Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы - Phosphoinositide 3-kinase inhibitor
Фосфоинозитид - 3-киназа ингибитор ( ингибитор PI3K ) представляет собой класс медицинского препарата , который действует путем ингибирования одной или более из фосфоинозитида 3-киназа ферментов, которые являются частью PI3K / Akt / MTOR затрагивающего путь , что является важным сигнальным путем для многих сотового такие функции, как контроль роста, метаболизм и инициация трансляции . В этом пути есть много компонентов, ингибирование которых может привести к подавлению опухоли. Эти противораковые препараты являются примерами таргетной терапии .
Есть целый ряд различных классов и изоформ в PI3Ks . PI3K класса 1 имеют каталитическую субъединицу, известную как p110, с четырьмя типами (изоформами) - p110 alpha , p110 beta , p110 gamma и p110 delta . Изучаемые ингибиторы ингибируют одну или несколько изоформ PI3K класса I.
Они активно исследуются для лечения различных видов рака, как по отдельности, так и в сочетании.
Их также рассматривают при воспалительных респираторных заболеваниях .
Эффекты ингибирования различных изоформ
Ингибирование различных изоформ p110 может иметь разные эффекты. например, PTEN- отрицательные опухоли могут быть более чувствительными к ингибиторам p110β.
Известные примеры
- Вортманнин : необратимый ингибитор PI3K.
- LY294002 : обратимый ингибитор PI3K.
- гибискон C: необратимый ингибитор PI3K.
Утверждения
- Иделалисиб (ингибитор PI3K Delta) FDA одобрило в июле 2014 г. для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в сочетании с ритуксимабом , рецидивирующей малой лимфоцитарной лимфомы у пациентов, которые ранее получали как минимум два системных лечения, и фолликулярной лимфомы 3-й линии у пациентов с получил по крайней мере два предыдущих системных лечения.
- Копанлисиб (ингибитор PI3K, преимущественно против PI3K-α и PI3K-δ) FDA одобрило в сентябре 2017 года для лечения взрослых пациентов с рецидивной фолликулярной лимфомой (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.
- Дувелисиб (пероральный двойной ингибитор PI3K-дельта и PI3K-гамма) FDA одобрило дувелисиб 24 сентября 2018 г. по крайней мере, два предшествующих лечения и рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (FL) после по крайней мере двух предшествующих системных терапий.
- Альпелисиб (BYL719), альфа-специфический ингибитор PI3K, одобренный FDA в мае 2019 года для использования в сочетании с фулвестрантом эндокринной терапии для лечения HR-положительного и HER2 / neu-отрицательного рака молочной железы.
- Умбралисиб был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2021 года. Умбралисиб показан взрослым с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны (MZL), которые ранее получали по крайней мере одну схему лечения на основе анти-CD20; и взрослые с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (ФЛ), получившие не менее трех предшествующих курсов системной терапии.
Клиническая разработка
Поздняя стадия
В фазе III клинических испытаний :
- Тазелисиб обладает потенциальной селективностью в отношении изоформы PI3Kα.1,2. В испытаниях на рак груди и рак легких.
- Перифозин при колоректальном раке и множественной миеломе . (снято с производства в 2013 году)
- Иделалисиб также применяется при хроническом лимфолейкозе . Комбинированные препараты фазы 3 Испытания в отношении ХЛЛ первой линии и НХЛ второй линии были прекращены в 2016 году из-за повышенной токсичности и смертности.
- Иделалисиб при фолликулярной лимфоме . Исследование оптимизации дозы
- Бупарлисиб ( BKM120 ) для лечения распространенного эндокринно-резистентного рака груди HR + / HER2 - обнадеживающие результаты в декабре 2015 года.
- Дувелисиб (IPI-145) - новый ингибитор PI3K-дельта и гамма, особенно при гематологических злокачественных новообразованиях и воспалительных состояниях. Компания начала 4 испытания фазы 3, но в ноябре 2016 года Infinity предоставила эксклюзивную лицензию компании Verastem.
- Копанлисиб ( BAY 80-6946 ) преимущественно ингибирует изоформы PI3Kα, δ. при вялотекущей неходжкинской лимфоме .
- Лениолисиб, селективный пероральный ингибитор PI3Kδ для лечения синдрома активированного дельта PI3K (APDS). Завершенное исследование фазы II / III: « Исследование эффективности CDZ173 у пациентов с APDS / PASLI ».
В / в начале фазы II клинических испытаний :
- PX-866 В 2010 г. Начало 4 фазы II испытаний солидных опухолей. Смешанные результаты с 2012 года.
- Дактолисиб Первые клинические испытания прошли в 2006 г. Двойной ингибитор PI3K / mTOR .
- CUDC-907 , также ингибитор HDAC . В фазе 2 клинических испытаний распространенного рака щитовидной железы .
- Воксталисиб (SAR245409, XL765), ингибитор 4 изоформ PI3K (p110α, p110β, p110γ и p110δ) и более слабый ингибитор mTOR. В испытании по поводу В-клеточных лимфом, например, ХЛЛ и фолликулярной лимфомы .
Ранняя стадия
После объявления результатов этапа I:
- CUDC-907 , также ингибитор HDAC . В 2016 году сообщалось, что это показывает многообещающие предварительные доказательства ответа у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой . В фазе 2 клинических испытаний распространенного рака щитовидной железы .
- ME-401 , ингибитор PI3K-дельта.
- IPI-549 , ингибитор PI3K-гамма, в фазе 1 для различных видов рака. Результаты этапа I объявлены в сентябре 2016 г.
- SF1126 Были представлены некоторые ранние клинические данные. Первый PI3KI «Орфанный препарат» для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). SF1126 - первый ингибитор киназы PI-3, который вошел в клинические испытания педиатрических онкологических заболеваний через консорциум NANT.
На ранней стадии клинических испытаний
- RP6530 , двойной ингибитор дельта / гамма PI3K для лимфом.
- INK1117 , ингибитор PI3K-альфа в фазе I.
- пиктилизиб (GDC-0941) IC50 3нМ.
- XL147 (также известный как SAR245408)
- Паломид 529
- GSK1059615 Фаза I испытания этого препарата была прекращена из-за недостаточного воздействия после однократного и повторного приема.
- ZSTK474 , мощный ингибитор p110a.
- PWT33597 , двойной ингибитор PI3K-альфа / mTOR - для запущенных солидных опухолей. IND середина 2011 года. Фаза I набора персонала.
Другие
- IC87114 - селективный ингибитор p110δ . Он имеет IC50 100 нМ для ингибирования p110-δ.
- TG100–115 ингибирует все четыре изоформы, но в 5–10 раз эффективнее против p110-γ и p110-δ.
- CAL263
- RP6503 , двойной ингибитор PI3K дельта / гамма для лечения астмы и ХОБЛ (поздняя доклиническая стадия).
- PI-103 Двойной ингибитор PI3K- mTOR .
- GNE-477 является ингибитором PI3K-альфа и mTOR со значениями IC50 4 нМ и 21 нМ.
- AEZS-136 также подавляет Erk1 / 2.
Смотрите также
- Путь PI3K / AKT / mTOR для ингибиторов AKT и mTOR ниже по течению от PI3K
- P110δ # Фармакология , P110δ (PI3K-дельта) как лекарственная мишень
использованная литература
дальнейшее чтение
- Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В. К., Чжан Х (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Труды биохимического общества . 37 (Pt 4): 615–26. DOI : 10.1042 / BST0370615 . PMID 19614567 .