Коннексин - Connexin

Коннексин
Додекамер коннексина-26. Щелевое соединение, состоящее из двенадцати идентичных белков коннексина, по шесть в мембране каждой клетки. Каждая из этих шести единиц представляет собой отдельный полипептид, который четыре раза проходит через мембрану (называемые четырехпроходными трансмембранными белками).
Идентификаторы
Символ	Коннексин
Pfam	PF00029
ИнтерПро	IPR013092
ПРОФИЛЬ	PDOC00341
TCDB	1.A.24
OPM суперсемейство	194
Белок OPM	2zw3
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры

Коннексины ( Сх ) ( TC # 1.A.24 ), или белки щелевых соединений , являются структурно родственными трансмембранными белками, которые собираются с образованием щелевых соединений позвоночных. Совершенно другое семейство белков, иннексины , образуют щелевые контакты у беспозвоночных . Каждое щелевое соединение состоит из двух полуканалов или коннексонов , которые состоят из гомо- или гетерогексамерных массивов коннексинов, и коннексон в одной плазматической мембране стыкуется встык с коннексоном в мембране близко противоположной клетки. Гемиканал состоит из шести субъединиц коннексина, каждая из которых состоит из четырех трансмембранных сегментов. Щелевые соединения важны для многих физиологических процессов, таких как скоординированная деполяризация сердечной мышцы , правильное эмбриональное развитие и проводимая реакция в микрососудистой сети. По этой причине мутации в генах, кодирующих коннексин, могут приводить к функциональным нарушениям и аномалиям развития.

Номенклатура

Коннексины обычно называют в соответствии с их молекулярной массой, например, Cx26 - это белок коннексина 26 кДа. Конкурирующая номенклатура - это белковая система щелевых соединений , в которой коннексины сортируются по их α (GJA) и β (GJB) формам, а дополнительные коннексины сгруппированы в группы C, D и E, за которыми следует идентификационный номер, например, GJA1 соответствует Сх43. После голосования на конференции Gap Junction Conference (2007) в Эльсиноре сообщество согласилось использовать систему номенклатуры GJ для генов, кодирующих коннексины, но пожелало сохранить номенклатуру коннексинов для кодируемых белков, используя вес человеческого белка для нумерации. ортологичных белков.

Состав

Коннексины содержат четыре высокоупорядоченных трансмембранных сегмента (TMS), в первую очередь неструктурированные цитоплазматические концы C и N, цитоплазматическую петлю (CL) и две внеклеточные петли (EL-1) и (EL-2). Коннексины собираются в группы по шесть, чтобы сформировать полуканалы или коннексоны, а затем два полуканала объединяются, образуя щелевое соединение.

Доступна кристаллическая структура канала щелевого соединения, образованного Cx26 человека (также известного как GJB2) с разрешением 3,5 Å. Карта плотности показала два межмембранных полуканала и расположение четырех TMS шести протомеров, образующих каждый полуканал. Полуканалы имеют положительно заряженный вход в цитоплазму, воронку, отрицательно заряженный трансмембранный путь и внеклеточную полость. Пора сужается у воронки, которая образована шестью аминоконцевыми спиралями, выстилающими стенку канала, что, таким образом, определяет ограничение размера молекулы на входе в канал.

Семейство генов коннексина разнообразно: двадцать один идентифицированный член в секвенированном геноме человека и двадцать у мыши (девятнадцать из которых являются ортологичными парами). Обычно они весят от 25 до 60 кДа и имеют среднюю длину 380 аминокислот. Было обнаружено, что различные коннексины объединяются как в гомомерные, так и в гетеромерные щелевые переходы, каждый из которых может проявлять различные функциональные свойства, включая проводимость пор, избирательность по размеру, селективность заряда, стробирование напряжения и химическое стробирование.

Биосинтез и интернализация

Замечательный аспект коннексинов заключается в том, что у них относительно короткий период полураспада, составляющий всего несколько часов. Результатом является наличие динамического цикла, в котором синтезируются и заменяются коннексины. Было высказано предположение, что такая короткая продолжительность жизни позволяет более точно регулировать физиологические процессы, например, в миометрии .

От ядра к мембране

Поскольку они транслируются рибосомами, коннексины встраиваются в мембрану эндоплазматического ретикулума (ER). Именно в ER коннексины правильно складываются, образуя две внеклеточные петли, EL-1 и EL-2. Также в ER начинается олигомеризация молекул коннексина в полуканалы, процесс, который может продолжаться и в промежуточном компартменте UR-Golgi. Расположение этих полуканалов может быть гомотипическим, гетеротипическим и комбинированным гетеротипическим / гетеромерным. После выхода из ER и прохождения через ERGIC свернутые коннексины обычно попадают в цис- сеть Гольджи. Однако некоторые коннексины, такие как Cx26, могут транспортироваться независимо от Гольджи.

Сборка щелевого соединения

После внедрения в плазматическую мембрану клетки полуканалы свободно диффундируют в липидном бислое. С помощью специфических белков, в основном кадгеринов , полуканалы могут стыковаться с полуканалами соседних клеток, образуя щелевые соединения. Недавние исследования показали существование связи между адгезивными и щелевыми соединениями, что свидетельствует о более высоком уровне координации, чем считалось ранее.

Жизненный цикл и белковые ассоциации коннексинов. Коннексины синтезируются на связанных с ER рибосомах и вставляются в ER котрансляционно. За этим следует олигомеризация между ER и сетью транс-Гольджи (в зависимости от типа коннексина) в коннексоны, которые затем доставляются к мембране через сеть актина или микротрубочек. Коннексоны также могут доставляться к плазматической мембране прямым переносом из грубого ER. После встраивания в мембрану коннексоны могут оставаться в виде полуканалов или стыковаться с совместимыми коннексонами на соседних клетках с образованием щелевых соединений. Недавно доставленные коннексоны добавляются к периферии предварительно сформированных щелевых соединений, в то время как центральный «более старый» фрагмент щелевых соединений разрушается за счет интернализации двухмембранной структуры, называемой кольцевым соединением, в одну из двух клеток, где последующие лизосомные или протеасомные происходит деградация, или в некоторых случаях коннексоны возвращаются в мембрану (обозначено пунктирной стрелкой). В течение своего жизненного цикла коннексины связываются с различными белками, включая (1) компоненты цитоскелета, такие как микротрубочки, актин и актин-связывающие белки, α- спектрин и дребрин , (2) соединительные молекулы, включая компоненты адгезивного соединения, такие как кадгерины, α-катенин , и β-катенин , а также компоненты плотных контактов, такие как ZO-1 и ZO-2 , (3) ферменты, такие как киназы и фосфатазы, которые регулируют сборку, функцию и деградацию, и (4) другие белки, такие как кавеолин. Это изображение было подготовлено Ханаой Харири для Dbouk et al., 2009.

Функция

Щелевые соединения коннексина обнаруживаются только у позвоночных , тогда как функционально аналогичная (но генетически неродственная) группа белков, innexins , ответственна за щелевые соединения у беспозвоночных . Ортологи Innexin также были идентифицированы у Chordates , но они больше не способны образовывать щелевые соединения. Вместо этого каналы, образованные этими белками (называемыми паннексинами ), действуют как очень большие трансмембранные поры, которые соединяют внутри- и внеклеточные компартменты.

Внутри ЦНС щелевые контакты обеспечивают электрическую связь между клетками-предшественниками, нейронами и глиальными клетками. Исследования показали, что с использованием мышей с определенным нокаутом коннексина , связывание клеток имеет важное значение для передачи визуальных сигналов. В сетчатке окружающий свет влияет на сцепление клеток, обеспечиваемое каналами щелевого соединения, адаптируя зрительную функцию к различным условиям освещения. Сцепление клеток регулируется несколькими механизмами, включая экспрессию коннексина.

Decrock et al. . обсудили многоуровневую платформу, с помощью которой коннексины и паннексины могут влиять на следующие клеточные функции в ткани: (1) щелевые соединительные каналы коннексина (GJC) обеспечивают прямую межклеточную коммуникацию малых молекул, (2) гемиканалы коннексина и каналы паннексина могут вносить свой вклад. к аутокринным / паракринным сигнальным путям и (3) различные структурные домены этих белков обеспечивают независимые от каналов функции, такие как межклеточная адгезия , взаимодействия с цитоскелетом и активация внутриклеточных сигнальных путей. Таким образом, коннексины и паннексины вносят многогранный вклад в развитие мозга и специфические процессы в нейроглио-сосудистой единице, включая синаптическую передачу и пластичность, передачу глиальных сигналов, вазомоторный контроль и целостность гематоэнцефалического барьера в зрелой ЦНС.

Специфичность субстрата

Различные коннексины могут проявлять разные специфичности в отношении растворенных веществ. Например, аденозин примерно в 12 раз лучше проходил через каналы, образованные Cx32, тогда как AMP и ADP проходили примерно в 8 раз лучше, а АТФ более чем в 300 раз лучше через каналы, образованные Cx43. Таким образом, добавление фосфата к аденозину, по-видимому, смещает его относительную проницаемость с каналов, образованных Cx32, на каналы, образованные Cx43. Это может иметь функциональные последствия, поскольку энергетический статус клетки может контролироваться посредством экспрессии коннексина и образования каналов.

Транспортная реакция

Транспортная реакция, катализируемая щелевыми контактами коннексина:

Малые молекулы (цитоплазма клетки 1) ⇌ малые молекулы (цитоплазма клетки 2)

Коннексины человека и их влияние на болезнь

Щелевые соединения важны для многих физиологических процессов, таких как скоординированная деполяризация сердечной мышцы , правильное эмбриональное развитие и проводимая реакция в микрососудистой сети. По этой причине делеция или мутация различных изоформ коннексина вызывает отличительные фенотипы и патологии. В то время как мутации в Cx43 в основном связаны с окулодентодигитальной дисплазией, мутации Cx47 связаны с болезнью, подобной Pelizaeus-Merzbacher, и лимфедемой. Мутации Cx40 в основном связаны с фибрилляцией предсердий. Мутации в Cx37 еще не описаны, но полиморфизмы в гене Cx37 участвуют в развитии артериальных заболеваний.

Рекомендации

Внешние ссылки

• СМИ, связанные с коннексинами, на Викискладе?
• Коннексины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

На момент редактирования в этой статье используется контент из "1.A.24 Семейство коннексинов, образующих разрывное соединение" , которое лицензировано таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.