Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит - Experimental autoimmune encephalomyelitis
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит , иногда экспериментальный аллергический энцефаломиелит ( EAE ) - это животная модель воспаления головного мозга . Это представляет собой воспалительное заболевание , демиелинизирующее из центральной нервной системы (ЦНС). Он в основном используется на грызунах и широко изучается в качестве животной модели демиелинизирующих заболеваний ЦНС человека, включая рассеянный склероз (РС) и острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM). EAE также является прототипом опосредованного Т-клетками аутоиммунного заболевания в целом.
EAE был мотивирован наблюдениями Томаса М. Риверса, Д. Г. Спранта и Г. П. Берри во время выздоровления от вирусных заболеваний в 1933 году. Их выводы о передаче воспаленной ткани пациента приматам были опубликованы в Журнале экспериментальной медицины . Было высказано предположение, что это острое монофазное заболевание, EAE гораздо больше похоже на ADEM, чем на MS.
Типы EAE
EAE может быть индуцирован у ряда видов, включая мышей, крыс, морских свинок, кроликов и приматов.
Наиболее часто используемыми антигенами у грызунов являются гомогенат спинного мозга (SCH), очищенный миелин, миелиновый белок, такой как MBP , PLP и MOG , или пептиды этих белков, что приводит к созданию различных моделей с различными характеристиками заболевания как с точки зрения иммунологии, так и с точки зрения патологии. Это также может быть вызвано пассивным переносом Т-клеток, специфически реагирующих на эти миелиновые антигены.
В зависимости от используемого антигена и генетического состава животного, грызуны могут демонстрировать монофазный приступ EAE, рецидивирующе-ремиттирующую форму или хронический EAE. Типичный восприимчивый грызун дебютирует с клиническими симптомами примерно через две недели после иммунизации и заболевает рецидивирующе-ремиттирующим заболеванием. Типичным первым клиническим симптомом является слабость тонуса хвоста, которая переходит в паралич хвоста, за которым следует прогрессирование по телу, поражающее задние конечности и, наконец, передние конечности.
Однако, как и при рассеянном склерозе, симптомы заболевания отражают анатомическое расположение воспалительных поражений и могут также включать эмоциональную лабильность, потерю чувствительности, неврит зрительного нерва, трудности с координацией и равновесием (атаксию), а также мышечную слабость и спазмы. Выздоровление от симптомов может быть полным или частичным, и время зависит от симптомов и тяжести заболевания. В зависимости от интервалов рецидива-ремиссии у крыс может быть до 3 приступов заболевания в течение экспериментального периода.
У мышей
Демиелинизацию производят путем инъекции экстрактов мозга, белков ЦНС (таких как основной белок миелина) или пептидов из такого белка, эмульгированного в адъюванте, таком как полный адъювант Фрейнда . Присутствие адъюванта позволяет вызывать воспалительные реакции на белок / пептиды. Во многих протоколах мышам совместно вводят коклюшный токсин, чтобы разрушить гематоэнцефалический барьер и позволить иммунным клеткам получить доступ к ткани ЦНС. Такая иммунизация приводит к множественным небольшим диссеминированным очагам демиелинизации (а также микронекрозам) головного и спинного мозга и появлению клинических симптомов.
Несмотря на некоторые общие черты, в основном демиелинизацию, эта модель, впервые представленная в 1930-х годах, несколько отличается от человеческого РС. EAE либо убивает животных, либо оставляет их с постоянной инвалидностью; животные с EAE также страдают тяжелым воспалением нервов, и время EAE полностью отличается от MS, поскольку это главный антиген (MBP), ответственный за. Некоторые ключевые различия между EAE у мышей и MS у людей включают:
- B-клетки: некоторые исследования указывают на то, что B-клетки против CD20 являются основой аутоиммунных атак. Было показано, что это совершенно разные вещи в EAE и MS.
- Окислительное повреждение: митохондриальное повреждение наблюдается при EAE и MS, но делеции митохондриальных генов до сих пор обнаруживались только в поражениях MS.
- Поведение микроглии : в отличие от экспериментальных моделей воспалительной демиелинизации, образование поражений при рассеянном склерозе происходит на фоне активации провоспалительной микроглии, которая наблюдается уже в нормальном белом веществе контрольной группы соответствующего возраста, и это может способствовать нейродегенерации болезнь
- патологические паттерны : EAE не может воспроизводить патологические паттерны MS III и IV
Вторичное повреждение
Учитывая, что некоторые состояния, такие как MS, показывают корковое повреждение вместе с повреждением WM, был интерес, может ли это проявиться как вторичное повреждение WM.
Человеческое антитело против MOG у мышей
Энцефаломиелит, ассоциированный с анти-MOG, может передаваться от человека к мышам, вызывая демиелинизацию рассеянного склероза II типа (образец II).
Иммуногенетические взаимодействия
Дефицит TBX21 или STAT4 обеспечивает устойчивость к EAE, в то время как интерферон-γ -, интерферон-γ-рецептор -, субъединица интерлейкина-12 α -, рецептор интерлейкина 12, субъединица β 2 - и дефицит интерлейкина 18 усугубляют заболевание.
В людях
Иногда человеческий эквивалент EAE был вызван у людей в результате несчастного случая или медицинской ошибки. Реакции были разными в зависимости от источников заболевания. В последнем отчете исследователи назвали это состояние «аутоиммунным энцефалитом человека» (HAE).
Повреждение во втором отчете соответствовало всем патологическим диагностическим критериям РС и поэтому может быть классифицировано как МС самостоятельно. Поражения были классифицированы как тип II по системе Лучинетти. Этот случай EAE человека также показал пальцы Доусона.
Используя сливную демиелинизацию в качестве барьера между РС и ADEM, в некоторых других сообщениях о EAE у людей его эффекты классифицируются как ADEM, но не всегда. У японских пациентов, получавших вакцину против бешенства, содержащую нервную ткань, клинические проявления напоминали ADEM больше, чем рассеянный склероз, но поражения были похожи на острый рассеянный склероз (Uchimura and Shiraki, 1957).
Демиелинизация против TNF
Недавние проблемы с моноклональными антителами указывают на участие фактора некроза опухоли альфа в возникновении рассеянного склероза. В частности, сообщалось , что моноклональные антитела против TNF- α ( адалимумаб ) вызывают заболевание, подобное РС.
Также некоторые экспериментальные методы лечения других заболеваний вызывают у пациентов искусственный рассеянный склероз. В частности, сообщалось , что моноклональные антитела для лечения рака, такие как пембролизумаб и инфликсимаб , вызывают искусственный рассеянный склероз.
Конкретные формы EAE
С момента открытия четырех паттернов лючкинетти были опубликованы новые модели EAE, специально имитирующие паттерны I и II. DTH-EAE для паттерна I (Т-клеточная и макрофагальная гиперчувствительность замедленного типа) и fMOG-EAE для паттерна II (экспериментальный аутоиммунный энцефалит, опосредованный антителами фокальный миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин)
Также была разработана модель поражений типа III, в которой метаболизм митохондрий нарушается, что приводит к дефициту энергии в тканях, механизм, позже названный «виртуальной гипоксией». Демиелинизация, характеризующаяся потерей связанного с миелином гликопротеина, была описана как «подобная гипоксии». Благодаря этим моделям паттерна III появились некоторые специфические экспериментальные методы лечения.
Модель первичного прогрессирующего РС - это модель вируса Тейлера . В этой модели представлены функции, недоступные в других, например активация микроглии .
Альтернативы
Недавно было обнаружено, что спинномозговая жидкость от пациентов с рассеянным склерозом может переносить болезнь на грызунов, что открывает путь к альтернативной модели.