Берт Фогельштейн - Bert Vogelstein
Берт Фогельштейн | |
---|---|
Родился |
Балтимор, Мэриленд , США
|
2 июня 1949 г.
Альма-матер |
Медицинский факультет Университета Пенсильвании имени Джона Хопкинса |
Известен | p53, Фогельграм, соматическая эволюция при раке |
Супруг (а) | Илен Фогельштейн |
Дети | 3 Внуки: 4 |
Награды |
Премия за прорыв в науках о жизни (2013 г.); Премия Уоррена трехгодичного периода (2014 г.) |
Научная карьера | |
Поля | Онкология , Патология |
Учреждения | Школа медицины Джона Хопкинса |
Веб-сайт | WWW |
Берт Фогельштейн (род. 1949) - директор Центра Людвига, профессор онкологии и патологии Клейтона и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Медицинской школе Джонса Хопкинса и Комплексном онкологическом центре Сидни Киммела . Пионер в области геномики рака , его исследования колоректального рака показали, что они возникают в результате последовательного накопления мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей . Эти исследования теперь образуют парадигму современных исследований рака и легли в основу представления о соматической эволюции рака.
Исследовать
В 1980-х годах Фогельштейн разработал новые экспериментальные подходы к изучению опухолей человека. Его исследования различных стадий колоректального рака привели его к предложению конкретной модели онкогенеза человека в 1988 году. В частности, он предположил, что «рак вызывается последовательными мутациями определенных онкогенов и генов-супрессоров опухолей».
Первым геном-супрессором опухоли, подтверждающим эту гипотезу, был ген, кодирующий p53 . Белок p53 был открыт 10 годами ранее несколькими группами, включая Дэвида Лейна и Лайонела Кроуфорда , Арнольда Левина и Ллойда Олда . Но не было доказательств того, что p53 играет важную роль в раковых заболеваниях человека, и считалось, что ген, кодирующий p53 (TP53), является онкогеном, а не геном-супрессором опухоли. В 1989 году Фогельштейн и его студенты обнаружили, что TP53 не только играет роль в онкогенезе человека, но и является общим знаменателем опухолей человека, в большинстве из которых мутировал. Затем он открыл механизм, с помощью которого TP53 подавляет онкогенез. До этих исследований единственной биохимической функцией р53 было его связывание с белками теплового шока. Фогельштейн и его коллеги продемонстрировали, что р53 обладает гораздо более специфической активностью: он связывает ДНК специфическим для последовательности образом. Они точно определили консенсусную последовательность узнавания и показали, что практически все мутации p53, обнаруженные в опухолях, приводят к потере специфичных для последовательности свойств активации транскрипции p53. Впоследствии они обнаружили гены, которые непосредственно активируются p53, чтобы контролировать рождение и гибель клеток. Более поздние исследования его группы, посвященные изучению всего перечня человеческих генов, показали, что ген TP53 чаще мутирует при раке, чем любой другой ген.
В 1991 году Фогельштейн и его давний коллега Кеннет В. Кинзлер , работая с Юсуке Накамурой в Японии, обнаружили еще один ген-супрессор опухоли. Этот ген, названный APC , был ответственен за семейный аденоматозный полипоз (FAP), синдром, связанный с развитием множества небольших доброкачественных опухолей, некоторые из которых прогрессируют до рака. Этот ген был независимо открыт группой Рэя Уайта в Университете штата Юта. Впоследствии Фогельштейн и Кинзлер показали, что ненаследственные (соматические) мутации APC инициируют большинство случаев рака толстой и прямой кишки. Они также показали, как функционирует APC - через связывание с бета-катенином и стимуляцию его деградации.
Фогельштейн и Кинцлер работали с Альбертом де ла Шапель и Лаури Аалтоненом из Университета Хельсинки, чтобы идентифицировать гены, ответственные за наследственный неполипозный колоректальный рак ( HNPCC ), другую важную форму наследственного колоректального онкогенеза. Они первыми локализовали один из основных причинных генов в конкретном хромосомном локусе с помощью исследований сцепления. Эта локализация вскоре привела их и другие группы к идентификации генов репарации, таких как MSH2 и MLH1, которые ответственны за большинство случаев этого синдрома.
В начале 2000-х Фогельштейн и Кинзлер, работая с Виктором Велкулеску , Аманом Амером Закаром, Мустаком Акбаром Закаром, Бишвас Банерджи, Кармен Флолар, Кулин Мазерс, Фархин Зубер Мохмед Патель, Николас Пападопулос и другими в своей группе, начали выступать с большим размахом. эксперименты по выявлению мутаций по всему геному. Они должны были выполнить «экзомное секвенирование», то есть определение последовательности каждого гена, кодирующего белок, в геноме человека. Первые проанализированные опухоли включали опухоли толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и головного мозга. Эти исследования обрисовали в общих чертах пейзажи геномов рака человека, позже подтвержденные массовым параллельным секвенированием множества различных типов опухолей в лабораториях по всему миру. В процессе анализа всех генов, кодирующих белок в раковых опухолях, Фогельштейн и его коллеги обнаружили несколько новых генов, которые играют важную роль в развитии рака, таких как PIK3CA , IDH1, IDH2, ARID1A, ARID2, ATRX, DAXX, MLL2, MLL3, CIC. , и RNF43.
Фогельштейн был пионером идеи, что соматические мутации представляют собой уникальные биомаркеры рака, создав область, которая теперь называется «жидкой биопсией». Работая с докторантом Дэвидом Сидрански в начале 1990-х годов, он показал, что такие соматические мутации обнаруживаются в стуле пациентов с колоректальным раком и в моче пациентов с раком мочевого пузыря. С этой целью они разработали «Цифровую ПЦР», в которой молекулы ДНК исследуются одна за другой, чтобы определить, являются ли они нормальными или мутированными. Один из изобретенных ими методов цифровой ПЦР называется « BEAMing », при котором ПЦР проводится на магнитных шариках в эмульсиях вода-в-масле. В настоящее время BEAMing является одной из основных технологий, используемых в некоторых инструментах массового параллельного секвенирования следующего поколения. Совсем недавно они разработали основанный на цифровой ПЦР метод под названием SafeSeqS, в котором каждая молекула-матрица ДНК распознается уникальным молекулярным штрих-кодом. SafeSeqS значительно увеличивает способность идентифицировать редкие варианты среди последовательностей ДНК, позволяя обнаруживать такие варианты, когда они присутствуют только в одной из более чем 10 000 общих молекул ДНК.
В середине 2019 года Фогельштейн начал сотрудничество с группой Мартина Новака в Гарвардском университете . Вместе со своими группами они разработали математические модели для объяснения эволюции устойчивости к таргетной терапии. Они показали, что последовательное введение нескольких целевых препаратов исключает любые шансы на излечение - даже если нет возможных мутаций, которые могут вызвать перекрестную устойчивость к обоим препаратам.
Цитаты
Фогельштейн опубликовал около 600 научных работ. Исследования Фогельштейна цитировались более 430000 раз, чаще, чем работы любого другого ученого в любой дисциплине в зарегистрированной истории. Если включить книги в дополнение к исследовательским работам, Фогельштейн занимает 8-е место среди наиболее цитируемых ученых, сразу после Ноама Хомского (7-е), а Зигмунд Фрейд занимает первое место.
В 2016 году программа Semantic Scholar AI включила Фогельштейна в список десяти самых влиятельных биомедицинских исследователей.
Награды
- 1990 - Премия Бристоля Майерса Сквибба за «Выдающиеся достижения в исследованиях рака»
- 1992 - Премия молодому исследователю от Американской федерации клинических исследований, ныне Американской федерации медицинских исследований
- 1992 - Международная премия Фонда Гейрднера в области науки
- 1992 - Почетная медаль Американского онкологического общества
- 1993 - Мемориальная премия Shacknai из Еврейского университета
- 1993 - Премия Фонда Пезколлера Американской ассоциации исследований рака
- 1993 - Премия Ричарда Лаунсбери Национальной академии наук
- 1993 - Премия Бакстера от Ассоциации американских медицинских колледжей
- 1994 - The Dickson премии из Университета Питтсбурга
- 1994 - Премия Эрнста Шеринга
- 1994 - Премия Пассано от фонда Пассано
- 1994 - Премия Говарда Тейлора Рикеттса от Чикагского университета
- 1995 - Премия памяти Дэвида А. Карновского Американского общества клинической онкологии.
- 1995 - Мемориальная премия Клоуза от Американской ассоциации исследований рака
- 1997 - Премия Уильяма Бомонта в области гастроэнтерологии Американской гастроэнтерологической ассоциации
- 1997 - Золотая пластина Американской академии достижений
- 1998 - Премия Луизы Гросс Хорвиц
- 1998 - Премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштадтера от Фонда Пауля Эрлиха
- 1998 - Премия Уильяма Аллана Американского общества генетики человека
- 2000 - Премия Чарльза С. Мотта от Фонда исследования рака General Motors.
- 2001 - Премия Харви в области здоровья человека от Техниона
- 2003 - Премия Джона Скотта от Фонда Джона Скотта
- 2004 - Премия принца Астурийского в области науки
- 2007 - Премия Пасарова за медицинские исследования
- 2011 - Премия Чарльза Родольфа Брупбахера за исследования в области рака
- 2012 - Медаль Нью-Йоркской медицинской академии за выдающийся вклад в биомедицинскую науку
- 2012 - Премия «Пионер в науке» Американского исследовательского форума
- 2013 - Премия за прорыв в науках о жизни
- 2014 - Премия Уоррена Трехлетия
- 2015 - Премия доктора Пола Янссена за биомедицинские исследования
- 2018 - Премия Дэна Дэвида в области персонализированной медицины
- 2019 - Премия Грубера в области генетики
- 2019 - Приз Медицинского центра Олбани
- 2020 - Список сильных сторон науки The Times
- 2021 - Премия Японии
Принадлежности
|