Блокировщик каналов - Channel blocker

Тетродотоксин, пример молекулы, блокирующей канал.

Блокатор канала является биологическим механизмом , в котором конкретная молекула используются для предотвращения открытия ионных каналов для того , чтобы произвести физиологическую реакцию в клетке. Блокирование каналов осуществляется различными типами молекул, такими как катионы, анионы, аминокислоты и другие химические вещества. Эти блокаторы действуют как антагонисты ионных каналов , предотвращая реакцию, обычно вызываемую открытием канала.

Ионные каналы позволяют селективному прохождению ионов через клеточные мембраны за счет использования белков, которые функционируют как поры, которые обеспечивают прохождение электрического заряда в клетку и из нее. Эти ионные каналы чаще всего являются закрытыми, что означает, что они требуют определенного стимула, чтобы заставить канал открываться и закрываться. Эти типы ионных каналов регулируют поток заряженных ионов через мембрану и, следовательно, опосредуют мембранный потенциал клетки.

Молекулы, которые действуют как блокаторы каналов, важны в области фармакологии, поскольку большая часть разработки лекарств - это использование антагонистов ионных каналов для регулирования физиологической реакции. Специфичность молекул, блокирующих каналы, на определенных каналах делает их ценным инструментом при лечении многочисленных заболеваний.

Задний план

Ионные каналы

Основная статья: Ионный канал
Пример зависимого от напряжения канала иона калия в зависимости от изменения концентрации ионов

Чтобы понять механизм блокаторов каналов, очень важно понять состав ионных каналов. Их основная функция - способствовать мембранному потенциалу покоя клетки через поток ионов через клеточную мембрану. Для выполнения этой задачи ионы должны иметь возможность пересекать гидрофобную область двухслойной липидной мембраны, а это неблагоприятный процесс. Чтобы способствовать переносу ионов, ионные каналы образуют через мембрану гидрофильную пору, которая обеспечивает обычно неблагоприятный перенос гидрофильных молекул. Различные ионные каналы имеют разные механизмы функционирования. Они включают:

Молекулы, которые действуют как блокаторы ионных каналов, можно использовать в отношении любого из этих различных каналов. Например, натриевые каналы, которые необходимы для выработки потенциалов действия , подвержены воздействию множества различных токсинов. Тетродотоксин (ТТХ), токсин, обнаруженный у иглобрюхих, полностью блокирует транспортировку ионов натрия, блокируя область фильтра селективности канала. Большая часть структуры пор ионных каналов была выяснена в исследованиях, в которых токсины использовались для подавления функции каналов.

Личность

Такие инструменты, как рентгеновская кристаллография и электрофизиология , сыграли важную роль в обнаружении сайтов связывания молекул с открытыми каналами. Изучая биологический и химический состав ионных каналов, исследователи могут определить состав молекул, которые связываются с определенными областями. Рентгеновская кристаллография дает структурное изображение рассматриваемого канала и молекулы. Определение гидрофобности канальных доменов с помощью графиков гидрофобности также дает ключ к разгадке химического состава молекулы и того, почему она связывается с определенной областью. Например, если белок связывается с гидрофобной областью канала (и, следовательно, имеет трансмембранную область), рассматриваемая молекула может состоять из аминокислот аланина , лейцина или фенилаланина , поскольку все они сами являются гидрофобными. Электрофизиология также является важным инструментом в идентификации структуры канала, поскольку анализ ионных факторов, которые приводят к активации канала, может иметь решающее значение для понимания ингибирующего действия молекул, блокирующих открытый канал.

Физиология

Эта диаграмма рецептора NMDA показывает точки связывания для разнообразного набора молекул, которые могут влиять на функцию рецептора. Обозначения: 1. Клеточная мембрана 2. Канал, заблокированный Mg 2+ в сайте блокировки (3) 3. Сайт блокировки Mg 2+ 4. Сайт связывания галлюциногенных соединений 5. Сайт связывания Zn 2+ 6. Сайт связывания агонистов ( глутамат) и / или антагонистические лиганды (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протонов 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство

Антагонист рецептора

Блокаторы каналов являются антагонистами каналов, необходимых для нормальной физиологической функции клеток. Многие каналы имеют точки связывания для регуляторных элементов, которые могут стимулировать или подавлять нормальную функцию в зависимости от требований клетки и организма. Нормальная функция связывания агонистов - это генерация клеточных изменений, приводящих к различным последующим эффектам; эти эффекты варьируются от изменения мембранного потенциала до инициирования сигнальных каскадов . И наоборот, когда блокаторы открытых каналов связываются с клеткой, они препятствуют нормальной функции связывания агонистов. Например, управляемые по напряжению каналы открываются и закрываются в зависимости от мембранного потенциала и имеют решающее значение для генерации потенциалов действия, позволяя ионам течь по установленным градиентам. Однако блокаторы открытых каналов могут связываться с этими каналами, препятствуя прохождению ионов, тем самым подавляя инициирование потенциала действия.

Специфика молекул

Многие различные органические соединения могут действовать как блокаторы каналов, несмотря на специфичность каналов. В каналах образовались структуры, которые благодаря участкам, охватывающим мембрану, могут различать различные ионы или соединения. Например, некоторые объекты слишком велики для того, чтобы поместиться в каналы, которые конструктивно предназначены для транспортировки более мелких объектов, таких как ион калия, пытающийся попасть в натриевый канал. И наоборот, некоторые объекты слишком малы, чтобы их можно было должным образом стабилизировать с помощью определенных пор каналов, например, ион натрия, пытающийся пройти через канал калия. В обоих случаях поток в канале не допускается. Однако до тех пор, пока конкретное соединение обладает адекватным химическим сродством к каналу, это соединение может связываться и блокировать поры канала. Например, ТТХ может связывать и инактивировать потенциалзависимые натриевые каналы, несмотря на то, что ТТХ намного больше и химически отличается от ионов натрия. Учитывая различия в размере и химических свойствах между TTX и ионом натрия, это пример структуры, используемой для блокировки обычно определенных каналов.

Кинетика

Блокировка канала может быть вызвана многими различными типами органических соединений, если они могут связываться с некоторой частью поры целевого канала. Кинетика блокаторов каналов в первую очередь изучена через их использование в качестве анестетиков . Местные анестетики действуют, вызывая состояние фазового блока в целевых нейронах. Первоначально блокаторы открытых каналов не эффективно предотвращают потенциалы действия, так как блокируется мало каналов, а сам блокатор может высвобождаться из канала либо быстро, либо медленно, в зависимости от его характеристик. Однако фазовые блоки происходят, поскольку повторяющаяся деполяризация увеличивает сродство блокаторов к каналам в нейроне. За это действие отвечает комбинация увеличения числа доступных каналов и изменения конформации канала для увеличения сродства связывания блокатора.

Клиническое значение

Терапевтическое использование

Различные нейродегенеративные заболевания были связаны с чрезмерной активацией рецептора NMDA, которая опосредует кальций-зависимую нейротоксичность. Исследователи изучили множество различных антагонистов NMDA и их терапевтическую эффективность, ни один из которых не пришел к выводу, что они безопасны и эффективны. В течение многих лет исследователи изучали эффекты блокады открытого канала, мемантина , как варианта лечения нейротоксичности. Они предположили, что более высокие скорости блокирования и разблокирования, а также общая кинетика мемантина могут быть основной причиной клинической толерантности. Как неконкурентный антагонист мемантин должен приближать уровни NMDA к норме, несмотря на высокую концентрацию глутамата . Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что когда-нибудь мемантин можно будет использовать в качестве блока открытого канала для предотвращения повышения уровня глутамата, связанного с нейротоксичностью, с небольшими побочными эффектами или их отсутствием по сравнению с другими вариантами лечения.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера , специфическое нейродегенеративное заболевание, связано с прерываниями глутаминергической нейротрансмиссии, которые, как считается, приводят к основным когнитивным симптомам болезни Альцгеймера. Исследователи предполагают, что неконкурентные агонисты рецепторов NMDA могут использоваться для облегчения контроля этих симптомов без серьезных побочных эффектов. Как один из немногих препаратов, одобренных для лечения болезни Альцгеймера, мемантин, как было показано, позволяет не затрагивать возбуждающие постсинаптические токи, снижая частоту и амплитуду тормозных постсинаптических токов. Данные подтверждают гипотезу о том, что как сильная зависимость от напряжения, так и быстрая кинетика мемантина могут быть ответственны за уменьшение побочных эффектов и когнитивный прогресс.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - это прогрессирующее генетическое заболевание, связанное с дисфункцией трансмембранного регулятора МВ ( CFTR ). Блокировка этого канала некоторыми цитоплазматическими отрицательно заряженными веществами приводит к снижению транспорта хлорид-иона и бикарбонат-аниона, а также к снижению секреции жидкости и солей. Это приводит к скоплению густой слизи, что характерно для муковисцидоза.

Фармакология

Анестетики

Блокаторы каналов необходимы в области анестетиков. Ингибиторы натриевых каналов используются как противоэпилептические, так и антиаритмические средства , так как они могут подавлять гипервозбудимость тканей пациента. Введение в ткань специфических блокаторов натриевых каналов обеспечивает преимущественное связывание блокатора с натриевыми каналами, что приводит к окончательному подавлению потока натрия в ткань. Со временем этот механизм приводит к общему снижению возбуждения тканей. Длительная гиперполяризация прерывает нормальное восстановление канала и позволяет осуществлять постоянное ингибирование, обеспечивая динамический контроль анестетиков в заданных условиях.

Болезнь Альцгеймера

Чрезмерное воздействие глутамата приводит к нейротоксичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, чрезмерная активация глутаматных рецепторов NMDA-типа была связана с эксайтотоксичностью нервных клеток и гибелью клеток. Потенциальным решением этой проблемы является снижение активности рецептора NMDA без такого серьезного вмешательства, чтобы вызвать клинические побочные эффекты.

Пытаясь предотвратить дальнейшую нейродегенерацию, исследователи использовали мемантин, блокировку открытого канала, как форму лечения. До сих пор использование мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера быстро приводило к клиническому прогрессу по многим различным симптомам. Считается, что мемантин действует эффективно благодаря своей способности быстро изменять свою кинетику, что предотвращает накопление в канале и обеспечивает нормальную синаптическую передачу. Было обнаружено, что другие блокаторы каналов блокируют всю активность рецепторов NMDA, что приводит к неблагоприятным клиническим побочным эффектам.

Дисфункция канала CFTR

Трансмембранные регуляторы кистозного фиброза (CFTR) действуют в отношении хлорид-иона, бикарбонат-аниона и транспорта жидкости. Они экспрессируются главным образом в апикальных мембранах эпителиальных клеток респираторной, панкреатической, желудочно-кишечной и репродуктивной тканей. Аномально повышенная функция CFTR приводит к чрезмерной секреции жидкости. С высоким сродством ингибиторы CFTR, такие как CFTR INH -172 и GlyH-101, как было показано , чтобы быть эффективным в лечении секреторных диарей. Теоретически блокаторы каналов CFTR также могут быть полезны в качестве мужских противозачаточных средств. Каналы CFTR обеспечивают поступление бикарбонатного аниона, что важно для емкости сперматозоидов .

Известно, что различные типы веществ блокируют каналы хлорид-ионов CFTR. Некоторые из наиболее известных и изученных веществ включают сульфонилмочевину, ариламинобензоаты и дисульфоновые стильбены. Эти блокаторы являются побочными, поскольку они проникают в пору исключительно с цитоплазматической стороны, зависят от напряжения, поскольку гиперполяризованные мембранные потенциалы способствуют проникновению отрицательно заряженного вещества в поры со стороны цитоплазмы, и зависят от концентрации хлорид-ионов, поскольку высокие внеклеточные ионы хлорида электростатически отталкивают отрицательно заряженные блокаторы обратно в цитоплазму.

Типы

Существует несколько основных классов блокировщиков каналов, в том числе:

Также существуют следующие типы, которые действуют на лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC) посредством связывания с их порами:

Блокаторы каналов также известны, действует на рецепторах АМРЫ , рецепторах глицина , рецепторах каината , рецепторы Р2Х и цинке (Zn 2+ ) -активированные каналы . Тип ингибирования, опосредованный блокаторами каналов, может быть назван неконкурентным или неконкурентным .

Смотрите также

Рекомендации