Канцерогенез - Carcinogenesis

Рак и опухоль вызываются серией мутаций. Каждая мутация несколько изменяет поведение клетки.

Канцерогенеза, также называемый онкогенезом или канцерогенез, является формированием рака , в результате чего нормальные клетки являются преобразованными в раковые клетки . Процесс характеризуется изменениями на клеточном, генетическом и эпигенетическом уровнях и аномальным делением клеток . Деление клеток - это физиологический процесс, который происходит почти во всех тканях и при различных обстоятельствах. Обычно баланс между пролиферацией и запрограммированной гибелью клеток в форме апоптоза поддерживается для обеспечения целостности тканей и органов . Согласно преобладающей принятой теории канцерогенеза, теории соматических мутаций, мутации в ДНК и эпимутации, которые приводят к раку, нарушают эти упорядоченные процессы, вмешиваясь в программы, регулирующие процессы, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток в результате естественного отбора в организме. Только определенные мутации приводят к раку, тогда как большинство мутаций - нет.

Варианты наследственных генов могут предрасполагать людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды, такие как канцерогены и радиация, вызывают мутации, которые могут способствовать развитию рака. Наконец, случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут привести к мутациям, вызывающим рак. Обычно требуется серия из нескольких мутаций определенных классов генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . В среднем, например, при раке толстой кишки обнаруживается 15 «водительских мутаций» и 60 «пассажирских» мутаций. Мутации в генах, регулирующих деление клеток, апоптоз (гибель клеток) и репарацию ДНК, могут привести к неконтролируемой пролиферации клеток и раку.

Рак - это болезнь регуляции роста тканей. Чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, необходимо изменить гены , регулирующие рост и дифференцировку клеток. Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях, от приобретения или потери целых хромосом до мутации, затрагивающей один нуклеотид ДНК , или до подавления или активации микроРНК, которая контролирует экспрессию от 100 до 500 генов. Эти изменения затрагивают две широкие категории генов. Онкогены могут быть нормальными генами, которые экспрессируются на чрезмерно высоких уровнях, или измененными генами, которые обладают новыми свойствами. В любом случае экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей - это гены, которые подавляют деление, выживание или другие свойства раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей часто отключаются из-за генетических изменений, способствующих развитию рака. Наконец, Oncovirinae , вирусы , содержащие онкоген , классифицируются как онкогенные, потому что они вызывают рост опухолевых тканей в организме хозяина . Этот процесс также называют вирусной трансформацией .

Причины

Генетические и эпигенетические

Существует разнообразная схема классификации различных геномных изменений, которые могут способствовать образованию раковых клеток . Многие из этих изменений являются мутациями или изменениями нуклеотидной последовательности геномной ДНК. Также существует множество эпигенетических изменений, которые влияют на то, экспрессируются гены или нет. Анеуплоидия , наличие аномального количества хромосом, представляет собой одно геномное изменение, которое не является мутацией, и может включать в себя приобретение или потерю одной или нескольких хромосом из- за ошибок митоза . Крупномасштабные мутации включают удаление или дупликацию части хромосомы. Геномная амплификация происходит, когда клетка получает много копий (часто 20 или более) небольшой хромосомной области, обычно содержащей один или несколько онкогенов и прилегающий генетический материал. Транслокация происходит, когда две отдельные хромосомные области неправильно сливаются, часто в характерном месте. Хорошо известным примером этого является хромосомы Philadelphia , или транслокацию хромосом 9 и 22, которое происходит в хронический миелолейкоз , и результаты в производстве BCR - ABL слитого белка , онкогенной тирозинкиназы . Мелкомасштабные мутации включают точечные мутации , делеции и вставки , которые могут происходить в промоторе гена и влиять на его экспрессию , или могут возникать в кодирующей последовательности гена и изменять функцию или стабильность его белкового продукта. Нарушение одного гена также может быть результатом интеграции геномного материала из ДНК-вируса или ретровируса , и такое событие может также привести к экспрессии вирусных онкогенов в пораженной клетке и ее потомках.

Повреждение ДНК

Центральная роль повреждений ДНК и эпигенетических дефектов в генах репарации ДНК в канцерогенезе

Повреждение ДНК считается основной причиной рака. Более 60 000 новых естественных случаев повреждения ДНК возникают в среднем на одну человеческую клетку в день из-за эндогенных клеточных процессов (см. Статью « Повреждения ДНК (встречающиеся в природе)» ).

Дополнительное повреждение ДНК может возникнуть в результате воздействия экзогенных агентов. В качестве одного из примеров экзогенного канцерогенного агента табачный дым вызывает повышенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК, вероятно, вызывает рост рака легких из-за курения. В других примерах УФ-свет от солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, что важно при меланоме , инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода, которые повреждают ДНК и способствуют развитию рака желудка , а афлатоксин, метаболит Aspergillus flavus, является повреждающим ДНК агентом, который является вызывает рак печени.

Повреждение ДНК также может быть вызвано веществами, вырабатываемыми в организме . Макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которое инициирует онкогенез толстой кишки , а желчные кислоты на высоких уровнях в толстой кишке людей , придерживающихся диеты с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК и способствуют развитию рак толстой кишки.

Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК указаны в прямоугольниках вверху рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждения ДНК в прогрессировании рака указана на втором уровне рисунка. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетических изменений и недостаточной репарации ДНК при прогрессировании рака показаны красным.

Недостаток репарации ДНК приведет к накоплению большего количества повреждений ДНК и увеличит риск рака. Например, люди с наследственным нарушением любого из 34 генов репарации ДНК (см. Статью « Расстройство дефицита репарации ДНК» ) подвергаются повышенному риску рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% пожизненной вероятности рака (например, мутации p53 ). Такие мутации зародышевой линии показаны в рамке слева от рисунка с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопенетрантного рака) являются причиной только около одного процента случаев рака.

Большинство видов рака называют ненаследственными или «спорадическими». Около 30% спорадических раковых заболеваний имеют какой-либо наследственный компонент, который в настоящее время не определен, в то время как большинство, или 70% спорадических видов рака, не имеют наследственного компонента.

При спорадических раковых заболеваниях дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутации в гене репарации ДНК; гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии генов репарации ДНК происходит из-за эпигенетических изменений, которые снижают или заглушают экспрессию генов . Это показано на рисунке на 3-м уровне сверху. Например, из 113 случаев рака прямой кишки, исследованных последовательно, только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как у большинства была снижена экспрессия MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT (эпигенетическое изменение).

Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, это вызывает дефицит репарации ДНК. Это показано на рисунке на 4-м уровне сверху. При дефиците репарации ДНК повреждение ДНК сохраняется в клетках на более высоком, чем обычно, уровне (5-й уровень сверху на рисунке); это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и / или эпимутаций (6-й уровень сверху рисунка). Экспериментально частота мутаций существенно возрастает в клетках, дефектных в отношении репарации ошибочного спаривания ДНК или гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в HRR-дефектных клетках. Во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК или репарации других повреждений ДНК не полностью очищенные сайты репарации могут вызывать эпигенетическое молчание генов.

Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждением ДНК и недостаточностью репарации ДНК, накапливаются в полевых дефектах . Полевые дефекты представляют собой нормально выглядящие ткани с множественными изменениями (обсуждаются в разделе ниже) и являются обычными предшественниками развития неупорядоченного и чрезмерно пролиферирующего клона ткани при раке. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь многочисленные мутации и эпигенетические изменения.

Невозможно определить первоначальную причину большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях существует только одна причина: например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Однако с помощью методов и информации эпидемиологии рака можно произвести оценку вероятной причины во многих других ситуациях. Например, у рака легких есть несколько причин, в том числе употребление табака и радон . Мужчины, которые в настоящее время курят табак, заболевают раком легких в 14 раз чаще, чем мужчины, которые никогда не курили табак: вероятность рака легких у нынешнего курильщика, вызванного курением, составляет около 93%; существует 7% вероятность того, что рак легких у курильщика был вызван газом радоном или какой-либо другой, не связанной с табаком причиной. Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод о канцерогенности определенных веществ или поведения. Табачный дым вызывает повышенное повреждение экзогенной ДНК, и это повреждение ДНК является вероятной причиной рака легких из-за курения. Среди более чем 5000 соединений , содержащихся в табачном дыме, генотоксические агенты, повреждающие ДНК, которые встречаются как в самых высоких концентрациях и которые оказывают сильнейшее мутагенное действие, - это акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен. .

Использование молекулярно - биологических методов, можно охарактеризовать мутации, эпимутаций или хромосомных аберраций в опухоли, и быстрый прогресс в области прогнозирования некоторых больных раком прогноз на основе спектра мутаций. Например, до половины всех опухолей имеют дефектный ген p53. Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти опухолевые клетки с меньшей вероятностью подвергнутся апоптозу или запрограммированной гибели клеток при повреждении в результате терапии. Мутации теломеразы устраняют дополнительные барьеры, увеличивая число раз, которое клетка может делиться. Другие мутации позволяют опухоли вырастать новые кровеносные сосуды для обеспечения большего количества питательных веществ или метастазировать , распространяясь на другие части тела. Однако, как только образуется рак, он продолжает развиваться и производить субклоны. В 2012 году сообщалось, что в одном образце рака почки, взятом в девяти разных областях, было 40 «повсеместных» мутаций, обнаруженных во всех девяти областях, 59 мутаций, общих для некоторых, но не всех девяти областей, и 29 «частных» мутаций только. присутствует в одном районе.

Клоны клеток, в которых накапливаются все эти изменения ДНК, трудно отследить, но две недавние линии доказательств предполагают, что нормальные стволовые клетки могут быть клетками происхождения при раке. Во-первых, существует очень положительная корреляция (коэффициент Спирмена = 0,81; P <3,5 × 10-8) между риском развития рака в ткани и количеством нормальных делений стволовых клеток, происходящих в той же самой ткани. Корреляция применялась к 31 типу рака и охватывала пять порядков . Эта корреляция означает, что если нормальные стволовые клетки из ткани делятся один раз, риск рака в этой ткани примерно в 1 раз. Если они разделятся в 1000 раз, риск рака увеличится в 1000 раз. И если нормальные стволовые клетки из ткани делятся 100000 раз, риск рака в этой ткани примерно в 100000 раз. Это убедительно свидетельствует о том, что основным фактором возникновения рака является тот факт, что «нормальные» стволовые клетки делятся, что означает, что рак возникает в нормальных, здоровых стволовых клетках.

Во-вторых, статистика показывает, что большинство раковых заболеваний человека диагностируется у пожилых людей. Возможное объяснение заключается в том, что рак возникает из-за того, что клетки со временем накапливают повреждения. ДНК - единственный клеточный компонент, который может накапливать повреждения на протяжении всей жизни, а стволовые клетки - единственные клетки, которые могут передавать ДНК от зиготы к клеткам на поздних этапах жизни. Другие клетки, полученные из стволовых клеток, не сохраняют ДНК с самого начала жизни, пока не произойдет возможный рак. Это означает, что большинство видов рака возникает из нормальных стволовых клеток.

Вклад полевых дефектов

Продольно открытый недавно резецированный сегмент толстой кишки показывает рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, показывающая вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. На диаграмме показаны субклоны и субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин « полевая канцеризация » был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасполагать его к развитию рака. С тех пор термины «канцеризация поля» и «дефект поля» стали использоваться для описания предраковых тканей, в которых вероятно возникновение новых видов рака.

Дефекты поля были идентифицированы в связи с раком и важны для прогрессирования рака. Однако Рубин отметил, что «подавляющее большинство исследований рака проводилось на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть доказательства того, что более 80% соматических мутаций обнаруженные в мутаторном фенотипе колоректальные опухоли человека возникают до начала терминальной клональной экспансии… «Более половины соматических мутаций, идентифицированных в опухолях, произошли в предопухолевой фазе (в поле дефекта), во время роста явно нормальных клеток. Также можно было бы ожидать, что многие из эпигенетических изменений, присутствующих в опухолях, могли иметь место в предопухолевых полевых дефектах.

В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток у основания одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменять другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может вызвать образование патологического участка ткани. Рисунок в этом разделе включает фотографию недавно резецированного и продольно открытого сегмента толстой кишки, показывающую рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией представлена ​​схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный на диаграмме большой областью желтого цвета. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большого клона клеток) может произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению со своими соседями, и эта измененная стволовая клетка может клонально расширяться, образуя вторичный патч или субклон в пределах исходного патча. На схеме это обозначено четырьмя меньшими участками разного цвета в большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс может повторяться несколько раз, на что указывают еще более мелкие участки внутри четырех вторичных участков (с все еще разными цветами на диаграмме), которые клонально расширяются, пока не появятся стволовые клетки, которые генерируют либо небольшие участки. полипы или злокачественное новообразование (рак). На фотографии очевидный дефект поля в этом сегменте толстой кишки привел к образованию четырех полипов (с указанием размера полипов 6 мм, 5 мм и двух по 3 мм, а также рака размером около 3 см в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены (на схеме под фото) 4 маленькими желто-коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фотографии произошел в слепой кишке толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фото расположен снаружи по отношению к внешней стенке толстой кишки. В показанном здесь сегменте толстой кишки толстая кишка была разрезана в продольном направлении, чтобы обнажить ее внутреннюю поверхность и показать рак и полипы, возникающие внутри внутренней эпителиальной выстилки толстой кишки.

Если общий процесс, в результате которого возникает спорадический рак толстой кишки, представляет собой формирование предопухолевого клона, который распространяется естественным отбором с последующим образованием внутренних субклонов в исходном клоне и суб-субклонов внутри них, то рак толстой кишки обычно должны быть связаны с полями нарастающей патологии, отражая последовательность предраковых событий, и им предшествовать их. Наиболее обширная область аномалии (крайняя желтая неправильная область на диаграмме) будет отражать самое раннее событие в формировании злокачественного новообразования.

При экспериментальной оценке специфических дефектов репарации ДНК при раке было показано, что многие специфические дефекты репарации ДНК также возникают в полевых дефектах, окружающих эти раковые образования. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическим изменением, и несколько более низкие частоты, с которыми тот же самый вызванный эпигенетикой дефицит репарации ДНК был обнаружен в дефекте окружающего поля.

Частота эпигенетических изменений генов репарации ДНК при спорадических раковых заболеваниях и дефектах смежных полей
Рак Ген Частота при раке Частота дефекта поля Ссылка
Колоректальный MGMT 46% 34%
Колоректальный MGMT 47% 11%
Колоректальный MGMT 70% 60%
Колоректальный MSH2 13% 5%
Колоректальный ERCC1 100% 40%
Колоректальный PMS2 88% 50%
Колоректальный XPF 55% 40%
Голова и шея MGMT 54% 38%
Голова и шея MLH1 33% 25%
Голова и шея MLH1 31% 20%
Желудок MGMT 88% 78%
Желудок MLH1 73% 20%
Пищевод MLH1 77% –100% 23% –79%

Некоторые из небольших полипов в области дефекта, показанные на фото открытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. В исследовании 1996 года полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии с последующими повторными колоноскопиями в течение 3 лет, 25% не изменились в размере, 35% регрессировали или уменьшились в размере и 40% увеличились в размере.

Нестабильность генома

Известно, что рак проявляет нестабильность генома или «мутаторный фенотип». ДНК, кодирующая белок в ядре, составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. В пределах этой кодирующей белок ДНК (называемой экзомом ) средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых примерно 3 или 4 могут быть «управляющими» мутациями, а остальные могут быть мутациями, изменяющими белок. пассажирские мутации. Однако среднее количество мутаций в последовательности ДНК во всем геноме (включая районы, не кодирующие белок ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20000. В среднем образце ткани меланомы (меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80000. Эти высокие частоты мутаций в общих нуклеотидных последовательностях в раковых опухолях предполагают, что часто раннее изменение дефекта поля, приводящее к раку (например, желтая область на диаграмме в предыдущем разделе), является дефицитом репарации ДНК. Обнаружено, что большие полевые дефекты, окружающие рак толстой кишки (простирающиеся примерно до 10 см с каждой стороны от рака), часто имеют эпигенетические дефекты в двух или трех белках репарации ДНК ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) и / или PMS2 ) во всей области дефект поля. Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках с большей скоростью, чем обычно, и это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и / или эпимутаций. Скорость мутаций сильно возрастает в клетках, дефектных в репарации ошибочного спаривания ДНК или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а подверженный ошибкам синтез некоторых поврежденных участков может вызвать мутации. Кроме того, неправильная репарация накопленных повреждений ДНК может вызвать эпимутацию. Эти новые мутации и / или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, создавая дефект поля. Хотя мутации / эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве пассажиров в клетках, когда клетка приобретает дополнительную мутацию / эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество.

Неосновные теории

Существует ряд теорий канцерогенеза и лечения рака, которые выходят за рамки основного научного мнения из-за отсутствия научного обоснования, логики или доказательной базы. Эти теории могут использоваться для оправдания различных альтернативных методов лечения рака. Их следует отличать от тех теорий канцерогенеза, которые имеют логическую основу в рамках основной биологии рака и из которых могут быть выдвинуты гипотезы, проверяемые традиционным способом.

Однако несколько альтернативных теорий канцерогенеза основаны на научных данных и получают все большее признание. Некоторые исследователи считают, что рак может быть вызван анеуплоидией (числовыми и структурными аномалиями в хромосомах), а не мутациями или эпимутациями. Рак также рассматривался как метаболическое заболевание, при котором клеточный метаболизм кислорода отклоняется от пути, генерирующего энергию ( окислительное фосфорилирование ), на путь, который генерирует активные формы кислорода . Это вызывает переключение энергии с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз ( гипотеза Варбурга ) и накопление активных форм кислорода, приводящих к окислительному стрессу («теория рака с окислительным стрессом»). Другая концепция развития рака основана на воздействии слабых магнитных и электромагнитных полей и их влиянии на окислительный стресс , известном как магнитоканцерогенез.

Ряд авторов подвергли сомнению предположение о том, что рак возникает в результате последовательных случайных мутаций, как излишне упрощенное, предполагая вместо этого, что рак возникает в результате неспособности организма подавлять врожденную запрограммированную тенденцию к пролиферации. Родственная теория предполагает, что рак - это атавизм , эволюционный возврат к более ранней форме многоклеточной жизни . Гены, ответственные за неконтролируемый рост клеток и сотрудничество между раковыми клетками , очень похожи на гены, которые позволили первым многоклеточным формам жизни группироваться и процветать. Эти гены все еще существуют в геномах более сложных многоклеточных животных , таких как люди, хотя недавно развитые гены держат их под контролем. Когда новые управляющие гены по какой-либо причине выходят из строя, клетка может вернуться к своему более примитивному программированию и бесконтрольно воспроизводить. Теория является альтернативой представлению о том, что рак начинается с клеток-изгоев, которые претерпевают эволюцию в организме. Вместо этого они обладают фиксированным числом примитивных генов, которые постепенно активируются, что дает им конечную изменчивость. Другая эволюционная теория возвращает корни рака к происхождению эукариотической (ядерной) клетки путем массивного горизонтального переноса генов , когда геномы инфицированных вирусов были расщеплены (и, таким образом, ослаблены) хозяином, но их фрагменты интегрированы в геном хозяина. как иммунная защита. Таким образом, рак возникает, когда редкая соматическая мутация рекомбинирует такие фрагменты в функциональный драйвер пролиферации клеток.

Биология раковых клеток

Ткани могут иметь непрерывный спектр от нормальных до раковых.

Часто множественные генетические изменения, приводящие к раку, накапливаются через много лет. В течение этого времени биологическое поведение предраковых клеток медленно меняется от свойств нормальных клеток к свойствам, подобным раковым. Предраковые ткани могут иметь характерный вид под микроскопом . Среди отличительных черт предзлокачественного поражения - повышенное количество делящихся клеток , изменение размера и формы ядра , изменение размера и формы клеток , потеря специализированных свойств клеток и потеря нормальной организации тканей. Дисплазия - это аномальный тип чрезмерной пролиферации клеток, характеризующийся потерей нормального расположения тканей и клеточной структуры в предзлокачественных клетках. Эти ранние неопластические изменения следует отличать от гиперплазии , обратимого увеличения деления клеток, вызванного внешним раздражителем, таким как гормональный дисбаланс или хроническое раздражение.

Наиболее серьезные случаи дисплазии называются карциномой in situ . На латыни термин in situ означает «на месте»; карцинома in situ относится к неконтролируемому росту диспластических клеток, которые остаются на своем первоначальном месте и не имеют инвазии в другие ткани. Карцинома in situ может перерасти в инвазивную злокачественную опухоль и при обнаружении обычно удаляется хирургическим путем.

Клональная эволюция

Подобно тому, как популяция животных претерпевает эволюцию , неконтролируемая популяция клеток также может претерпевать «эволюцию». Этот нежелательный процесс называется соматической эволюцией. Именно поэтому рак возникает и со временем становится все более злокачественным.

Большинство изменений клеточного метаболизма, которые позволяют клеткам беспорядочно расти, приводят к их гибели. Однако, как только начинается рак, раковые клетки подвергаются процессу естественного отбора : несколько клеток с новыми генетическими изменениями, которые увеличивают их выживание или воспроизводство, быстрее размножаются и вскоре начинают доминировать над растущей опухолью, поскольку клетки с менее благоприятными генетическими изменениями вытесняются из конкуренции. . Это тот же механизм, с помощью которого патогенные виды, такие как MRSA, могут стать устойчивыми к антибиотикам, а ВИЧ может стать устойчивым к лекарствам ), и с помощью которого болезни растений и насекомые могут стать устойчивыми к пестицидам . Эта эволюция объясняет, почему в рецидиве рака часто участвуют клетки, которые приобрели устойчивость к противораковым препаратам или устойчивость к лучевой терапии ).

Биологические свойства раковых клеток

В статье Ханахана и Вайнберга 2000 года биологические свойства злокачественных опухолевых клеток были резюмированы следующим образом:

  • Приобретение самодостаточности в сигналах роста , ведущее к неконтролируемому росту.
  • Потеря чувствительности к сигналам, препятствующим росту, что также приводит к неконтролируемому росту.
  • Потеря способности к апоптозу , позволяющая расти, несмотря на генетические ошибки и внешние сигналы, препятствующие росту.
  • Потеря способности к старению , ведущая к безграничному репликативному потенциалу (бессмертие)
  • Приобретение устойчивого ангиогенеза , позволяющего опухоли расти за пределы ограничений пассивной диффузии питательных веществ.
  • Приобретение способности проникать в соседние ткани , определяющее свойство инвазивной карциномы.
  • Приобретение способности засеивать метастазы в отдаленных местах, поздно появляющееся свойство некоторых злокачественных опухолей (карциномы или других).

Выполнение этих нескольких шагов было бы очень редким событием без:

  • Потеря способности исправлять генетические ошибки, что приводит к увеличению скорости мутаций (геномной нестабильности), что ускоряет все другие изменения.

Эти биологические изменения являются классическими для карцином ; другие злокачественные опухоли, возможно, не потребуют их всех. Например, учитывая, что инвазия в ткани и смещение к отдаленным участкам являются нормальными свойствами лейкоцитов , эти шаги не нужны при развитии лейкемии . Также разные шаги не обязательно представляют отдельные мутации. Например, инактивация одного гена, кодирующего белок p53 , вызовет геномную нестабильность, уклонение от апоптоза и усиление ангиогенеза. Кроме того, не все раковые клетки делятся. Скорее, подмножество клеток в опухоли, называемое раковыми стволовыми клетками , воспроизводит себя по мере того, как они генерируют дифференцированные клетки.

Рак как дефект межклеточного взаимодействия

Обычно после повреждения или инфицирования ткани поврежденные клетки вызывают воспаление, стимулируя определенные паттерны активности ферментов и экспрессию генов цитокинов в окружающих клетках. Выделяются отдельные кластеры («кластеры цитокинов») молекул, которые действуют как медиаторы, вызывая активность последующих каскадов биохимических изменений. Каждый цитокин связывается со специфическими рецепторами на различных типах клеток, и каждый тип клеток в свою очередь отвечает, изменяя активность путей передачи внутриклеточного сигнала, в зависимости от рецепторов, которые клетка экспрессирует, и сигнальных молекул, присутствующих внутри клетки. В совокупности этот процесс репрограммирования вызывает ступенчатое изменение фенотипов клеток, что в конечном итоге приведет к восстановлению функции ткани и к восстановлению существенной структурной целостности. Таким образом, ткань может заживать в зависимости от продуктивной связи между клетками, присутствующими в месте повреждения, и иммунной системой. Одним из ключевых факторов заживления является регуляция экспрессии генов цитокинов, которая позволяет комплементарным группам клеток реагировать на медиаторы воспаления способом, который постепенно вызывает существенные изменения в физиологии тканей. В геноме раковых клеток происходят постоянные (генетические) или обратимые (эпигенетические) изменения, которые частично препятствуют их взаимодействию с окружающими клетками и иммунной системой. Раковые клетки не взаимодействуют со своим тканевым микроокружением таким образом, чтобы защитить целостность ткани; вместо этого движение и выживание раковых клеток становится возможным в тех местах, где они могут нарушать функцию тканей. Раковые клетки выживают за счет «перенастройки» сигнальных путей, которые обычно защищают ткань от иммунной системы.

Одним из примеров перестройки функции ткани при раке является активность фактора транскрипции NF-κB . NF-κB активирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в переходе от воспаления к регенерации, которые кодируют цитокины, факторы адгезии и другие молекулы, которые могут изменять судьбу клеток. Такое перепрограммирование клеточных фенотипов обычно позволяет развиваться полностью функциональной неповрежденной ткани. Активность NF-κB строго контролируется множеством белков, которые в совокупности гарантируют, что только дискретные кластеры генов индуцируются NF-κB в данной клетке и в данный момент времени. Это жесткое регулирование обмена сигналами между клетками защищает ткань от чрезмерного воспаления и гарантирует, что различные типы клеток постепенно приобретают дополнительные функции и определенные положения. Нарушение этой взаимной регуляции между генетическим репрограммированием и клеточными взаимодействиями позволяет раковым клеткам вызывать метастазы. Раковые клетки аберрантно реагируют на цитокины и активируют сигнальные каскады, которые могут защитить их от иммунной системы.

В рыбе

Роль йода в морской рыбе (богатой йодом) и пресноводной рыбе (йододефицитной) до конца не изучена, но сообщалось, что пресноводные рыбы более восприимчивы к инфекционным и, в частности, неопластическим и атеросклеротическим заболеваниям, чем морские. рыба. Морские двухстворчатые рыбы, такие как акулы, скаты и т. Д., В гораздо меньшей степени подвержены раку, чем пресноводные рыбы, и поэтому стимулировали медицинские исследования для лучшего понимания канцерогенеза.

Механизмы

Чтобы клетки начали неконтролируемое деление, гены, регулирующие рост клеток, должны быть нарушены. Протоонкогены - это гены, которые способствуют росту и митозу клеток , тогда как гены-супрессоры опухолей препятствуют росту клеток или временно останавливают деление клеток для восстановления ДНК . Обычно требуется серия из нескольких мутаций этих генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . Эту концепцию иногда называют «онкоэволюцией». Мутации в этих генах дают сигнал опухолевым клеткам начать неконтролируемое деление. Но неконтролируемое деление клеток, которое характеризует рак, также требует, чтобы делящаяся клетка дублировала все свои клеточные компоненты, чтобы создать две дочерние клетки. Активация анаэробного гликолиза ( эффект Варбурга ), который не обязательно индуцируется мутациями в протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей, обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для дублирования клеточных компонентов делящейся клетки, и, следовательно, также имеет важное значение. на канцерогенез.

Онкогены

Онкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химические посредники» между клетками, которые стимулируют митоз , эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей тканью или клетками. Другими словами, когда рецептор гормона на клетке-реципиенте стимулируется, сигнал передается от поверхности клетки к ядру клетки, чтобы повлиять на некоторые изменения в регуляции транскрипции генов на ядерном уровне. Некоторые онкогены являются частью самой системы передачи сигналов или рецепторов сигналов в самих клетках и тканях, таким образом контролируя чувствительность к таким гормонам. Онкогены часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белка , который создает белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах, которые в норме представляют собой покоящиеся аналоги онкогенов , могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, протоонкогены становятся онкогенами , и этот переход нарушает нормальный баланс регуляции клеточного цикла в клетке, делая возможным неконтролируемый рост. Вероятность рака не может быть уменьшена путем удаления протоонкогенов из генома , даже если бы это было возможно, поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы к росту становятся чрезмерными.

Один из первых онкогенов, который был определен в исследованиях рака, - это онкоген ras . Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20-30% всех опухолей человека. Первоначально Ras был идентифицирован в геноме вируса саркомы Харви, и исследователи были удивлены тем, что этот ген не только присутствует в геноме человека, но и при лигировании со стимулирующим контрольным элементом он может вызывать рак в культурах клеточных линий.

Протоонкогены

Протоонкогены способствуют росту клеток множеством способов. Многие из них могут производить гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз, эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей тканью или клетками. Некоторые из них отвечают за систему передачи сигналов и рецепторы сигналов в самих клетках и тканях, тем самым контролируя чувствительность к таким гормонам. Они часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белков , которые создают белки и ферменты, ответственные за производство продуктов и биохимических веществ, которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.

Мутации в протоонкогенах могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, они становятся онкогенами , и, таким образом, клетки имеют больше шансов на чрезмерное и неконтролируемое деление. Невозможно снизить вероятность рака, удалив протоонкогены из генома , поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. Только когда они мутируют, сигналы к росту становятся чрезмерными. Важно отметить, что ген, обладающий ролью стимуляции роста, может увеличивать канцерогенный потенциал клетки при условии, что все необходимые клеточные механизмы, обеспечивающие рост, активированы. Это состояние также включает инактивацию определенных генов-супрессоров опухолей (см. Ниже). Если условие не выполняется, клетка может перестать расти и умирать. Это делает идентификацию стадии и типа раковой клетки, которая растет под контролем данного онкогена, критически важной для разработки стратегий лечения.

Гены-супрессоры опухолей

Многие гены-супрессоры опухолей влияют на пути передачи сигналов, которые регулируют апоптоз , также известный как «запрограммированная гибель клеток».

Гены-супрессоры опухолей кодируют сигналы антипролиферации и белки, подавляющие митоз и рост клеток. Обычно опухолевые супрессоры представляют собой факторы транскрипции , которые активируются клеточным стрессом или повреждением ДНК. Часто повреждение ДНК вызывает присутствие свободно плавающего генетического материала, а также другие признаки и запускает ферменты и пути, которые приводят к активации генов-супрессоров опухолей . Функции таких генов заключаются в том, чтобы остановить развитие клеточного цикла, чтобы осуществить репарацию ДНК, предотвращая передачу мутаций дочерним клеткам. Р53 белок, один из наиболее важных генов - супрессоров опухолей изученных, является одним из факторов транскрипции активируется многими клеточными факторами стресса , включая гипоксии и ультрафиолетовое излучение повреждение.

Несмотря на то, что почти половина всех видов рака, возможно, связана с изменениями в p53, его функция подавления опухолей плохо изучена. p53 явно выполняет две функции: одну - ядерную роль как фактора транскрипции, а другую - цитоплазматическую роль в регуляции клеточного цикла, деления клеток и апоптоза.

Гипотеза Варбурга заключается в преимущественном использовании гликолиза в качестве энергии для поддержания роста рака. Было показано, что р53 регулирует переход от дыхательного пути к гликолитическому.

Однако мутация может повредить сам ген-супрессор опухоли или сигнальный путь, который его активирует, «выключив». Неизменным следствием этого является то, что восстановление ДНК затруднено или подавлено: повреждения ДНК накапливаются без восстановления, что неизбежно приводит к раку.

Мутации генов-супрессоров опухолей, которые происходят в клетках зародышевой линии , передаются потомству и увеличивают вероятность диагноза рака в последующих поколениях. Члены этих семей имеют повышенную заболеваемость и уменьшение латентного периода множественных опухолей. Типы опухолей типичны для каждого типа мутации гена-супрессора опухоли, при этом одни мутации вызывают определенные виды рака, а другие мутации вызывают другие. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей состоит в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Например, у людей, которые наследуют один мутантный аллель р53 (и, следовательно, являются гетерозиготными по мутированному р53 ), могут развиться меланомы и рак поджелудочной железы , известные как синдром Ли-Фраумени . Другие наследственные синдромы гена-супрессора опухоли включают мутации Rb , связанные с ретинобластомой , и мутации гена APC , связанные с раком толстой кишки аденополипозом . Аденополипозный рак толстой кишки связан с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, что приводит к раку толстой кишки в относительно раннем возрасте. Наконец, унаследованные мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака груди .

В 1971 году было предложено, чтобы развитие рака зависело как минимум от двух мутационных событий. Согласно так называемой гипотезе двух ударов Кнудсона , унаследованная мутация зародышевой линии в гене- супрессоре опухоли может вызвать рак только в том случае, если другое событие мутации произойдет позже в жизни организма, инактивируя другой аллель этого гена-супрессора опухоли .

Обычно онкогены являются доминантными , так как они содержат мутации с усилением функции , в то время как мутировавшие опухолевые супрессоры являются рецессивными , поскольку содержат мутации с потерей функции . Каждая клетка имеет две копии одного и того же гена, по одной от каждого родителя, и в большинстве случаев увеличения функциональных мутаций только одной копии конкретного протоонкогена достаточно, чтобы сделать этот ген истинным онкогеном. С другой стороны, мутации потери функции должны произойти в обеих копиях гена-супрессора опухоли, чтобы сделать этот ген полностью нефункциональным. Однако существуют случаи, когда одна мутированная копия гена-супрессора опухоли может сделать другую копию дикого типа нефункциональной. Это явление называется доминантным негативным эффектом и наблюдается при многих мутациях р53.

Модель Кнудсона с двумя ударами недавно была оспорена несколькими исследователями. Инактивации одного аллеля некоторых генов-супрессоров опухолей достаточно, чтобы вызвать опухоль. Это явление называется гаплонедостаточностью и было продемонстрировано рядом экспериментальных подходов. Опухоли, вызванные гаплонедостаточностью, обычно имеют более поздний возраст начала по сравнению с опухолями, вызванными процессом с двумя ударами.

Множественные мутации

Множественные мутации в раковых клетках

В общем, для возникновения рака необходимы мутации обоих типов генов. Например, мутация ограничивается одним онкоген будет подавлен нормальными контрольным митоз и гены - супрессоров опухолей, первым предполагаемых по гипотезе Кнудсона . Мутация только одного гена-супрессора опухоли также не вызовет рак из-за наличия множества « резервных » генов, которые дублируют его функции. Только когда достаточное количество протоонкогенов мутировало в онкогены и достаточное количество генов-супрессоров опухолей деактивировано или повреждено, сигналы роста клеток подавляют сигналы, регулирующие его, и рост клеток быстро выходит из-под контроля. Часто из-за того, что эти гены регулируют процессы, предотвращающие наибольшее повреждение самих генов, скорость мутаций увеличивается с возрастом, поскольку повреждение ДНК образует петлю обратной связи .

Мутация генов-супрессоров опухолей, которые передаются следующему поколению не только клеток, но и их потомков , может повысить вероятность наследования рака. Члены этих семей имеют повышенную заболеваемость и снижение латентного периода множественных опухолей. Способ наследования мутантных супрессоров опухолей состоит в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Поскольку мутации в супрессорах опухолей действуют рецессивным образом (обратите внимание, что есть исключения), потеря нормальной копии создает фенотип рака . Например, люди, гетерозиготные по мутациям p53, часто становятся жертвами синдрома Ли-Фраумени , а у гетерозиготных по мутациям Rb развивается ретинобластома . Подобным образом мутации в гене аденоматозного полипоза кишечной палочки связаны с аденополипозным раком толстой кишки с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, тогда как мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .

Новая идея, объявленная в 2011 году, представляет собой крайнюю версию множественных мутаций, которую ее сторонники называют хромотрипсисом . Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака и до 25% случаев рака костей, включает в себя катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение вместе. Это разрушение, вероятно, происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клетки , но триггер этого разрушения неизвестен. Согласно этой модели, рак возникает в результате единичного изолированного события, а не в результате медленного накопления множества мутаций.

Немутагенные канцерогены

Многие мутагены также являются канцерогенами , но некоторые канцерогены не являются мутагенами. Примеры канцерогенов, не являющихся мутагенами, включают алкоголь и эстроген . Считается, что они способствуют развитию рака за счет своего стимулирующего воздействия на скорость митоза клеток . Более высокие темпы митоза все больше оставляют меньше возможностей для ферментов репарации восстанавливать поврежденную ДНК во время репликации ДНК , увеличивая вероятность генетической ошибки. Ошибка, допущенная во время митоза, может привести к тому, что дочерние клетки получат неправильное количество хромосом , что приведет к анеуплоидии и может привести к раку.

Роль инфекций

Бактериальный

Helicobacter pylori может вызвать рак желудка . Хотя данные в разных странах различаются, в целом от 1% до 3% людей, инфицированных Helicobacter pylori, заболевают раком желудка в течение жизни по сравнению с 0,13% людей, которые не былиинфицированы H. pylori . Инфекция H. pylori очень распространена. По оценке 2002 г., он присутствует в тканях желудка 74% взрослых людей среднего возраста в развивающихся странах и 58% в развитых странах. Поскольку от 1% до 3% инфицированных людей могутзаболеть раком желудка, рак желудка, вызванный H. pylori, является третьей по величине причиной смертности от рака во всем мире по состоянию на 2018 год.

Инфекция H. pylori протекает бессимптомно примерно у 80% инфицированных. Около 75% людей, инфицированных H. pylori, заболевают гастритом . Таким образом, обычным последствием инфекции H. pylori является хронический бессимптомный гастрит. Из-за обычного отсутствия симптомов, когда наконец диагностируют рак желудка, он часто оказывается довольно далеко зашедшим. Более чем у половины пациентов с раком желудка на момент постановки диагноза обнаруживаются метастазы в лимфатические узлы.

Гастрит, вызванный H. pylori , сопровождается воспалением , характеризующимся инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в эпителий желудка, что способствует накоплению провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода / активных форм азота (ROS / RNS). Существенное присутствие ROS / RNS вызывает повреждение ДНК, включая 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). Если инфицированные H. pylori несут цитотоксический ген cagA (присутствует примерно в 60% западных изолятов и более высокий процент азиатских изолятов), они могут повысить уровень 8-OHdG в клетках желудка в 8 раз, тогда как если H В. pylori не несут ген cagA, увеличение 8-OHdG примерно в 4 раза. В дополнение к окислительному повреждению ДНК 8-OHdG инфекция H. pylori вызывает другие характерные повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы ДНК.

H. pylori также вызывает множество эпигенетических изменений, связанных с развитием рака. Эти эпигенетические изменения происходят из-за индуцированного H. pylori метилирования сайтов CpG в промоторах генов и вызванного H. pylori измененной экспрессии множества микроРНК .

Согласно обзору Сантоса и Рибейро, инфекция H. pylori связана с эпигенетически сниженной эффективностью механизма репарации ДНК, что способствует накоплению мутаций и геномной нестабильности, а также желудочному канцерогенезу. В частности, Raza et al. показали, что экспрессия двух белков репарации ДНК, ERCC1 и PMS2 , резко снижалась, когда инфекция H. pylori прогрессировала и вызывала диспепсию . Диспепсия встречается примерно у 20% инфицированных людей. Кроме того, как описано Raza et al., Инфекция желудка человека, вызванная H. pylori, вызывает эпигенетическое снижение экспрессии белков репарации ДНК MLH1 , MGMT и MRE11 . Снижение репарации ДНК в присутствии повышенного повреждения ДНК увеличивает канцерогенные мутации и, вероятно, является важной причиной канцерогенеза H. pylori .

Популярный

Более того, многие виды рака возникают в результате вирусной инфекции ; это особенно верно для животных, таких как птицы , но в меньшей степени для людей . 12% случаев рака у человека можно отнести к вирусной инфекции. Типы вирусно-индуцированных опухолей можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В остро трансформирующихся вирусах вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только v-onc экспрессируется. Напротив, в медленно трансформирующихся вирусах геном вируса вставляется, особенно потому, что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов , рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома не специфична для протоонкогенов и вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном мала, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень долгую латентность опухоли по сравнению с остро трансформирующимся вирусом, который уже несет вирусный онкоген.

Известно, что вирусы, вызывающие рак, такие как ВПЧ ( рак шейки матки ), гепатит В ( рак печени ) и ВЭБ (разновидность лимфомы ), являются ДНК-вирусами. Считается, что когда вирус заражает клетку, он вставляет часть своей собственной ДНК рядом с генами роста клетки, вызывая деление клетки. Группа измененных клеток, которые образуются в результате первого деления клеток, имеют одинаковую вирусную ДНК рядом с генами роста клеток. Группа измененных клеток теперь особенная, потому что один из нормальных средств контроля роста был утерян.

В зависимости от своего местоположения клетки могут быть повреждены радиацией, химическими веществами из сигаретного дыма и воспалениями в результате бактериальной инфекции или других вирусов. У каждой клетки есть шанс повредить. Клетки часто умирают, если они повреждены из-за сбоя жизненно важных процессов или иммунной системы, однако иногда повреждение приводит к нокауту одного гена рака. У старого человека есть тысячи, десятки тысяч или сотни тысяч выбитых клеток. Вероятность того, что у кого-то может развиться рак, очень мала.

Когда повреждение происходит в какой-либо области измененных клеток, происходит нечто иное. Каждая из клеток имеет потенциал роста. Измененные клетки будут делиться быстрее, если область повреждена физическими, химическими или вирусными агентами. Возник порочный круг : повреждение области приведет к разделению измененных клеток, что повысит вероятность того, что они будут нокаутированы.

Эта модель канцерогенеза популярна, потому что она объясняет, почему рак растет. Можно было бы ожидать, что клетки, поврежденные радиацией, умрут или, по крайней мере, будут жить хуже, потому что у них меньше работающих генов; вирусы увеличивают количество работающих генов.

Одна мысль заключается в том, что в конечном итоге у нас могут появиться тысячи вакцин, чтобы предотвратить каждый вирус, который может изменить наши клетки. Вирусы могут по-разному влиять на разные части тела. Возможно, удастся предотвратить множество различных видов рака путем иммунизации против одного вирусного агента. Например, вполне вероятно, что ВПЧ играет роль в развитии рака слизистой оболочки рта.

Гельминтоз

Известно, что некоторые паразитические черви обладают канцерогенными свойствами. Это включает:

Эпигенетика

Эпигенетика - это изучение регуляции экспрессии генов посредством химических немутационных изменений в структуре ДНК. Теория эпигенетики в патогенезе рака состоит в том, что немутационные изменения ДНК могут привести к изменениям в экспрессии генов. Обычно онкогены молчат, например, из-за метилирования ДНК . Утрата этого метилирования может вызвать аберрантную экспрессию онкогенов , что приводит к патогенезу рака. Известные механизмы эпигенетических изменений включают метилирование ДНК и метилирование или ацетилирование гистоновых белков, связанных с хромосомной ДНК в определенных местах. Классы лекарственных препаратов, известные как ингибиторы HDAC и метилтрансфераза ДНК ингибиторы, могут повторно регулировать эпигенетическую сигнализацию в раковой клетке .

Эпимутации включают метилирование или деметилирование островков CpG этих промоторные областей генов, которые приводят к репрессии или дерепрессии соответственно экспрессию генов. Эпимутации также могут происходить путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования или других изменений гистонов, создавая код гистонов, который репрессирует или активирует экспрессию генов, и такие эпимутации гистонов могут быть важными эпигенетическими факторами при раке. Кроме того, канцерогенная эпимутация может происходить из-за изменений архитектуры хромосом, вызванных такими белками, как HMGA2 . Еще одним источником эпимутации является повышенная или пониженная экспрессия микроРНК (миРНК). Например, дополнительная экспрессия miR-137 может вызывать подавление экспрессии 491 гена, а miR-137 эпигенетически подавляется в 32% случаев колоректального рака>

Раковые стволовые клетки

Новый взгляд на канцерогенез основан на интеграции идей биологии развития в онкологию . Стволовые клетки раки гипотеза предполагает , что различные виды клеток в гетерогенной опухоли возникают из одной клетки, называемого Рак стволовых клеток. Раковые стволовые клетки могут возникать в результате трансформации взрослых стволовых клеток или дифференцированных клеток в организме. Эти клетки сохраняются как субкомпонент опухоли и сохраняют ключевые свойства стволовых клеток. Они дают начало множеству клеток, способны к самообновлению и контролю гомеостаза . Кроме того, этим клеткам также приписывают рецидив рака и появление метастазов . Стволовых раковых клеток гипотеза не противоречит ранее концепции канцерогенеза. Гипотеза раковых стволовых клеток была предложенным механизмом, который способствует гетерогенности опухоли .

Клональная эволюция

В то время как генетические и эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей и онкогенах изменяют поведение клеток, эти изменения, в конечном итоге, приводят к раку из-за их воздействия на популяцию неопластических клеток и их микроокружение. Мутантные клетки в новообразованиях конкурируют за пространство и ресурсы. Таким образом, клон с мутацией в гене-супрессоре опухоли или онкогене будет размножаться только в новообразовании, если эта мутация дает клону конкурентное преимущество перед другими клонами и нормальными клетками в его микроокружении. Таким образом, процесс канцерогенеза формально представляет собой процесс дарвиновской эволюции , известный как соматическая или клональная эволюция . Кроме того, в свете дарвинистских механизмов канцерогенеза было высказано предположение, что различные формы рака можно разделить на пубертатные и геронтологические. В настоящее время проводятся антропологические исследования рака как естественного эволюционного процесса, посредством которого естественный отбор уничтожает экологически неполноценные фенотипы, поддерживая при этом другие. Согласно этой теории, рак бывает двух разных типов: от рождения до конца полового созревания (примерно 20 лет), телеологически склонный к поддерживающей групповой динамике, и от среднего возраста до смерти (примерно возраст 40+), телеологически склонный к удалению от перенаселенной группы. динамика.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение