P110δ - P110δ
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа каталитической субъединицей дельта изоформы также известный как фосфоинозитидного 3-киназы (PI3K) дельта изоформы или p110δ представляет собой фермент , который у человека кодируется PIK3CD гена .
p110δ регулирует иммунную функцию. В отличие от других PI3K класса IA p110α и p110β , p110δ в основном экспрессируется в лейкоцитах (белых кровяных тельцах). Генетическая и фармакологическая инактивация p110δ показала, что этот фермент важен для функции Т-клеток , В-клеток , тучных клеток и нейтрофилов . Следовательно, p110δ является многообещающей мишенью для лекарств, направленных на предотвращение или лечение воспаления, аутоиммунитета и отторжения трансплантата.
Фосфоинозитид-3-киназы (PI3Ks) фосфорилируют 3-первичное ОН-положение инозитолового кольца липидов инозитола. PI3K класса I проявляют широкую специфичность к фосфоинозитидным липидным субстратам и включают p110α, p110β и p110γ . p110α и p110β взаимодействуют с адапторными белками p85, содержащими SH2 / SH3 -домен, и с GTP-связанным Ras .
Биохимия
Подобно другим PI3K класса IA, p110δ является каталитической субъединицей, активность и субклеточная локализация которой контролируются ассоциированной регуляторной субъединицей p85α , p55α, p50α или p85β . Считается, что регуляторная субъединица p55γ не экспрессируется на значительном уровне в иммунных клетках. Нет доказательств избирательной ассоциации между p110α, p110β или p110δ для какой-либо конкретной регуляторной субъединицы. Регуляторные субъединицы класса IA (вместе именуемые здесь p85) связываются с белками, которые фосфорилированы по тирозинам . Тирозинкиназы часто действуют рядом с плазматической мембраной и, следовательно, контролируют рекрутирование p110δ на плазматическую мембрану, где находится его субстрат PtdIns (4,5) P2. Превращение PtdIns (4,5) P2 в PtdIns (3,4,5) P3 запускает каскады передачи сигнала, контролируемые PKB (также известными как Akt ), киназами семейства Tec и другими белками, которые содержат домены PH. В иммунных клетках рецепторы антигенов, рецепторы цитокинов, костимулирующие и вспомогательные рецепторы стимулируют активность тирозинкиназы и, следовательно, все они могут инициировать передачу сигналов PI3K.
Функции
По причинам, которые не совсем понятны, в ряде иммунных клеток, по-видимому, активируется p110δ, а не p110α и p110β. Ниже приводится краткое изложение роли p110δ в выбранных субпопуляциях лейкоцитов.
Т-клетки
В Т-клетках рецептор антигена (TCR) и костимулирующие рецепторы ( CD28 и ICOS ) считаются основными рецепторами, ответственными за набор и активацию p110δ. Генетическая инактивация p110δ у мышей приводит к тому, что Т-клетки менее чувствительны к антигену, что определяется их пониженной способностью пролиферировать и секретировать интерлейкин 2 . Т-клеточная делеция p110δ показала его роль в ответах антител. Частично это может быть результатом неполной сборки других сигнальных белков в иммунном синапсе . TCR не может стимулировать фосфорилирование Akt в отсутствие активности p110δ.
В-клетки
p110δ является регулятором пролиферации и функции В-клеток . Мыши с дефицитом p110δ имеют недостаточный ответ антител . Им также не хватает субпопуляций B-клеток: B1-клеток (обнаруженных в полостях тела, таких как брюшина ) и B-клеток маргинальной зоны, обнаруженных на периферии фолликулов селезенки).
Тучные клетки
p110δ контролирует высвобождение гранул, ответственных за аллергические реакции, тучными клетками . Таким образом, ингибирование p110δ снижает аллергические реакции.
Нейтрофилов
В сочетании с p110γ, p110δ контролирует высвобождение активных форм кислорода в нейтрофилах .
Дендритные клетки
p110δ контролирует индуцированный липополисахаридом Toll-подобный рецептор-4 врожденный иммунный ответ в дендритных клетках, а мыши, несущие неактивный p110δ, восприимчивы к опосредованному липополисахаридом эндотоксиновому шоку.
Синдром активированного дельта PI3K
Унаследованные мутации в гене PIK3CD, которые увеличивают каталитическую активность p110δ, вызывают синдром первичного иммунодефицита, называемый APDS или PASLI .
Фармакология
Американская фармацевтическая компания ICOS произвела селективный ингибитор p110δ под названием IC87114. Этот ингибитор избирательно нарушает функции В-клеток, тучных клеток и нейтрофилов и, следовательно, является потенциальным иммуномодулятором.
Ингибитор p110δ иделалисиб был разработан Gilead Sciences . Иделалисиб в комбинации с ритуксимабом показал благоприятную выживаемость без прогрессирования в клиническом исследовании III фазы хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и плацебо .
В июле 2014 года иделалисиб был одобрен FDA для лечения пациентов с ХЛЛ.
В сентябре 2017 года копанлисиб , подавляющий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивной фолликулярной лимфомой (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.
В сентябре 2018 года дувелисиб был одобрен FDA для лечения рецидивов или рефрактерных ХЛЛ, а также пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (ФЛ), которые ранее получали как минимум два курса лечения.
Исследование 2015 года показало, что побочным эффектом ингибиторов p110δ является усиление иммунного ответа мыши против нескольких видов рака, включая как солидный, так и гематологический типы. Время выживания мышей с раком молочной железы увеличилось почти вдвое и значительно меньше распространилось, с гораздо меньшим количеством опухолей и меньшего размера. Послеоперационная выживаемость также улучшилась. Иммунная система субъектов также может развивать эффективную реакцию памяти, расширяя защиту. Инактивация p110δ в регуляторных Т-клетках высвобождает цитотоксические Т-клетки CD8 + .
Взаимодействия
PIK3CD взаимодействует с PIK3R1 и PIK3R2 .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ли К., Лю К.Х., Томкович Б., Йи Ю., Фридман Б.Д., Коллман Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Активация макрофагов посредством CCR5- и CXCR4-опосредованных сигнальных путей, вызванных gp120» . Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 676–82. DOI : 10,1189 / jlb.0503206 . PMID 12960231 .
- Rommel C, Camps M, Ji H (март 2007 г.). «Дельта PI3K и гамма PI3K: соучастники преступления в воспалении при ревматоидном артрите и за его пределами?». Обзоры природы. Иммунология . 7 (3): 191–201. DOI : 10.1038 / nri2036 . PMID 17290298 . S2CID 43376714 .
- Милани Д., Маццони М., Боргатти П., Заули Г., Кэнтли Л., Капитани С. (сентябрь 1996 г.). «Белок Tat внеклеточного вируса иммунодефицита человека типа 1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу в нейрональных клетках PC12» . Журнал биологической химии . 271 (38): 22961–4. DOI : 10.1074 / jbc.271.38.22961 . PMID 8798481 .
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, Bonaldo MF, Chiapelli B, Chissoe S, Dietrich N, DuBuque T, Favello A, Gish W, Hawkins M, Hultman M, Kucaba T, Lacy M, Le M, Le N, Mardis E , Мур Б., Моррис М., Парсонс Дж., Прейндж К., Рифкин Л., Рольфинг Т., Шелленберг К., Бенто Соарес М., Тан Ф, Тьерри-Мег Дж., Треваскис Е., Андервуд К., Вольдман П., Уотерстон Р., Уилсон Р., Марра М (сентябрь 1996 г.). «Создание и анализ 280 000 тегов последовательности, экспрессируемых человеком» . Геномные исследования . 6 (9): 807–28. DOI : 10.1101 / gr.6.9.807 . PMID 8889549 .
- Чантри Д., Войтек А., Кашишян А., Хольцман Д. А., Вуд С., Грей П. У., Купер Дж. А., Хокстра М. Ф. (август 1997 г.). «p110delta, новая каталитическая субъединица фосфатидилинозитол-3-киназы, которая ассоциируется с p85 и экспрессируется преимущественно в лейкоцитах» . Журнал биологической химии . 272 (31): 19236–41. DOI : 10.1074 / jbc.272.31.19236 . PMID 9235916 .
- Mazerolles F, Barbat C, Fischer A (сентябрь 1997 г.). «Подавление LFA-1-опосредованной адгезии Т-клеток, индуцированной гликопротеином оболочки ВИЧ gp160, требует активности фосфатидилинозитол-3-киназы». Европейский журнал иммунологии . 27 (9): 2457–65. DOI : 10.1002 / eji.1830270946 . PMID 9341793 . S2CID 33397908 .
- Borgatti P, Zauli G, Colamussi ML, Gibellini D, Previati M, Cantley LL, Capitani S (ноябрь 1997 г.). «Внеклеточный белок Tat ВИЧ-1 активирует фосфатидилинозитол-3- и Akt / PKB-киназы в CD4 + T-лимфобластоидных клетках Jurkat». Европейский журнал иммунологии . 27 (11): 2805–11. DOI : 10.1002 / eji.1830271110 . PMID 9394803 . S2CID 6303471 .
- Боргатти П., Заули Г., Cantley LC, Capitani S (январь 1998 г.). «Внеклеточный белок Tat ВИЧ-1 индуцирует быструю и селективную активацию протеинкиназы C (PKC) -альфа, а также изоформ -эпсилон и -зета в клетках PC12». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 242 (2): 332–7. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.7877 . PMID 9446795 .
- Милани Д., Маццони М., Заули Г., Мишати С., Гибеллини Д., Джакка М., Капитани С. (июль 1998 г.). «ВИЧ-1 Tat индуцирует фосфорилирование тирозина p125FAK и его ассоциацию с фосфоинозитид-3-киназой в клетках PC12». СПИД . 12 (11): 1275–84. DOI : 10.1097 / 00002030-199811000-00008 . PMID 9708406 . S2CID 25758704 .
- Jauliac S, Mazerolles F, Jabado N, Pallier A, Bernard F, Peake J, Fischer A, Hivroz C (октябрь 1998 г.). «Лиганды CD4 ингибируют ассоциацию фосфолипазы Cgamma1 с фосфоинозитид-3-киназой в Т-клетках: регуляция этой ассоциации с помощью активности фосфоинозитид-3-киназы» . Европейский журнал иммунологии . 28 (10): 3183–91. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199810) 28:10 <3183 :: AID-IMMU3183> 3.0.CO; 2-A . PMID 9808187 .
- Ванхаэсбрук Б., Хигаши К., Рэйвен С., Велхэм М., Андерсон С., Бреннан П., Уорд С. Г., Уотерфилд, доктор медицины (март 1999 г.). «Аутофосфорилирование p110delta фосфоинозитид 3-киназы: новая парадигма регуляции липидкиназ in vitro и in vivo» . Журнал EMBO . 18 (5): 1292–302. DOI : 10.1093 / emboj / 18.5.1292 . PMC 1171219 . PMID 10064595 .
- Пак И. В., Ван Дж. Ф., Групман Дж. Э. (январь 2001 г.). «Tat ВИЧ-1 способствует секреции хемоаттрактантного белка-1 моноцитов с последующей трансмиграцией моноцитов» . Кровь . 97 (2): 352–8. DOI : 10.1182 / blood.V97.2.352 . PMID 11154208 .
- Заули Г., Милани Д., Мирандола П., Маццони М., Секкиеро П., Миша С., Капитани С. (февраль 2001 г.). «Белок Tat ВИЧ-1 подавляет экспрессию фактора транскрипции CREB в нейрональных клетках PC12 посредством пути фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT / циклической нуклеозидфосфодиэстеразы». Журнал FASEB . 15 (2): 483–91. DOI : 10,1096 / fj.00-0354com . PMID 11156964 . S2CID 26315564 .
- Deregibus MC, Cantaluppi V, Doublier S, Brizzi MF, Deambrosis I, Albini A, Camussi G (июль 2002 г.). «Белок ВИЧ-1-Tat активирует фосфатидилинозитол-3-киназу / AKT-зависимые пути выживания в клетках саркомы Капоши» . Журнал биологической химии . 277 (28): 25195–202. DOI : 10.1074 / jbc.M200921200 . PMID 11994280 .
- Кук Дж. А., Август А., Хендерсон А. Дж. (Июль 2002 г.). «Привлечение фосфатидилинозитол-3-киназы к CD28 ингибирует транскрипцию ВИЧ по Tat-зависимому механизму» . Журнал иммунологии . 169 (1): 254–60. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.1.254 . PMID 12077252 .
- Франсуа Ф., Клотман М.Э. (февраль 2003 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа регулирует репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1 после проникновения вируса в первичные CD4 + Т-лимфоциты и макрофаги» . Журнал вирусологии . 77 (4): 2539–49. DOI : 10,1128 / JVI.77.4.2539-2549.2003 . PMC 141101 . PMID 12551992 .
