Ремиелинизация - Remyelination
Ремиелинизация - это процесс размножения клеток- предшественников олигодендроцитов с образованием олигодендроцитов для создания новых миелиновых оболочек на демиелинизированных аксонах в ЦНС . Это процесс, который естественным образом регулируется в организме и имеет тенденцию быть очень эффективным при здоровой ЦНС. Этот процесс создает более тонкую миелиновую оболочку, чем обычно, но помогает защитить аксон от дальнейшего повреждения, от общей дегенерации и снова увеличивает проводимость. Процессы, лежащие в основе ремиелинизации, исследуются в надежде найти методы лечения демиелинизирующих заболеваний , таких как рассеянный склероз .
Функция
Ремиелинизация активируется и регулируется множеством факторов, окружающих участки поражения, которые контролируют миграцию и дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. Ремиелинизация отличается от миелинизации развития в структуре сформированного миелина. Причины этого неясны, но правильная функция аксона все равно восстанавливается. Возможно, наибольший интерес представляют факторы торможения и стимулирования этого физиологического процесса. Один из способов проследить этот процесс - проследить различные последовательности активации белков, которые показали, насколько быстро начинается ремиелинизация после травмы (в течение нескольких дней).
Характеристики ремиелинизированных аксонов
Наиболее заметным свидетельством того, что ремиелинизация произошло на аксона является его тонкой миелиновой оболочки создается с помощью олигодендроцитов , хотя причина , почему новый миелиновой оболочки тоньше , остается неясным. Это может быть определено количественно с помощью коэффициента g, отношения диаметра самого аксона к внешнему диаметру миелинизированного волокна. Ремиелинизированные аксоны, как правило, имеют значения, близкие к 1, что указывает на более тонкую миелиновую оболочку, чем те, которые миелинизированы естественным образом. На меньших аксонах различия g-ratio менее очевидны.
Более тонкий миелин не только восстанавливает защиту аксона от деградации, но также восстанавливает более высокую скорость проводимости . Скорость проводимости, однако, не так высока, как у естественно миелинизированных аксонов, и Узлы Ранвье имеют тенденцию быть шире, что приводит к меньшему покрытию аксона миелином, чем это естественно.
Участие OPC
Клетки-предшественники олигодендроцитов , или OPC, являются основными клетками, ответственными за ремиелинизацию демиелинизированных аксонов. Есть два физиологических изменения, которые должны произойти с OPC, чтобы произошла ремиелинизация. Как только будет отправлен сигнал о необходимости ремиелинизации, OPC сначала переместятся на поврежденный аксон. Этот процесс может сигнализироваться или усиливаться микроглией или астроцитами на поврежденном участке аксона, которые стимулируют мигрирующие пути OPC. Отсюда клетки должны дифференцироваться от предшественников до преолигодендроцитов, затем премиелинизирующих олигодендроцитов и, наконец, зрелых олигодендроцитов. Эти олигодендроциты могут затем оборачивать поврежденные аксоны новыми миелиновыми оболочками. Этот процесс дифференциации, проходящий через несколько этапов, включает множество вовлеченных и прямых путей и факторов, необходимых для завершения этого процесса. Легко полностью остановить ремиелинизацию при отказе ряда проводящих путей.
Факторы распространения
Одной из трудностей изучения ремиелинизации является разнообразие факторов, которые играют роль в дифференциации предшественников олигодендроцитов. В то время как одни факторы способствуют, а другие тормозят, некоторые факторы, о которых известно, что они участвуют, еще недостаточно изучены, чтобы знать, способствует ли он, подавляет или делает и то, и другое. Многие факторы плохо изучены и могут сильно измениться по мере проведения исследований.
Цитокины и хемокины
Цитокины опосредуют воспалительные реакции, которые способствуют удалению патогенов и мусора, что позволяет избежать дальнейшего повреждения тканей. Слишком большое количество может означать гибель клеток, но неспособность вообще размножать цитокины при ремиелинизации приводит к отсутствию очистки от мусора в поврежденном участке аксона; это накопление миелина и остатков олигодендроцитов ингибирует дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. В частности, цитокины стимулируют TNFR2 и, в конечном итоге, TNF-альфа, который играет ключевую роль в дифференцировке OPC.
Также было показано, что хемокины участвуют в направлении иммунных клеток к участкам поражения аксонов, чтобы облегчить воспаление и очистку от мусора, а также, возможно, направить миграцию OPCs к участкам поражения. Итак, хемокины напрямую участвуют как в миграции, так и в дифференцировке OPC. Специфические хемокины, участвующие в каждом из этих двух процессов, известны: CXCL12 связан с миграцией, а дифференцировка увеличивается с увеличением CXCR7 и уменьшением CXCR4. Было показано, что при некоторых демиелинизирующих заболеваниях CXCL12 снижается, что, возможно, играет роль в неэффективности демиелинизации. В этой области еще многое предстоит изучить, поскольку некоторые хемокины, такие как CXCR2, играют роль в воспалении и восстановлении, но неизвестным образом вызывают много споров.
Сигнальные пути
Предполагается , что LINGO1 , клеточный рецептор, участвует в регуляции ремиелинизации. Считается, что он подавляет не только регенерацию аксонов, но также регулирует созревание олигодендроцитов, ингибируя дифференцировку OPC. Исследования на животных показывают, что когда LINGO1 ингибируется, дифференцировка OPC и, таким образом, ремиелинизация могут стимулироваться на демиелинизированных сайтах. Известно также, что экспрессия гена LINGO1 активирует RhoA, который также может играть роль в ингибировании. Накопление миелинового мусора может быть ответственным за продвижение передачи сигналов LINGO1 и общее ингибирование.
Путь рецептора Notch-1 - еще один путь, который ингибирует дифференцировку OPC. Когда лиганды Jagged1 и Delta, продуцируемые аксонами, нейронами и астроцитами, стимулируются и связываются с мембраной, созревание олигодендроцитов ингибируется. Этот путь также может способствовать миграции, несмотря на его ингибирование дифференцировки. В некоторых экспериментах изменение пути таким образом, чтобы дифференцировка увеличивалась, приводило к снижению пролиферации OPC. Могут быть и другие лиганды, которые при присоединении к рецептору Notch-1 оказывают либо стимулирующее, либо ингибирующее действие .
Пути Wnt-β-Кателином было показано, также ингибируют ремиелинизацию , когда он дизрегуляции в организме. Было показано, что демиелинизирующие заболевания вызывают это нарушение регуляции. Возможные гены , участвующие в этом пути являются Tcf4 и OLIG2 которые оба выражены в больших количествах в районах , где произошел сбой ремиелинизация от демиелинизирующих заболеваний.
Факторы транскрипции
Экспрессия генов может быть наиболее важным фактором в понимании ремиелинизации и может содержать ключ к пониманию того, как лечить демиелинизирующие заболевания. Было показано, что OLIG1 имеет решающее значение для миелинизации в процессе развития, а также может иметь значение при ремиелинизации. Было также показано, что OLIG2 и TRF4 важны, особенно в пути Wnt-β-Catenin, скорее всего, в ингибировании ремиелинизации. NKX2-2 - это ген, кодирующий белок, который может увеличивать количество OPC в небольших количествах, возможно, работая с OLIG2 каким-то образом, чтобы дифференцировать OPC в зрелые олигодендроциты. По мере того, как будет обнаружено больше генов, участвующих в ремиелинизации, и будут происходить перекрестные сшивки, мы будем понимать больше о стимулировании и ингибировании.
Рецептор андрогенов (AR) и тестостерон
На модели мышей было показано, что тестостерон, действуя через AR, играет важную роль в ремиелинизации олигодендроцитами. Те же авторы отмечают, что AR произошла от дублированного гена по совпадению с развитием миелина у челюстных позвоночных.
Прочие факторы
Известно, что с возрастом снижается эффективность (как скорость, так и величина) ремиелинизации демиелинизированных аксонов. Вероятно, это связано с понижением регуляции некоторых экспрессируемых генов с возрастом. Исследование этого особенно важно для пожилых людей, миелин и аксоны которых более склонны к дегенерации в ЦНС.
Класс 3 Semaphorins (SEMA3s), первоначально идентифицированный как аксоны молекул, играет определенную роль в ремиелинизации. Например, SEMA3 модулируют набор клеток-предшественников олигодендроцитов и их дифференцировку в олигодендроциты. Кроме того, известно , что SEMA3a отталкивает шванновские клетки .
Факторы роста - это активные полипептиды, которые контролируют дифференцировку и биологический рост чувствительных клеток. Было показано, что они играют важную роль. Из-за большого разнообразия этих факторов их сложно изучать конкретно, но понимание может быть большим при лечении демиелинизирующих заболеваний. Некоторые из исследуемых факторов - EGF (который, как известно, усиливает миелинизацию), IGF-1 , PDGF и FGF.
Toll-подобные рецепторы также участвуют в ремиелинизации, скорее всего, ингибируя ремиелинизацию и дифференцировку OPC. Существует множество типов этих рецепторов, но большинство из них имеют тенденцию к увеличению, особенно на хронических стадиях демиелинизирующих заболеваний, что позволяет предположить, что они могут быть связаны с неудачей ремиелинизации.
МикроРНК недостаточно изучена, но может играть незначительную или основную роль в ремиелинизации. МикроРНК может играть роль в снижении CD47, что способствует фагоцитозу миелина. Было показано, что определенные микроРНК способствуют дифференцировке OPC за счет их участия и поддержания генов, которые удерживают OPC недифференцированными.
Лечение болезней
Полное понимание ингибирующих и стимулирующих факторов OPC кажется ключевым в борьбе с демиелинизирующими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, которые вызывают неудачу ремиелинизации. Не только факторы ингибирования рассматриваются как способы остановить неудачу ремиелинизации, но и факторы стимулирования изучаются для облегчения ремиелинизации перед лицом ингибированных процессов. Исследования стволовых клеток также продолжаются, чтобы увидеть, как дифференцировать нервные стволовые клетки в зрелые олигодендроциты, которые будут активироваться на демиелинизированных участках. Анализ известных факторов миелинизации в процессе развития также может хорошо сказаться на стимулировании ремиелинизации.
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз , или РС, является наиболее распространенным из демиелинизирующих заболеваний, которым в среднем страдают не менее 30 из 100000 человек во всем мире. Это соотношение намного выше, чем в некоторых регионах мира. В то время как ранние стадии рассеянного склероза менее заметны, хронические стадии могут значительно снизить качество жизни человека за счет ограничения двигательной функции. Демиелинизирующее заболевание поражает миелин аксонов в центральной нервной системе через аутоиммунные дефекты. Хотя ремиелинизация очень эффективна на ранних стадиях рассеянного склероза, она приводит к неудаче ремиелинизации на более хронических стадиях. Поскольку аксоны остаются обнаженными, без миелина, их скорость проводимости снижается из-за отсутствия повышенного потенциала между узлами Ранвье . Мало того, что снижается проводимость, но и у голого аксона гораздо больше шансов полностью разрушиться, что приведет к полной потере функции некоторых двигательных функций. Потеря аксонов из-за отсутствия защиты - вот что делает рассеянный склероз таким изнурительным. Считается, что деградация хуже, чем последствия демиелинизации. Как только аксон дегенерирует, он не может регенерировать, как миелин, что делает исследования, способствующие ремиелинизации, гораздо более важными. РС у некоторых людей протекает тяжелее, чем у других, скорее всего, из-за их семейной генетики и того, как в них экспрессируются гены. Общая причина самого рассеянного склероза полностью неизвестна. Изменение важных путей дифференцировки OPC, таких как Notch-1, Wnt и LINGO1, может оказаться возможным лечением этого заболевания. Использование антител для остановки или стимулирования определенных частей этих путей может быть возможным методом лечения, помогающим увеличить дифференцировку OPC. По мере того, как пути становятся более понятными, различные части путей могут быть выделены как возможные терапевтические области, способствующие ремиелинизации.
Результаты CCMR-One , клинического исследования воздействия бексаротена на пациентов с рассеянным склерозом, оперированных Кембриджским университетом, показали, что препарат может вызывать ремиелинизацию, но не приведет к использованию препарата в качестве терапии, поскольку к его профилю риска.
Будущие исследования
В отношении ремиелинизации до сих пор многого не известно. Постоянно открываются новые пути в области регуляции генов, использования антител в качестве антагонистов и стимулирования дифференцировки стволовых клеток. Существует множество факторов регуляции, таких как Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 и Sox6, роль которых не очень хорошо изучена, и которые могут быть ключом к разработке новых методов лечения демиелинизирующих заболеваний. Одна из самых больших трудностей изучения демиелинизирующих заболеваний и, следовательно, ремиелинизации заключается в том, что они происходят в центральной нервной системе. Наиболее тщательное изучение ремиелинизации потребовало бы неэтичных и инвазивных экспериментов и наблюдений за головным и спинным мозгом человека. Из-за этого ученые ограничиваются изучением пациентов с демилинизирующими заболеваниями после их смерти. Практически невозможно определить, что именно произошло, по прогрессу больного человека, потому что большинство людей умирают на хронических стадиях своего демиелинизирующего заболевания. Другой метод изучения демиелинизирующих заболеваний - использование животных. В частности, для исследования ремиелинизации обычно используются крысы и мыши. Наиболее часто используемые модели основаны на токсинах, которые используются для генерации очаговой или генерализованной демиелинизации в ЦНС. В отличие от моделей животных, имитирующих РС, таких как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит или EAE, токсиновые модели позволяют точно контролировать демиелинизацию. EAE индуцируется иммунологически сенсибилизирующими животными к компонентам миелина. Хотя EAE не то же самое, что MS, он воспроизводит аналогичную среду и многие из тех же эффектов.