Токсикодинамика - Toxicodynamics

Токсикодинамика , называемая фармакодинамикой в фармакологии , описывает динамические взаимодействия токсиканта с биологической мишенью и его биологические эффекты. Биологическая мишень , также известная как место действия, может быть связывающими белками, ионные каналы , ДНК , или множество других рецепторов. Когда токсикант попадает в организм, он может взаимодействовать с этими рецепторами и вызывать структурные или функциональные изменения. Механизм действия этого токсиканта, как определено химическими свойствами токсиканта, в определит , какие рецепторы ориентированы и общее токсическое действие на клеточном уровне и организменном уровне.

Токсиканты сгруппированы в соответствии с их химическими свойствами с помощью количественных соотношений структура-активность (QSAR), что позволяет прогнозировать токсическое действие на основе этих свойств. химические вещества, разрушающие эндокринную систему (EDC), и канцерогены являются примерами классов токсичных веществ, которые могут действовать как QSAR. EDC имитируют или блокируют активацию транскрипции, обычно вызываемую естественными стероидными гормонами . Эти типы химических веществ могут воздействовать на рецепторы андрогена , эстрогена рецепторов и гормонов щитовидной железы рецепторов . Этот механизм может включать такие токсиканты, как дихлордифенилтрихлорэтан (ДДЭ) и полихлорированные бифенилы (ПХД). Другой класс химических веществ, канцерогены, - это вещества, вызывающие рак, которые можно классифицировать как генотоксические или негенотоксические канцерогены. Эти категории включают токсиканты, такие как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и четыреххлористый углерод (CCl 4 ).

Процесс токсикодинамики может быть полезен для применения в оценке экологического риска путем реализации моделей токсикокинетико-токсикодинамики (TKTD). Модели TKTD включают такие явления, как изменяющееся во времени воздействие, переносимая токсичность , время восстановления организма, эффекты смесей и экстраполяция на непроверенные химические вещества и виды . Благодаря своим преимуществам, эти типы моделей могут быть более применимы для оценки риска, чем традиционные подходы к моделированию.

Обзор

Коробчатая модель, объясняющая процессы токсокинетики и токсикодинамики.
Коробчатая модель, объясняющая процессы токсикокинетики и токсикодинамики.

В то время как токсикокинетика описывает изменения концентраций токсиканта с течением времени из-за поглощения, биотрансформации , распределения и устранения токсикантов, токсикодинамика включает взаимодействие токсиканта с биологической мишенью и функциональные или структурные изменения в клетке, которые в конечном итоге могут привести к к токсическому действию. В зависимости от химической активности токсиканта и близости токсикант может взаимодействовать с биологической мишенью. Взаимодействия между токсикантом и биологической мишенью также могут быть более специфичными, когда сайты связывания с высоким сродством повышают избирательность взаимодействий. По этой причине токсичность может проявляться в первую очередь в определенных тканях или органах . Мишенями часто являются рецепторы на поверхности клетки или в цитоплазме и ядре . Токсиканты могут вызывать ненужную реакцию или подавлять естественную реакцию, которая может вызвать повреждение. Если биологическая цель является критической и повреждение достаточно серьезное, необратимое повреждение может произойти сначала на молекулярном уровне, что приведет к эффектам на более высоких уровнях организации.

Эндокринные разрушители

EDC обычно считаются токсичными веществами, которые имитируют или блокируют активацию транскрипции, обычно вызываемую природными стероидными гормонами. Эти химические вещества включают те, которые действуют на рецепторы андрогенов, рецепторы эстрогенов и рецепторы гормонов щитовидной железы.

Действие эндокринных разрушителей

Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, могут влиять на работу эндокринной системы разными способами, включая синтез гормонов, хранение / высвобождение, транспорт и клиренс, распознавание и связывание рецепторов, а также пострецепторную активацию.

В дикой природе воздействие EDC может привести к изменению фертильности, снижению жизнеспособности потомства, нарушению секреции или активности гормонов и изменению репродуктивной анатомии. Репродуктивная анатомия потомства может быть особенно затронута воздействием на мать. У женщин это молочные железы , маточные трубы , матка , шейка матки и влагалище . У мужчин это простата , семенные пузырьки , эпидидимит и яички . Воздействие EDC на рыбу также было связано с нарушением функции щитовидной железы, снижением фертильности, снижением успешности вылупления, деминизацией и маскулинизацией самок рыб и нарушением иммунной функции .

Эндокринные нарушения как способ действия для ксенобиотиков были принесено в осведомленность Нашего украденного будущим Тео Колборн. Известно, что химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, накапливаются в тканях тела и очень устойчивы в окружающей среде. Известны многие токсиканты, включая пестициды , фталаты , фитоэстрогены , некоторые промышленные / коммерческие продукты и фармацевтические препараты . Известно, что эти химические вещества вызывают эндокринные нарушения посредством нескольких различных механизмов. Хотя механизм, связанный с рецептором тироидного гормона, не совсем понятен, еще два установленных механизма включают ингибирование рецептора андрогена и активацию рецептора эстрогена.

Опосредованный андрогенными рецепторами

Некоторые токсиканты действуют как эндокринные разрушители, взаимодействуя с рецептором андрогенов. DDE - один из примеров химического вещества, которое действует через этот механизм. DDE является метаболитом из ДДТ , который широко распространен в окружающей среде. Хотя производство ДДТ запрещено в западном мире, это химическое вещество чрезвычайно стойкое и до сих пор часто встречается в окружающей среде вместе с его метаболитом ДДЭ. DDE является антиандрогеном , что означает, что он изменяет экспрессию определенных генов, регулируемых андрогенами, и является механизмом, опосредованным рецепторами андрогенов (AR). DDE - это липофильное соединение, которое диффундирует в клетку и связывается с AR. Благодаря связыванию рецептор инактивируется и не может связываться с элементом ответа андрогена на ДНК. Это подавляет транскрипцию генов, чувствительных к андрогенам, что может иметь серьезные последствия для подвергшихся воздействию диких животных. В 1980 году в озере Апопка , Флорида , произошел разлив, в результате которого были выделены пестицид дикофол и ДДТ вместе с его метаболитами. Новорожденные и молодые аллигаторы, присутствующие в этом озере, были тщательно изучены, и было обнаружено, что у них изменились концентрации гормонов в плазме , снизилась жизнеспособность кладки, увеличилась смертность молодых особей и морфологические аномалии в семенниках и яичниках.

Опосредованный эстрогеновыми рецепторами

Токсиканты также могут вызывать эндокринные нарушения из-за взаимодействия с рецептором эстрогена. Этот механизм хорошо изучен с печатными платами. Эти химические вещества использовались в качестве охлаждающих и смазочных материалов в трансформаторах и другом электрическом оборудовании из-за их изоляционных свойств. Являясь чисто антропогенным веществом, ПХД больше не производятся в Соединенных Штатах из-за неблагоприятного воздействия на здоровье, связанного с воздействием, но они очень стойкие и по-прежнему широко распространены в окружающей среде. ПХБ являются ксеноэстрогенами , которые вызывают усиливающий (а не подавляющий) ответ и опосредуются рецептором эстрогена. Их часто называют имитаторами эстрогена, потому что они имитируют действие эстрогена. ПХБ часто накапливаются в отложениях и биоаккумулируются в организмах. Эти химические вещества проникают в ядро ​​и связываются с рецептором эстрогена. Рецептор эстрогена сохраняется в неактивной конформации за счет взаимодействия с белками, такими как белки теплового шока 59, 70 и 90. После связывания токсиканта рецептор эстрогена активируется и образует гомодимерный комплекс, который ищет элементы ответа эстрогена в ДНК. . Связывание комплекса с этими элементами вызывает перестройку хроматина и транскрипцию гена, в результате чего образуется специфический белок. При этом ПХБ вызывают эстрогенный ответ, который может повлиять на многие функции организма. Эти эффекты наблюдаются у различных водных видов. Уровни ПХБ у морских млекопитающих часто очень высоки в результате биоаккумуляции. Исследования показали, что ПХД ответственны за нарушение репродуктивной функции морского тюленя ( Phoca vitulina ). Подобные эффекты были обнаружены у серого тюленя ( Halichoerus grypus ), кольчатой ​​нерпы ( Pusa hispida ) и калифорнийского морского льва ( Zalophys californianus ). У серых нерп и кольчатых нерп были обнаружены окклюзии матки и стеноз, что привело к бесплодию . Было замечено, что при воздействии ксеноэстрогена, такого как ПХБ, самцы рыб вырабатывают вителлогенин . Вителлогенин - это яичный белок, который обычно вырабатывается самками рыб, но обычно не присутствует у самцов, за исключением очень низких концентраций. Это часто используется в качестве биомаркера EDC.

Канцерогены

Канцерогены - это любые вещества, вызывающие рак . Токсикодинамика канцерогенов может быть сложной из-за различных механизмов действия различных канцерогенных токсикантов. Из-за своей сложной природы канцерогены классифицируются как генотоксические или негенотоксические канцерогены.

Влияние канцерогенов

Воздействие канцерогенов чаще всего связано с их воздействием на человека, но млекопитающие - не единственный вид, на который могут повлиять токсические вещества, вызывающие рак. Многие исследования показали, что рак может развиваться и у рыб. Новообразования, возникающие в эпителиальной ткани, такой как печень , желудочно-кишечный тракт и поджелудочная железа , связаны с различными токсикантами окружающей среды. Канцерогены преимущественно нацелены на печень рыб и вызывают поражения гепатоцеллюлярных и желчных путей.

Генотоксические канцерогены

Генотоксические канцерогены напрямую взаимодействуют с ДНК и генетическим материалом или опосредованно через свои реактивные метаболиты. Токсиканты, такие как ПАУ, могут быть генотоксичными канцерогенами для водных организмов. ПАУ широко распространяются в окружающей среде из-за неполного сгорания угля, древесины или нефтепродуктов. Хотя ПАУ не накапливаются в тканях позвоночных, многие исследования подтвердили, что некоторые соединения ПАУ, такие как бенз (а) пирен , бенз (а) антрацен и бензофлуорантен, являются биодоступными и ответственны за такие заболевания печени, как рак, у популяций диких рыб. Один из механизмов действия генотоксичных канцерогенов включает образование аддуктов ДНК . Как только соединение ПАУ попадает в организм, оно метаболизируется и становится доступным для биотрансформации.

Процесс биотрансформации может активировать соединение ПАУ и превратить его в эпоксид диола, который является очень реакционноспособным промежуточным продуктом . Эти диол-эпоксиды ковалентно связываются с парами оснований ДНК , чаще всего с гуанином и аденином, с образованием стабильных аддуктов в структуре ДНК. Связывание диолэпоксидов и пар оснований ДНК блокирует активность репликации полимеразы . Эта блокада в конечном итоге способствует увеличению повреждений ДНК за счет снижения активности восстановления.

Считается, что благодаря этим процессам соединения ПАУ играют роль в инициации и ранней стадии развития канцерогенеза . У рыб, подвергшихся воздействию ПАУ, развивается ряд поражений печени , некоторые из которых являются гепатоканцерогенными .

Негенотоксические канцерогены

Негенотоксические или эпигенетические канцерогены отличаются и несколько более неоднозначны, чем генотоксические канцерогены, поскольку они не являются непосредственно канцерогенными. Негенотоксические канцерогены действуют посредством вторичных механизмов, которые не повреждают гены напрямую. Этот тип канцерогенеза не изменяет последовательность ДНК; вместо этого он изменяет экспрессию или подавление определенных генов широким спектром клеточных процессов. Поскольку эти токсиканты не действуют напрямую на ДНК, мало что известно о механистическом пути. Было высказано предположение, что модификация экспрессии генов из негенотоксичных канцерогенов может происходить из-за окислительного стресса , пролиферации пероксисом, подавления апоптоза , изменения межклеточной коммуникации и модуляции метаболизирующих ферментов.

Четыреххлористый углерод является примером вероятного негенотоксичного канцерогена для водных позвоночных. Исторически тетрахлорметан использовался в фармацевтическом производстве, нефтепереработке и в качестве промышленного растворителя. В связи с его широким промышленным использованием и выбросом в окружающую среду четыреххлористый углерод был обнаружен в питьевой воде и, следовательно, стал проблемой для водных организмов. Из-за своих высоких гепатотоксических свойств четыреххлористый углерод потенциально может быть связан с раком печени. Экспериментальные исследования рака показали , что четыреххлористый углерод может вызвать доброкачественную и злокачественную печени опухоль к радужной форели . четыреххлористый углерод действует как негенотоксический канцероген, образуя свободные радикалы, вызывающие окислительный стресс. Было высказано предположение, что как только четыреххлористый углерод попадает в организм, он метаболизируется до трихлорметильных и трихлорметильных пероксирадикалов под действием фермента CYP2E1 . Более реактивный радикал, трихлорметилперокси, может атаковать полиненасыщенные жирные кислоты в клеточной мембране с образованием свободных радикалов жирных кислот и инициировать перекисное окисление липидов . Атака на клеточную мембрану увеличивает ее проницаемость, вызывая утечку ферментов и нарушая клеточный гомеостаз кальция . Эта потеря гомеостаза кальция активирует кальций-зависимые ферменты разложения и цитотоксичность , вызывая повреждение печени. Регенеративные и пролиферативные изменения, происходящие в печени в это время, могут увеличить частоту генетических повреждений, что приведет к возможному увеличению заболеваемости раком.

Приложения

Токсикодинамика может использоваться в сочетании с токсикокинетикой при оценке экологического риска для определения потенциальных эффектов выброса токсичного вещества в окружающую среду. Наиболее широко используемый метод включения - это модели TKTD.

Настройка моделей ТКТД

В настоящее время описаны как токсикокинетика, так и токсикодинамика, и с использованием этих определений были сформированы модели, в которых внутренняя концентрация (TK) и повреждение (TD) моделируются в ответ на воздействие. ТЗ и ТД разделены в модели, чтобы можно было идентифицировать свойства токсичных веществ, которые определяют ТЗ, и свойства, определяющие ТД. Чтобы использовать этот тип модели, сначала необходимо получить значения параметров для процессов ТЗ. Во-вторых, необходимо оценить параметры TD. Оба эти шага требуют большой базы данных токсичности для параметризации . После определения всех значений параметров для модели TKTD и с соблюдением основных научных мер предосторожности модель можно использовать для прогнозирования токсических эффектов, расчета времени восстановления организмов или для экстраполяции модели на токсичность непроверенных токсичных веществ и видов.

История моделей ТКТД

Утверждалось, что текущие проблемы, стоящие перед оценкой рисков, могут быть решены с помощью моделирования TKTD. Модели TKTD были созданы с учетом нескольких факторов. Во-первых, недостаток времени рассматривается как фактор токсичности и оценки риска. Некоторые из самых ранних разработанных моделей TKTD, такие как модель критических остатков тела (CBR) и модель критической целевой профессии (CTO), рассматривали время как фактор, но критиковали за то, что они предназначены для очень специфических обстоятельств, таких как обратимо действующие токсиканты. или необратимо действующие токсиканты. Дальнейшая экстраполяция моделей CTO и CBR - это DEBtox , который может моделировать сублетальные конечные точки, и версии CTO с опасностями, которые учитывают случайную смерть, а не индивидуальную переносимость . Еще одним важным шагом к разработке моделей TKTD стало включение переменной состояния для повреждения. Используя повреждение в качестве токсикодинамической переменной состояния, моделирование промежуточных скоростей восстановления может быть выполнено для токсикантов, которые обратимо действуют со своими мишенями, без предположений о мгновенном восстановлении (модель CBR) или необратимых взаимодействиях (модель CTO). Модели TKTD, которые включают повреждение, - это модель оценки ущерба (DAM) и модель порогового ущерба (TDM). Для того, что может показаться простыми конечными точками , существует множество различных подходов к TKTD. Обзор предположений и гипотез каждого из них был ранее опубликован при создании общей унифицированной пороговой модели выживания (GUTS).

Преимущества для оценки рисков

Как упоминалось выше, модели TKTD имеют ряд преимуществ по сравнению с традиционными моделями оценки рисков. Основные преимущества использования моделей TKTD:

  • Последствия изменяющихся во времени или повторяющихся воздействий можно объяснить и смоделировать с помощью модели TKTD.
  • Переносимая токсичность, а также отсроченные эффекты могут быть смоделированы независимо от того, вызвана ли переносимая токсичность TK или TD или обоими. Таким образом, модели TKTD могут количественно оценить риски от импульсных или колеблющихся воздействий.
  • Время восстановления организма зависит от динамики TK и TD, что делает модели TKTD подходящими для расчета времени восстановления организма.
  • Модели TKTD могут предсказывать эффекты смесей, включая как экологические, так и химические стрессоры, а также могут использоваться в качестве экстраполяции на основе механизмов на непроверенные токсиканты или непроверенные виды.
  • Связывание моделей TKTD с индивидуальными моделями (IBM) может улучшить оценку риска токсичных веществ путем моделирования временных, а также экологических аспектов.

Благодаря своим преимуществам, модели TKTD могут быть более мощными, чем традиционные модели « доза-реакция», поскольку они включают в себя химические концентрации, а также временные параметры. Было показано, что токсикодинамическое моделирование (например, модели TKTD) является полезным инструментом для токсикологических исследований, с увеличивающимися возможностями использования этих результатов при оценке риска, что позволяет проводить более научно обоснованную оценку риска, которая менее надежна при испытаниях на животных . В целом, эти типы моделей могут формализовать знания о токсичности токсичных веществ и чувствительности организмов , создать новые гипотезы и моделировать временные аспекты токсичности, что делает их полезными инструментами для оценки риска.

Смотрите также

Примечания

использованная литература

  • Ашауэр, Роман; Эшер, Беата И. (2010). «Преимущества токсикокинетического и токсикодинамического моделирования в водной экотоксикологии и оценке риска». Журнал экологического мониторинга . 12 (11): 2056 DOI : 10.1039 / c0em00234h .
  • Ашауэр, Роман; Хинтермейстер, Анита; Караватти, Иво; Кречманн, Андреас; Эшер, Беата I (15 мая 2010 г.). «Токсикокинетическое и токсикодинамическое моделирование объясняет переносимость токсичности от воздействия диазинона путем медленного восстановления организма». Наука об окружающей среде и технологии . 44 (10): 3963–3971. DOI : 10.1021 / es903478b .
  • Ашауэр Р., Альберт С., Августин С., Седергрин Н., Чарльз, С., Дюкро В., Фокс А., Габси, Ф., Гергс, А., Гуссен, Б., Ягер, Т., Крамер, Н. И., Найман, А.-М. , Поульсен, В., Райхенбергер, С., Шефер, Р. Б., Ван ден Бринк, П. Дж., Вельтман, К., Фогель, С., Циммер, Е. И., Прейс, Т. Г., 2016. Моделирование выживания: характер воздействия, видовая чувствительность и неопределенность. Научные отчеты 6: 29178 DOI: 10.1038 / srep29178
  • ATSDR. Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний. ToxFAQs ™ для полихлорированных дифенилов (ПХБ). Интернет. < http://www.atsdr.cdc.gov/toxfaqs/tf.asp?id=140&tid=26 >.
  • Blaauboer B. 2003. Биокинетическое и токсикодинамическое моделирование и его роль в токсикологических исследованиях и оценке риска. Альтернативы лабораторным животным 31: 277-281.
  • Boelsterli, Urs. Механистическая токсикология: молекулярная основа того, как химические вещества разрушают биологические цели. Нью-Йорк: Тейлор и Фрэнсис, 2003. 258-263. Распечатать.
  • Чой, С.М., Ю, С.Д., Ли, Б.М. 2010. Токсикологические характеристики химикатов, нарушающих работу эндокринной системы: токсичность для развития, канцерогенность и мутагенность. Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, Часть B: Критические обзоры, 7: 1, 1-23
  • Clotfelter, Ethan D .; Белл, Элисон М .; Леверинг, Кейт Р. (октябрь 2004 г.). «Роль поведения животных в изучении химикатов, нарушающих работу эндокринной системы». Поведение животных . 68 (4): 665–676. DOI : 10.1016 / j.anbehav.2004.05.004 .
  • Колборн, Т., Саал, FSV и Сото, AM 1993. Влияние на развитие химических веществ, нарушающих эндокринную систему, у диких животных и людей. Перспективы гигиены окружающей среды 101, 378-384.
  • Гуссен, Б., Рендал, К., Шеффилд, Д., Батлер, Э., Прайс, О. Р. и Ашауэр, Р. 2020. Биоэнергетическое моделирование для анализа и прогнозирования совместных эффектов нескольких факторов стресса: метаанализ и подтверждение модели. Наука об окружающей среде в целом 749, 141509 DOI: doi: 10.1016 / j.scitotenv.2020.141509
  • Guillette, LJ, Crain, DA, Gunderson, MP, Kools, SAE, Milnes, MR, Orlando, EF, Rooney, AA и Woodward, AR 2000. * Аллигаторы и контаминанты, разрушающие эндокринную систему: текущая перспектива. Американский зоолог 40, 438-452.
  • Ягер Т., Альберт С., Пройсс Т., Ашауэр Р. 2011. Общая унифицированная пороговая модель выживания - токсикокинетико-токсикодинамическая основа для экотоксикологии. Наука об окружающей среде и технологии 45: 2529-2540.
  • Manibusan MK, Odin M, Eastmond DA. 2007. Постулируемый механизм действия тетрахлорметана: обзор. J. Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev.25 (3): 185-209.
  • Национальная токсикологическая программа (NTP). 2011. Тетрахлорид углерода: отчет о канцерогенных веществах (12-е изд.). https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/content/profiles/carbontetrachloride.pdf
  • Ньюман, MC (2010). Основы экотоксикологии (3-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.
  • Pait, AS и JO Nelson. 2002. Эндокринные нарушения у рыб: оценка последних исследований и результатов. NOAA Tech. Памятка. NOS NCCOS CCMA 149. Сильвер-Спринг, Мэриленд: NOAA, NOS, Центр прибрежного мониторинга и оценки. 55. 4-5.
  • Перрин, Уильям. Энциклопедия морских млекопитающих. 2-е изд. Нью-Йорк: Academic Press, 2009. 894. Электронная книга.
  • Rabergh CMI и Lipsky MM 1997. Токсичность хлороформа и тетрахлорида углерода в первичных культурах гепатоцитов радужной форели. Aquat Toxicol. 37: 169-182.
  • Рэнд, GM (1995). Основы водной токсикологии: эффекты, экологическая судьба и оценка рисков (2-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: Тейлор и Фрэнсис.
  • Табб, М.М. и Блумберг, Б. 2006. Новые способы действия химикатов, нарушающих работу эндокринной системы. Молекулярная эндокринология 20, 475-482.
  • VanDelft JHM, Van Agen E, Van Breda SGJ, Herwijnen MH, Staal YCM, Kleinjans JCS 2004. Дискриминация генотоксичных и негенотоксичных канцерогенов с помощью профилирования экспрессии генов. Канцерогенез. 25: 1265-1276.