P110α - P110α
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа (The ХЬЮГО обсуждения и официальный символ = PIK3CA ; HGNC идентификатор HGNC: 8975 ), также называемый p110α белком, является классом I PI 3-киназа каталитического субъединица . Белок p110α человека кодируется геном PIK3CA .
Его роль была раскрыта молекулярно-патологической эпидемиологией (МПЭ).
Функция
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа (также называемая фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K)) состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитолов (PtdIns), PtdIns4P и PtdIns (4,5) P2 .
Гипотеза о вовлечении p110α в рак человека была выдвинута с 1995 года. Подтверждением этой гипотезы стали генетические и функциональные исследования, включая открытие общих активирующих миссенс-мутаций PIK3CA в обычных опухолях человека. Было обнаружено, что онкогенный и причастен к раку шейки матки. Мутации PIK3CA присутствуют в более чем одной трети случаев рака молочной железы с повышенным содержанием в просвете и в подтипах 2-положительных по рецептору эпидермального фактора роста человека (HER2 +). До настоящего времени широко сообщалось о трех положениях мутации горячих точек (GLU542, GLU545 и HIS1047). В то время как существенные доклинические данные показывают связь с устойчивой активацией пути и резистентностью к обычным методам лечения, клинические данные не указывают на то, что такие мутации связаны с высокими уровнями активации пути или с плохим прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли мутация повышенную чувствительность к агентам, нацеленным на путь P3K.
В этом явлении PIK3CA участвует в сложном взаимодействии в микросреде опухоли .
Клинические характеристики
Из-за связи между p110α и раком он может быть подходящей мишенью для лекарств. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные ингибиторы, специфичные для изоформы p110α.
Наличие мутации [a] PIK3CA может предсказать ответ на терапию аспирином при колоректальном раке.
Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаруживаются при синдроме Клиппеля-Тренауне и венозных мальформациях .
Сегментарный избыточный рост, связанный с PIK3CA, включает нарушения головного мозга, такие как макроцефалия-капиллярная мальформация (MCAP) и гемимегалэнцефалия . Это также связано с врожденным липоматозным разрастанием сосудистых мальформаций, эпидермальными невусами и скелетными / спинномозговыми аномалиями ( синдром ГВОЗДИКА ) и фиброзно-жировой гиперплазией (FH). Эти состояния вызваны гетерозиготными (обычно соматической мозаикой) мутациями.
Торможение
Все PI 3-киназа ингибируется препараты вортманнин и LY294002 , но вортманнин показывает более высокую эффективность , чем LY294002 на позициях мутации точки доступа.
Фармакология
В сентябре 2017 года копанлисиб , подавляющий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.
Смотрите также
- Фосфоинозитид-3-киназа
- Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы
- Спектр избыточного роста, связанный с PIK3CA (ПРОФИ)
Взаимодействия
Было показано, что P110α взаимодействует с:
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Фостер FM, Трэер С.Дж., Абрахам С.М., Фрай М.Дж. (август 2003 г.). «Семейство фосфоинозитид (PI) 3-киназ» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 15): 3037–40. DOI : 10,1242 / jcs.00609 . PMID 12829733 .
- Ли В.С., Вонг С.В., Чан Т.Л., Чан А.С., Чжао В., Чу К.М., Со С., Чен Х, Юэнь С.Т., Люн С.Ю. (март 2005 г.). «Мутации PIK3CA при аденокарциноме желудка» . BMC Рак . 5 : 29. DOI : 10.1186 / 1471-2407-5-29 . PMC 1079799 . PMID 15784156 .
- Хуанг Ч.Х., Манделькер Д., Шмидт-Киттлер О., Сэмюэлс Й. , Велкулеску В.Е. , Кинзлер К.В. , Фогельштейн Б., Габелли С.Б., Амзель Л.М. (декабрь 2007 г.). «Структура человеческого комплекса p110alpha / p85alpha проясняет эффекты онкогенных мутаций PI3Kalpha». Наука . 318 (5857): 1744–8. Bibcode : 2007Sci ... 318.1744H . DOI : 10.1126 / science.1150799 . PMID 18079394 . S2CID 83474940 .
- Перейра Б., Чин С.Ф., Руэда О.М., Воллан Х.К., Провенцано Э., Бардвелл Х.А., Пью М., Джонс Л., Рассел Р., Саммут С.Дж., Цуй Д.В., Лю Б., Доусон С.Дж., Абрахам Дж., Нортен Х., Педен Дж.Ф., Мукерджи А. , Турашвили Г., Грин А.Р., Маккинни С., Олуми А., Шах С., Розенфельд Н., Мерфи Л., Бентли Д.Р., Эллис И.О., Пурушотам А., Пиндер С.Е., Бёрресен-Дейл А.Л., Эрл Х.М., Фараон П.Д., Росс М.Т., Апарисио С. , Caldas C (май 2016 г.). «Профили соматических мутаций 2433 раковых опухолей молочной железы уточняют их геномный и транскриптомный ландшафт» . Nature Communications . 7 : 11479. Bibcode : 2016NatCo ... 711479P . DOI : 10.1038 / ncomms11479 . PMC 4866047 . PMID 27161491 .
