CYP2E1 - CYP2E1
Цитохром P450 2E1 (сокращенно CYP2E1 , EC 1.14.13.n7 ) является членом многофункциональной оксидазной системы цитохрома P450 , которая участвует в метаболизме ксенобиотиков в организме. Этот класс ферментов разделен на несколько подкатегорий, включая CYP1, CYP2 и CYP3, которые как группа в значительной степени ответственны за расщепление чужеродных соединений у млекопитающих.
Хотя сам CYP2E1 выполняет относительно небольшое количество этих реакций (~ 4% известных окислений лекарств, опосредованных P450), он и связанные с ним ферменты CYP1A2 и CYP3A4 несут ответственность за распад многих токсичных химических веществ окружающей среды и канцерогенов, которые попадают в организм. дополнение к основным метаболическим реакциям, таким как окисление жирных кислот.
Функция
CYP2E1 представляет собой мембранный белок, экспрессирующийся в больших количествах в печени, где он составляет почти 50% всей мРНК печеночного цитохрома P450 и 7% белка цитохрома P450 печени. Таким образом, печень - это то место, где большинство лекарств деактивируется CYP2E1 либо напрямую, либо путем облегчения выведения из организма.
CYP2E1 метаболизирует в основном небольшие полярные молекулы, включая токсичные лабораторные химические вещества, такие как диметилформамид , анилин и галогенированные углеводороды (см. Таблицу ниже) . В то время как эти окисления часто являются полезным для организма, некоторые канцерогены и токсины , которые биоактивированные от CYP2E1, вовлекая фермент в возникновении гепатотоксичности , вызванном некоторыми классами лекарственных средств (см раздел актуальности болезни ниже).
CYP2E1 также играет роль в нескольких важных метаболических реакциях, включая превращение этанола в ацетальдегид и ацетат у людей, где он работает вместе с алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой . В последовательности преобразования ацетил-КоА в глюкозу CYP2E1 превращает ацетон через гидроксиацетон (ацетол) в пропиленгликоль и метилглиоксаль , предшественники пирувата , ацетата и лактата .
CYP2E1 также осуществляет метаболизм эндогенных жирных кислот, таких как ω-1-гидроксилирование жирных кислот, таких как арахидоновая кислота , вовлекая его в важные сигнальные пути, которые могут связывать его с диабетом и ожирением. Таким образом, он действует как монооксигеназа для метаболизма арахидоновой кислоты до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Однако он также действует как эпоксигеназная активность по метаболизму докозагексаеновой кислоты до эпоксидов , в первую очередь 19 R , 20 S- эпоксиэйкозапентаеновой кислоты и изомеров 19 S , 20 R- эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (называемых 19,20-EDP) и эйкозапентаеновой кислоты , в первую очередь, до эпоксидов. Изомеры 17 R , 18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S , 18 R -эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемые 17,18-EEQ). 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавляют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, как продукты жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим положительным эффектам. к диетическим жирным кислотам омега-3. Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидными гидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP2E1 не считается основным участником образования указанных эпоксидов, но может действовать локально в определенных тканях, чтобы сделать это.
Субстраты
Ниже приводится таблица выбранных субстратов CYP2E1. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.
| Субстраты |
|---|
|
Состав
CYP2E1 демонстрирует структурные мотивы, общие для других человеческих мембраносвязанных ферментов цитохрома P450 , и состоит из 12 основных α-спиралей и 4 β-листов с короткими промежуточными спиралями, перемежающимися между ними. Как и другие ферменты этого класса, активный сайт из CYP2E1 содержит железный атом , связанный с помощью гема центра , который опосредует перенос электронов шаги необходимо проводить окисление своих субстратов. Активный сайт CYP2E1 является наименьшим из наблюдаемых у ферментов P450 человека, его небольшая емкость частично объясняется введением изолейцина в положение 115. Боковая цепь этого остатка выступает над центром гема, ограничивая объем активного сайта по сравнению с к родственным ферментам, которые имеют менее объемные остатки в этом положении. Т 303 , который также выступает в активный центр, особенно важен для позиционирования субстрата над реактивным железным центром и, следовательно, является высоко консервативным для многих ферментов цитохрома P450. Его гидроксильная группа имеет хорошие возможности для передачи водородной связи потенциальным акцепторам на субстрате, а его метильная группа также участвует в расположении жирных кислот в активном центре. , Ряд остатков проксимального к активному сайту в том числе L 368 справки составляет сужено, гидрофобный канал доступа , который также может иметь важное значение для определения специфичности фермента по отношению к малым молекулам и ω-1 гидроксилирование жирных кислот.
.
Регулирование
Генетическая регуляция
У людей, CYP2E1 фермент , кодируемый CYP2E1 гена . Фермент был идентифицирован в печени плода, где он считается преобладающим ферментом, метаболизирующим этанол, и может быть связан с опосредованным этанолом тератогенезом . У крыс в течение одного дня после рождения ген печеночного CYP2E1 активируется транскрипционно.
Экспрессия CYP2E1 легко индуцируется и может происходить в присутствии ряда его субстратов, включая этанол , изониазид , табак , изопропанол , бензол , толуол и ацетон . В частности, для этанола существует две стадии индукции: посттрансляционный механизм повышения стабильности белка при низких уровнях этанола и дополнительная индукция транскрипции при высоких уровнях этанола.
Химическое регулирование
CYP2E1 ингибируется множеством небольших молекул, многие из которых действуют конкурентно . Два таких ингибитора, индазол и 4-метилпиразол, координируются с атомом железа активного центра и кристаллизовались с рекомбинантным человеческим CYP2E1 в 2008 году, чтобы получить первые истинные кристаллические структуры фермента. Другие ингибиторы включают диэтилдитиокарбамат (при раке ) и дисульфирам (при алкоголизме ).
Актуальность болезни
CYP2E1 в больших количествах экспрессируется в печени, где он помогает выводить токсины из организма. При этом CYP2E1 биоактивирует множество обычных анестетиков, включая ацетаминофен , галотан , энфлуран и изофлуран. Окисление этих молекул CYP2E1 может производить вредные вещества, такие как хлорид трифторуксусной кислоты из галотана или NAPQI из парацетамола (ацетаминофена), и является основной причиной наблюдаемой ими гепатотоксичности у пациентов.
CYP2E1 и другие ферменты цитохрома P450 могут непреднамеренно производить активные формы кислорода (АФК) в своем активном центре, когда катализ не скоординирован правильно, что приводит к потенциальному перекисному окислению липидов, а также к окислению белков и ДНК. CYP2E1 особенно подвержен этому явлению по сравнению с другими ферментами P450, что позволяет предположить, что уровни его экспрессии могут иметь важное значение для негативных физиологических эффектов, наблюдаемых при ряде болезненных состояний.
Уровни экспрессии CYP2E1 коррелировали с различными диетическими и физиологическими факторами, такими как потребление этанола, диабет, голодание и ожирение. Похоже, что клеточные уровни фермента могут контролироваться молекулярным шапероном HSP90 , который при ассоциации с CYP2E1 позволяет переноситься к протеасоме и последующей деградации. Этанол и другие субстраты могут нарушить эту ассоциацию, что приведет к более высоким уровням экспрессии, наблюдаемым в их присутствии. Следовательно, повышенная экспрессия CYP2E1, сопровождающая эти состояния здоровья, может способствовать их патогенезу за счет увеличения скорости производства ROS в организме.
Согласно публикации Y Hu et al., Опубликованной в 1995 году, исследование на крысах выявило 8-9-кратное повышение уровня CYP2E1 только при голодании по сравнению с 20-кратным увеличением уровня фермента, сопровождаемым 16-кратным увеличением общего каталитического емкость у крыс, которые голодали и получали большое количество этанола в течение 3 дней подряд. Голодание, по-видимому, стимулирует выработку мРНК CYP2E1 в клетках печени, в то время как алкоголь, по-видимому, стабилизирует сам фермент после трансляции и, таким образом, защищает его от деградации нормальными клеточными протеолитическими процессами, давая обоим независимый синергетический эффект.
Приложения
Деревья были генетически сконструированы для сверхэкспрессии фермента CYP2E1. Эти трансгенные деревья использовались для удаления загрязняющих веществ из грунтовых вод - процесс, известный как фиторемедиация .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохром Р450 монооксигеназы человека». Xenobiotica . 28 (12): 1129–65. DOI : 10.1080 / 004982598238868 . PMID 9890157 .
- Кесова И., Цедербаум А.И. (сентябрь 2003 г.). «CYP2E1: биохимия, токсикология, регуляция и функция при повреждении печени, вызванном этанолом». Современная молекулярная медицина . 3 (6): 509–18. DOI : 10.2174 / 1566524033479609 . PMID 14527082 .
- Webb A, Lind PA, Kalmijn J, Feiler HS, Smith TL, Schuckit MA, Wilhelmsen K (январь 2011 г.). «Исследование CYP2E1 в зависимости от уровня реакции на алкоголь с помощью комбинации анализа сцепления и ассоциации» . Алкоголизм, клинические и экспериментальные исследования . 35 (1): 10–8. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.2010.01317.x . PMC 3005010 . PMID 20958328 .
внешние ссылки
- Расположение генома человека CYP2E1 и страница сведений о гене CYP2E1 в браузере генома UCSC .
