MUC1 - MUC1
Муцин 1, на клеточной поверхности , связанный ( MUC1 ), также называемый полиморфная эпителиальной муцин ( ПЭМ ) или эпителиальный мембранный антиген или ЭМА , представляет собой муцин , кодируемый MUC1 гена в организме человека. MUC1 представляет собой гликопротеин с обширным O-связанным гликозилированием его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток легких, желудка, кишечника, глаз и некоторых других органов. Муцины защищают организм от инфекции за счет связывания патогена с олигосахаридами во внеклеточном домене, предотвращая попадание патогена на поверхность клетки. Сверхэкспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, груди, яичников, легких и поджелудочной железы. Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время своей работы с опухолями груди и яичников.
Состав
MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует связанный с мембраной гликозилированный фосфопротеин . MUC1 имеет массу ядра белка 120-225 кДа, которая увеличивается до 250-500 кДа при гликозилировании. Он выходит за пределы поверхности клетки на 200-500 нм.
Белок прикреплен к апикальной поверхности многих эпителиев трансмембранным доменом. Помимо трансмембранного домена находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шеддазами . Внеклеточный домен включает домен тандемных повторов ( VNTR ) с вариабельным числом 20 аминокислот , причем количество повторов варьируется от 20 до 120 у разных людей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, которые допускают тяжелое о-гликозилирование.
Сообщалось о множественных альтернативно сплайсированных вариантах транскриптов, которые кодируют разные изоформы этого гена, но была определена полноразмерная природа только некоторых.
MUC1 расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на две части: цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом. Эта плотная нековалентная ассоциация не нарушается обработкой мочевиной , низким pH, высоким содержанием соли или кипячением. Обработка додецилсульфатом натрия вызывает диссоциацию субъединиц. Цитоплазматический хвост MUC1 состоит из 72 аминокислот и содержит несколько сайтов фосфорилирования.
Функция
Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами, а также выполняет функцию передачи сигналов клетками.
Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения гликозилирования этого белка связаны с карциномами . например, опухолевый антиген CanAg представляет собой новую гликоформу MUC1. В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов факторов транскрипции, которые имеют документально подтвержденную роль в индуцированных опухолями изменениях иммунитета хозяина.
Взаимодействия
Было показано, что MUC1 взаимодействует с:
Роль в раке
Способность химиотерапевтических препаратов достигать раковых клеток подавляется тяжелым гликозилированием внеклеточного домена MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая препятствует прохождению гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это предотвращает попадание лекарств в свои мишени, которые обычно находятся внутри клетки. Аналогичным образом было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые продуцируют большое количество MUC1, концентрировать факторы роста возле своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток через стерические препятствия. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
Предотвращение гибели клеток
Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53 . Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 промотора гена p21 . Это приводит к активации p21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию опосредованного p53 апоптоза и способствует остановке клеточного цикла, опосредованной p53.
Сверхэкспрессия MUC1 в фибробластах увеличивает фосфорилирование Akt . Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию Bcl-2-ассоциированного промотора смерти . Это приводит к диссоциации Bcl-2-ассоциированного промотора смерти с Bcl-2 и Bcl-xL . Было показано, что активация зависит от предшествующей активации PI3K . Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Присутствие свободных Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохрома c из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз. Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии посредством взаимодействия с hsp90 . Это взаимодействие индуцируется посредством фосфорилирования цитоплазматического хвоста MUC1 с помощью Src (гена) . Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF Neuregulin . Затем цитоплазматический хвост вставляется во внешнюю мембрану митохондрий. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию апоптотических механизмов.
Содействие инвазии опухоли
Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 взаимодействует с бета-катенином . Мотив SXXXXXSSL был идентифицирован в MUC1, который консервативен с другими партнерами связывания бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии. Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN через посредничество интерлейкина 7 , Src через посредничество EGFR и PRKCD . Этому взаимодействию противодействует деградация бета-катенина GSK3B . MUC1 блокирует зависимую от фосфорилирования деградацию бета-катенина GSK3B. Конечным результатом является то, что повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует экспрессии виментина и CDH2 . Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициированию эпителиально-мезенхимального перехода, который способствует образованию метастазов.
Диагностическое использование
Анализы крови: раковые антигены (CA) 27.29 и 15-3
CA 27.29 (также известный как BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы одного и того же белкового антигенного продукта гена MUC1, наблюдаемого при раке груди. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышен у 30% пациентов с низкими стадиями заболевания и от 60 до 70% пациентов с поздними стадиями рака груди.
Уровни СА 27.29 более 100 Ед / мл и СА 15-3 уровни более 25 Ед / мл редки при доброкачественных состояниях и предполагают злокачественность.
Иммуногистохимия
С помощью иммуногистохимии MUC1 можно идентифицировать в широком спектре секреторного эпителия и их неопластических эквивалентов:
- Это маркер различных типов рака (см. Ниже).
- При микропапиллярной карциноме груди и мочевого пузыря MUC1 окрашивает обращенную к строме поверхность кластеров микропапиллярных единиц.
- Он может отличить системную анапластическую крупноклеточную лимфому (положительный MUC1) от кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (обычно отрицательный MUC1).
- Хотя другие антитела, такие как цитокератины , чаще используются для идентификации метастатических отложений карциномы, EMA можно использовать для отличия мезотелиомы , при которой она ограничена клеточными мембранами и ассоциированными микровиллами , от аденокарциномы , в которой она распространяется диффузно. через цитоплазму .
|
|
В качестве терапевтического лекарственного препарата
С использованием MUC1 вакцины тестируются против типа рака крови, называемого множественной миеломой . Теоретически технология может быть применена к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и груди, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунную систему , обучая Т-клетки искать и уничтожать клетки, которые отображают определенную молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаруживается почти на всех эпителиальных клетках, но он сверхэкспрессируется в раковых клетках, а связанные с ним гликаны короче, чем гликаны, не связанные с опухолью MUC1.
Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих раковых заболеваниях, он был исследован в качестве лекарственной мишени, например, для вакцины MUC1 ONT-10, которая прошла фазу 1 клинического исследования.
Смотрите также
- Кластер дифференциации
- Список гистологических красителей, помогающих в диагностике кожных заболеваний
использованная литература
дальнейшее чтение
- Петерсон Дж. А., Скаллан К. Д., Цериани Р. Л., Хамош М. (2002). «Структурные и функциональные аспекты трех основных гликопротеинов мембраны жировых глобул человеческого молока». Биоактивные компоненты человеческого молока . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 501 . С. 179–87. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-1371-1_23 . ISBN 978-1-4613-5521-2. PMID 11787681 .
- Ху XF, Ян Э, Ли Дж, Xing PX (2006). «Цитоплазматический хвост MUC1: потенциальная терапевтическая мишень для рака яичников». Эксперт Rev Anticancer Ther . 6 (8): 1261–71. DOI : 10.1586 / 14737140.6.8.1261 . PMID 16925492 . S2CID 36159399 .
- Леруа Х, Бюзине М.П., Летерр Э. и др. (2007). «[MUC1 (EMA): ключевая молекула канцерогенеза?]». Annales de Pathologie . 26 (4): 257–66. DOI : 10.1016 / S0242-6498 (06) 70718-0 . PMID 17128152 .
- Ли Y, Cozzi PJ (2007). «MUC1 - многообещающая терапевтическая мишень для лечения рака простаты». Текущие цели противораковых препаратов . 7 (3): 259–71. DOI : 10,2174 / 156800907780618338 . PMID 17504123 .
- Маханта С., Фесслер С.П., Парк Дж., Бамдад С. (апрель 2008 г.). «Минимальный фрагмент MUC1 опосредует рост раковых клеток» . PLOS ONE . 3 (4): e2054. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.2054M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0002054 . PMC 2329594 . PMID 18446242 .
- Хикита С.Т., Косик К.С., Клегг Д.О., Бамдад С. (октябрь 2008 г.). «MUC1 * опосредует рост плюрипотентных стволовых клеток человека» . PLOS ONE . 3 (10): e3312. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.3312H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0003312 . PMC 2553196 . PMID 18833326 .
- Фесслер С.П., Воткович М.Т., Маханта С., Бамдад С. (2009). «MUC1 * является определяющим фактором устойчивости клеток рака груди к трастузумабу (герцептину)». Лечение рака груди Res . 118 (1): 113–24. DOI : 10.1007 / s10549-009-0412-3 . PMID 19415485 . S2CID 25176184 .
- Чжань XX, Чжао Б., Дяо Ц., Цао И, Чэн Р.С. (2015). «Экспрессия MUC1 и CD176 (антиген Томсена-Фриденрейха) в папиллярных карциномах щитовидной железы». Endocr. Патол . 26 (1): 21–6. DOI : 10.1007 / s12022-015-9356-9 . PMID 25614211 . S2CID 37471701 .
внешние ссылки
- MUC1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .