, чтобы сделать его более пьянящим. Этот препарат с тех пор объявлен вне закона.

Несмотря на его потенциальную токсичность для млекопитающих в достаточно больших дозах, пикротоксин также иногда используется в качестве усилителя продуктивности у лошадей. Американская ассоциация четвероногих лошадей классифицирует его как незаконное «вещество класса I» . Вещества, отнесенные к «Классу I», могут повлиять на работоспособность и не имеют терапевтического применения в медицине лошадей. В 2010 году дрессировщик лошадей Роберт Димитт был отстранен от занятий после того, как его лошадь, Stoli Signature, дала положительный результат на это вещество. Как и у людей, он используется для противодействия отравлению барбитуратами.

Смотрите также

• ГАМК рецептора отрицательного аллостерическая модулятора
• Рецептор ГАМК _А § Лиганды

использованная литература

дальнейшее чтение