Рецептор Trk - Trk receptor
| Рецептор Trk | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | Trk |
| ИнтерПро | IPR020777 |
| Мембранома | 1342 |
Рецепторы Trk представляют собой семейство тирозинкиназ, которое регулирует синаптическую силу и пластичность нервной системы млекопитающих . Рецепторы Trk влияют на выживание и дифференцировку нейронов через несколько сигнальных каскадов . Однако активация этих рецепторов также оказывает значительное влияние на функциональные свойства нейронов.
Общие лиганды ТРК рецепторов нейротрофинов , семейство факторов роста решающее значение для функционирования нервной системы. Связывание этих молекул высоко специфичен. Каждый тип нейротрофина имеет разную аффинность связывания с соответствующим рецептором Trk. Активация рецепторов Trk связыванием нейротрофина может приводить к активации сигнальных каскадов, что способствует выживанию и другой функциональной регуляции клеток.
Происхождение названия trk
Аббревиатура TRK (часто произносятся «дорожка») обозначает т ropomyosin г eceptor к inase или тирозин рецептор киназы (а не « тирозин - киназа рецептор» , ни «tropomyosin- связанной киназы», как это было обычно ошибочно).
Семейство рецепторов Trk названо в честь онкогена trk , идентификация которого привела к открытию его первого члена, TrkA . Trk , первоначально идентифицированный при карциноме толстой кишки , часто (25%) активируется при папиллярной карциноме щитовидной железы . Онкоген был образован в результате мутации в хромосоме 1, которая привела к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранным и цитоплазматическим доменами неизвестного тогда рецептора TrkA. Нормальные рецепторы Trk не содержат аминокислотных или ДНК-последовательностей, относящихся к тропомиозину.
Типы и соответствующие лиганды
Три наиболее распространенных типа рецепторов trk - это trkA, trkB и trkC. Каждый из этих типов рецепторов имеет разное сродство связывания с определенными типами нейротрофинов. Различия в передаче сигналов, инициируемых этими разными типами рецепторов, важны для генерации разнообразных биологических ответов.
Нейротрофиновые лиганды рецепторов Trk являются процессируемыми лигандами, что означает, что они синтезируются в незрелых формах, а затем трансформируются расщеплением протеазой . Незрелые нейротрофины специфичны только к одному общему рецептору p75NTR . Однако расщепление протеазой генерирует нейротрофины, которые имеют более высокое сродство к своим соответствующим рецепторам Trk. Эти процессированные нейротрофины все еще могут связываться с p75NTR, но с гораздо более низким сродством.
TrkA
TrkA представляет собой белок , кодируемый геном NTRK1 и имеет самую высокую аффинность к связывающему фактор роста нервов (NGF) После того, как NGF , связывается с TrkA это приводит к лиганд-индуцированной димеризации причиняя аутофосфорилирование из тирозинкиназы сегмента, который , в свою очередь , активирует / МАРК путь Ras и путь PI3K / Akt . NGF является нейротрофическим фактором , и взаимодействие NGF / TrkA имеет решающее значение как для локальных, так и для ядерных действий, регулируя конусы роста , подвижность и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов нейротрансмиттеров. Пептидергические ноцицептивные сенсорные нейроны экспрессируют в основном trkA, а не trkB или trkC. Рецептор TrkA связан с несколькими заболеваниями, такими как воспалительный артрит , кератоконус , функциональная диспепсия и, в некоторых случаях, сверхэкспрессия связана с развитием рака. В других случаях, таких как нейробластома Trk A, действует как многообещающий прогностический индикатор, поскольку он может вызывать терминальную дифференцировку раковых клеток контекстно-зависимым образом.
TrkB
TrkB имеет самое высокое сродство к связыванию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и NT-4 . BDNF - это фактор роста, который играет важную роль в выживании и функционировании нейронов центральной нервной системы . Связывание BDNF с рецептором TrkB вызывает активацию многих внутриклеточных каскадов , которые регулируют развитие и пластичность нейронов , долгосрочное потенцирование и апоптоз .
Хотя и BDNF, и NT-4 обладают высокой специфичностью к TrkB, они не взаимозаменяемы. В исследовании модели на мышах, где экспрессия BDNF была заменена на NT-4, мыши с экспрессией NT4 оказались меньше и демонстрировали пониженную фертильность.
Недавно исследования также показали, что рецептор TrkB связан с болезнью Альцгеймера .
TrkC
TrkC обычно активируется связыванием с NT-3 и слабо активируется другими лигандами. (TrkA и TrkB также связывают NT-3, но в меньшей степени.) TrkC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. В аксоны этих нейронов проприоцептивной сенсорных значительно толще , чем у ноцицептивных сенсорных нейронов, которые экспрессируют TrkA.
Регулирование p75NTR
p75NTR (рецептор нейротрофина p75) влияет на сродство связывания и специфичность активации рецептора Trk нейротрофинами. Присутствие p75NTR особенно важно для увеличения сродства связывания NGF с TrkA. Хотя константы диссоциации p75NTR и TrkA удивительно похожи, их кинетика сильно различается. Уменьшение и мутация цитоплазматических и трансмембранных доменов либо TrkA, либо p75NTR предотвращают образование сайтов связывания с высоким сродством на TrkA. Однако связывание лигандов в p75NTR не требуется для обеспечения связывания с высокой аффинностью. Следовательно, данные предполагают, что присутствие p75NTR влияет на конформацию TrkA, предпочтительно на состояние с высокоаффинным сайтом связывания для NGF. Неожиданно, хотя присутствие p75NTR необходимо для обеспечения высокоаффинного связывания, связывание NT3 с рецептором не требуется.
Помимо влияния на сродство и специфичность к рецепторам Trk, рецептор нейротрофина P75 (P75NTR) также может снижать индуцированное лигандом убиквитинирование рецептора и задерживать интернализацию и деградацию рецептора.
Важнейшие роли в дифференциации и функции
Выживание и пролиферация клеток-предшественников
Многочисленные исследования, как in vivo, так и in vitro , показали, что нейротрофины оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку нейроэпителиальных предшественников ЦНС, клеток нервного гребня или предшественников кишечной нервной системы . TrkA, который экспрессирует NGF, не только увеличивает выживаемость как C-, так и A-дельта-классов ноцирецепторных нейронов, но также влияет на функциональные свойства этих нейронов.4 Как упоминалось ранее, BDNF улучшает выживаемость и функцию нейронов в ЦНС, особенно холинергических нейронов базальный передний мозг , а также нейроны в гиппокампе и коре.
BDNF принадлежит к семейству нейротрофинов факторов роста и влияет на выживаемость и функцию нейронов в центральной нервной системе, особенно в областях мозга, подверженных дегенерации при AD. BDNF улучшает выживаемость холинергических нейронов базального отдела переднего мозга, а также нейронов гиппокампа и коры.
Было показано, что TrkC, который экспрессирует NT3, способствует пролиферации и выживанию культивируемых клеток нервного гребня , предшественников олигодендроцитов и дифференцировке предшественников нейронов гиппокампа.
Контроль целевой иннервации
Каждый из упомянутых выше нейротрофинов способствует разрастанию нейритов. Передача сигналов NGF / TrkA регулирует продвижение конусов роста симпатических нейронов ; даже когда нейроны получали адекватную трофическую (поддерживающую и питающую) поддержку, один эксперимент показал, что они не вырастают в соответствующие компартменты без NGF. NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию, и вызывает аберрантную иннервацию в тканях, которые обычно не иннервируются.
Передача сигналов NGF / TrkA активирует BDNF, который транспортируется как в периферические, так и в центральные терминалы ноцирецептивных сенсорных нейронов. На периферии связывание TrkB / BDNF и связывание TrkB / NT-4 вызывает острую сенсибилизацию ноцирецептивного пути, который требует присутствия тучных клеток .
Сенсорная функция нейрона
Рецепторы Trk и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. И NT-3, и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, формируемых между афферентными нейронами и двигательными нейронами . Повышенное связывание NT-3 / trkC приводит к увеличению моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и снижению полисинаптических компонентов. С другой стороны, усиление связывания NT-3 с trkB и BDNF имеет противоположный эффект, уменьшая размер моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и усиливая полисинаптическую передачу сигналов.
Формирование колонки окулярного доминирования
В процессе развития зрительной системы млекопитающих аксоны каждого глаза проходят через латеральное коленчатое ядро (LGN) и оканчиваются в отдельных слоях полосатой коры . Однако аксоны от каждого LGN могут управляться только одной стороной глаза, но не обеими вместе. Эти аксоны, которые заканчиваются в слое IV стриарной коры, приводят к столбцам окулярного доминирования . Исследование показывает, что плотность иннервирующих аксонов в слое IV от LGN может быть увеличена за счет экзогенного BDNF и снижена за счет поглотителя эндогенного BDNF. Следовательно, возникает вероятность того, что оба этих агента задействованы в каком-то механизме сортировки, который еще недостаточно изучен. Предыдущие исследования с моделью кошки показали, что монокулярная депривация возникает, когда вход в один из глаз млекопитающих отсутствует в критический период (критическое окно). Однако исследование показало, что введение NT-4 (лиганда trkB) в зрительную кору в критический период предотвращает многие последствия монокулярной депривации . Удивительно, но даже после потери ответов в критический период было показано, что вливание NT-4 способно их восстановить.
Синаптическая сила и пластичность
В гиппокампе млекопитающих аксоны пирамидных клеток CA3 проецируются в клетки CA1 через коллатерали Шаффера . Долговременная потенциация (LTP) может вызвать в любом из этих путей, но она специфична только тот , который стимулируется с столбняком . Стимулированный аксон не влияет на другой путь. Рецепторы TrkB экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая зубчатые гранулярные клетки , пирамидные клетки CA3 и CA1 и тормозящие интернейроны . LTP может быть значительно снижен мутантами BDNF. В аналогичном исследовании на мышиных мутантах со сниженной экспрессией рецепторов trkB LTP клеток CA1 значительно снизился. Потеря TrkB также была связана с нарушением приобретения и консолидации памяти во многих парадигмах обучения.
Роль онкогенов Trk в развитии рака
Первоначально идентифицированный как онкогенное слияние в 1982 году, только недавно был возобновлен интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC). слияния генов и другие онкогенные изменения в ряде типов опухолей. Более конкретно, дифференциальная экспрессия рецепторов Trk тесно коррелирует с прогнозом и исходом при ряде видов рака, таких как нейробластома . Trk A считается хорошим маркером прогноза, поскольку он может вызывать терминальную дифференцировку клеток, в то время как Trk B связан с плохим прогнозом из-за его корреляции с амплификацией MYCN . В результате ингибиторы Trk были изучены как потенциальное средство лечения в области точной медицины . Ингибиторы Trk (в 2015 г.) проходят клинические испытания и уже на раннем этапе показали перспективность уменьшения опухолей человека.
Ингибиторы Trk в разработке
Энтректиниб (ранее RXDX-101, торговое название Rozlytrek ) - исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., который обладает потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора pan-trk(TKI), нацеленный на слияние генов в trkA , trkB и trkC (кодируемыхгенами NTRK1 , NTRK2 и NTRK3 ), который в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний.
Ларотректиниб (торговое название Vitrakvi), первоначально нацеленный на саркомы мягких тканей, был одобрен в ноябре 2018 года как тканевый ингибитор TrkA, TrkB и TrkC, разработанный Array BioPharma для солидных опухолей с мутациями слияния NTRK.
Путь активации
Рецепторы Trk димеризуются в ответ на лиганд, как и другие рецепторы тирозинкиназы. Эти димеры фосфорилируют друг друга и усиливают каталитическую активность киназы. Рецепторы Trk влияют на рост и дифференцировку нейронов посредством активации различных сигнальных каскадов. Три известных пути - это PLC, Ras / MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа). Эти пути включают перехват программ ядерной и митохондриальной гибели клеток. Эти сигнальные каскады в конечном итоге привели к активации фактора транскрипции , CREB (связывание элемента ответа цАМФ), который, в свою очередь, активирует гены-мишени.
Пути PKC
Связывание нейротрофина приведет к фосфорилированию фосфолипазы C (PLC) рецептором trk. Это фосфорилирование PLC побуждает фермент катализировать распад липидов до диациглицерина и инозита (1,4, 5). Диациглицерин может косвенно активировать киназу PI3 или несколько изоформ протеинкиназы C (PKC), тогда как инозитол (1,4, 5) способствует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов.
Путь Ras / MAPK
Передача сигналов через путь Ras / MAPK важна для индуцированной нейротрофином дифференцировки нейрональных клеток и клеток нейробластомы . Фосфорилирование остатков тирозина в рецепторах Trk привело к активации молекул Ras , H-Ras и K-Ras . H-ras обнаруживается в липидных рафтах , встроенных в плазматическую мембрану , в то время как K-Ras преимущественно обнаруживается в неупорядоченной области мембраны. RAP, связанная с везикулами молекула, которая также принимает участие в каскадировании, локализована во внутриклеточной области.
Активация этих молекул приводит к появлению двух альтернативных путей MAP-киназы . Erk 1,2 можно стимулировать через каскады активации K-Ras, Raf1 и MEK 1,2, тогда как ERK5 стимулируется через каскады активации B-Raf, MEK5 и Erk 5. Однако, действительно ли PKC (протеинкиназа) В) могла ли активировать MEK5, пока не известно.
Путь PI3
Передача сигналов пути PI3 важна как для обеспечения выживания, индуцированного нейротрофином, так и для регуляции везикулярного транспорта. Рецептор trk стимулирует гетеродимеры PI3K, что вызывает активацию киназ PDK-1 и Akt . Akt, в свою очередь, стимулирует FRK ( фактор транскрипции семейства Forkhead ), BAD и GSK-3 .
TrkA против TrkC
Некоторые исследования предположили, что соединение NGF / TrkA вызывает преимущественную активацию пути Ras / MAPK, тогда как соединение NT3 / TrkC вызывает предпочтительную активацию пути PI3.
