Киназа рецептора тропомиозина А - Tropomyosin receptor kinase A
Тропомиозин рецептор киназа ( TrkA ), также известные как высокое сродство рост нервов рецептор фактора , нейротрофическая тирозинкиназа рецептор тип 1 , или TRK1-преобразующая тирозинкиназа белок представляет собой белки , который у человека кодируется NTRK1 геном .
Этот ген кодирует члена семейства нейротрофических тирозинкиназных рецепторов (NTKR) . Эта киназа представляет собой мембранно-связанный рецептор, который при связывании нейротрофина фосфорилирует себя ( аутофосфорилирование ) и участников пути MAPK . Присутствие этой киназы приводит к дифференцировке клеток и может играть роль в определении подтипов сенсорных нейронов. Мутации в этом гене связаны с врожденной нечувствительностью к боли с ангидрозом , самокалечением, умственной отсталостью и / или когнитивными нарушениями и некоторыми видами рака . Были обнаружены альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга этого гена, но на сегодняшний день охарактеризованы только три.
Функция и взаимодействие с NGF
TrkA представляет собой каталитический рецептор с высоким сродством к нейротрофину , фактору роста нервов или «NGF». Как киназа, TrkA опосредует множественные эффекты NGF, которые включают дифференцировку нейронов , пролиферацию нейронов , ноцицепторный ответ и предотвращение запрограммированной гибели клеток .
Связывание NGF с TrkA приводит к индуцированной лигандом димеризации, и предполагаемый механизм взаимодействия этого рецептора и лиганда состоит в том, что два рецептора TrkA связываются с одним лигандом NGF. Это взаимодействие приводит к сшиванию димерного комплекса, где части лиганд-связывающих доменов на TrkA связаны с их соответствующими лигандами. TrkA имеет пять связывающих доменов на своей внеклеточной части, а домен TrkA-d5 складывается в иммуноглобулиноподобный домен, который является критическим и адекватным для связывания NGF. После немедленного связывания NGF комплекс NGF / TrkA доставляется из синапса в тело клетки посредством эндоцитоза, где он затем активирует NGF-зависимую программу транскрипции. После активации остатки тирозина фосфорилируются в цитоплазматическом домене TrkA, и эти остатки затем привлекают сигнальные молекулы, следуя нескольким путям, которые приводят к дифференцировке и выживанию нейронов. Два пути , что этот комплекс действует для стимулирования роста лежит через / МАРК путь Ras и путь PI3K / Akt .
Члены семьи
Три трансмембранных рецептора TrkA, TrkB и TrkC (кодируемые генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно) составляют семейство рецепторов Trk. Все рецепторы этого семейства активируются белковыми факторами роста нервов или нейротрофинами. Кроме того, существуют другие нейротрофические факторы, структурно связанные с NGF: BDNF (для нейротрофического фактора мозга), NT-3 (для нейротрофина-3) и NT-4 (для нейротрофина-4). В то время как TrkA опосредует эффекты NGF, TrkB связывается и активируется BDNF , NT-4 и NT-3. Кроме того, TrkC связывается и активируется NT-3. В одном исследовании ген Trk был удален из эмбриональных стволовых клеток мышей, что привело к тяжелому неврологическому заболеванию, в результате чего большинство мышей умирали через месяц после рождения. Таким образом, Trk является медиатором процессов развития и роста NGF и играет критическую роль в развитии нервной системы у многих организмов.
Помимо TrkA, существует еще один рецептор NGF, называемый « LNGFR » (от « рецептора фактора роста нервов с низким сродством »). В отличие от TrkA, LNGFR играет несколько менее ясную роль в биологии NGF. Некоторые исследователи показали, что LNGFR связывается и служит «стоком» для нейротрофинов. Следовательно, клетки, которые экспрессируют рецепторы LNGFR и Trk, могут обладать большей активностью, поскольку в них более высокая «микроконцентрация» нейротрофина. Однако также было показано, что в отсутствие коэкспрессируемого TrkA LNGFR может сигнализировать клетке о смерти посредством апоптоза - поэтому клетки, экспрессирующие LNGFR в отсутствие рецепторов Trk, могут скорее погибнуть, чем жить в присутствии нейротрофина.
Роль в болезни
Есть несколько исследований, которые подчеркивают роль TrkA при различных заболеваниях. В одном исследовании, проведенном на двух моделях крыс, ингибирование TrkA с помощью AR786 привело к уменьшению отека суставов, повреждения суставов и боли, вызванной воспалительным артритом . Таким образом, блокирование связывания NGF позволяет облегчить побочные эффекты от наследственного артрита, потенциально подчеркивая модель, помогающую воспалительному артриту человека.
В одном исследовании, проведенном на пациентах с функциональной диспепсией , ученые обнаружили значительное увеличение TrkA и фактора роста нервов в слизистой оболочке желудка. Повышение TrkA и фактора роста нервов связано с расстройством желудка и желудочными симптомами у пациентов, таким образом, это увеличение может быть связано с развитием функциональной диспепсии.
В одном исследовании было обнаружено полное отсутствие рецептора TrkA в роговице, пораженной кератоконусом , наряду с повышенным уровнем репрессорной изоформы фактора транскрипции Sp3 .
Было показано, что слияния генов с участием NTRK1 являются онкогенными, что приводит к конститутивной активации TrkA. В исследовании, проведенном Vaishnavi A. et al., Слияния NTRK1, по оценкам, встречаются в 3,3% случаев рака легких, по оценке с помощью секвенирования следующего поколения или флуоресцентной гибридизации in situ .
Хотя в некоторых контекстах Trk A является онкогенным, в других контекстах TrkA обладает способностью индуцировать терминальную дифференцировку в раковых клетках, останавливая клеточное деление. При некоторых формах рака, таких как нейробластома , TrkA рассматривается как хороший прогностический маркер, поскольку он связан со спонтанной регрессией опухоли .
Регулирование
Уровни отдельных белков могут регулироваться системой « убиквитин / протеасома ». В этой системе небольшой (7-8 кДа) белок, называемый « убиквитин », прикреплен к белку-мишени и, таким образом, нацелен на разрушение структурой, называемой « протеасомой ». TrkA нацелен на опосредованное протеасомами разрушение « убиквитинлигазой E3 », называемой NEDD4-2 . Этот механизм может быть отличным способом контролировать выживание нейрона. Степень и, возможно, тип убиквитиниации TrkA могут регулироваться другим, неродственным рецептором NGF, p75NTR .
Взаимодействия
Было показано, что TrkA взаимодействует с:
Лиганды
Утверждается, что небольшие молекулы, такие как производные амитриптилина и гамбоговой кислоты , активируют TrkA. Амитриптилин активирует TrkA и способствует гетеродимеризации TrkA и TrkB в отсутствие NGF. Связывание амитриптилина с TrkA происходит с областью, богатой лейцином (LRR) внеклеточного домена рецептора, который отличается от сайта связывания NGF. Амитриптилин обладает нейротрофической активностью как in vitro, так и in vivo (модель на мышах). Гамбожий амид , производное гамбожьей кислоты, селективно активирует TrkA (но не TrkB и TrkC ) как in vitro, так и in vivo , взаимодействуя с цитоплазматическим околоскомембранным доменом TrkA.
Роль в раке
TrkA играет двойную роль в развитии рака. TrkA был первоначально клонирован из опухоли толстой кишки; рак возник в результате транслокации, которая привела к активации киназного домена TrkA. Первоначально идентифицированный как онкогенное слияние в 1982 году, только недавно был возобновлен интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) и NTRK3 ( TrkC ). слияния генов и другие онкогенные изменения в ряде типов опухолей. Предполагается, что механизм активации онкогена Trk человека включает сворачивание его киназного домена, что приводит к тому, что рецептор остается конститутивно активным. Напротив, Trk A также может вызывать дифференцировку и спонтанную регрессию рака у младенцев.
Ингибиторы в развитии
Существует несколько ингибиторов Trk , которые были одобрены FDA, и было клинически показано, что они противодействуют эффектам сверхэкспрессии Trk, действуя как ингибитор Trk.
Энтректиниб (ранее RXDX-101) - исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., который обладает потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора pan-trk(TKI), нацеленный на слияние генов в trkA, trkB и trkC (кодируемыхгенамиNTRK1, NTRK2 и NTRK3 ), который в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний.
« Ларотректиниб » является ингибитором всех рецепторов Trk (TrkA, TrkB и TrkC ), и препарат используется для лечения опухолей слиянием Trk. Клиническое исследование, посвященное анализу эффективности препарата, показало, что ларотректиниб является эффективным противоопухолевым средством лечения и действует независимо от возраста пациента или типа опухоли; кроме того, препарат не имел длительных побочных эффектов, что подчеркивает полезное использование этого препарата при лечении слияний Trk.
использованная литература
внешние ссылки
дальнейшее чтение
- Indo Y (май 2002 г.). «Генетика врожденной нечувствительности к боли с ангидрозом (CIPA) или наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии IV типа. Клинические, биологические и молекулярные аспекты мутаций в гене TRKA (NTRK1), кодирующем рецепторную тирозинкиназу фактора роста нервов». Клинические вегетативные исследования . 12 Дополнение 1 (Дополнение 1): I20-32. DOI : 10.1007 / s102860200016 . PMID 12102460 . S2CID 22387220 .
- Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). «Фактор роста нервов и ремоделирование восстановления тканей: trkA (NGFR) и p75 (NTR), два рецептора - одна судьба». Обзоры цитокинов и факторов роста . 18 (3–4): 245–56. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2007.04.004 . PMID 17531524 .
