HER2 / neu - HER2/neu
Рецептор Тирозинпротеинкиназный ErbB-2 , также известный как CD340 ( кластер дифференцировки 340), прото-онкоген Neu , ErbB2 (грызун) или ERBB2 (человек), является белком , который в организме человека кодируется ERBB2 геном . ERBB - это аббревиатура от эритробластного онкогена B, гена, выделенного из птичьего генома. Его также часто называют HER2 (от рецептора 2 эпидермального фактора роста человека ) или HER2 / neu .
HER2 является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER / EGFR / ERBB) . Было показано, что усиление или сверхэкспрессия этого онкогена играет важную роль в развитии и прогрессировании некоторых агрессивных типов рака груди . В последние годы белок стал важным биомаркером и мишенью терапии примерно для 30% пациентов с раком груди .
Имя
HER2 назван так потому, что он имеет структуру, аналогичную рецептору эпидермального фактора роста человека, или HER1 . Neu назван так потому, что он был получен из линии клеток глиобластомы грызунов , типа нервной опухоли. ErbB-2 был назван из-за его сходства с ErbB (онкоген B эритробластоза птиц), онкоген, который, как позже было установлено, кодирует EGFR . Молекулярное клонирование гена показало, что все HER2, Neu и ErbB-2 кодируются одними и теми же ортологами .
Ген
ERBB2 , известный протоонкоген , расположен на длинном плече хромосомы 17 человека (17q12).
Функция
Семейства ErbB , состоит из четырех плазматической мембраны -связанной рецепторных тирозинкиназ . Один из них - это erbB-2, а другие члены представляют собой рецептор эпидермального фактора роста, erbB-3 (связывается с нейрегулином; отсутствует киназный домен) и erbB-4 . Все четыре содержат внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, который может взаимодействовать с множеством сигнальных молекул и проявлять как лиганд-зависимую, так и лиганд-независимую активность. Примечательно, что лиганды для HER2 еще не идентифицированы. HER2 может гетеродимеризоваться с любым из трех других рецепторов и считается предпочтительным партнером по димеризации других рецепторов ErbB.
Димеризация приводит к аутофосфорилированию остатков тирозина в цитоплазматическом домене рецепторов и запускает множество сигнальных путей.
Передача сигнала
Сигнальные пути, активируемые HER2, включают:
- митоген-активированная протеинкиназа (MAPK)
- фосфоинозитид-3-киназа (PI3K / Akt)
- фосфолипаза C γ
- протеинкиназа C (PKC)
- Преобразователь сигналов и активатор транскрипции (STAT)
Таким образом, передача сигналов через семейство рецепторов ErbB способствует пролиферации клеток и противодействует апоптозу и, следовательно, должна жестко регулироваться для предотвращения неконтролируемого роста клеток.
Клиническое значение
Рак
Амплификация, также известная как сверхэкспрессия гена ERBB2 , встречается примерно в 15-30% случаев рака груди . Это сильно связано с увеличением рецидивов заболевания и плохим прогнозом; однако лекарственные средства, нацеленные на HER2 при раке молочной железы, значительно положительно изменили естественную историю HER2-положительного рака молочной железы, иначе прогнозировавшуюся иначе. Известно также, что сверхэкспрессия наблюдается при яичниках, желудке, аденокарциноме легких и агрессивных формах рака матки, таких как серозная карцинома эндометрия матки , например, HER2 чрезмерно экспрессируется примерно у 7-34% пациентов с раком желудка и 30% карцином слюнных протоков.
HER2 колокализован и большую часть времени коамплифицирован с геном GRB7 , который является протоонкогеном, связанным с опухолями груди, половых клеток яичка, желудка и пищевода.
Было показано, что белки HER2 образуют кластеры в клеточных мембранах, которые могут играть роль в онкогенезе.
Доказательства также свидетельствуют о причастности передачи сигналов HER2 к устойчивости к противораковому лекарству цетуксимаба, нацеленному на EGFR .
Мутации
Кроме того, были идентифицированы различные структурные изменения, которые вызывают лиганд-независимое срабатывание этого рецептора, делая это в отсутствие сверхэкспрессии рецептора. HER2 обнаружен во множестве опухолей, и некоторые из этих опухолей несут точечные мутации в последовательности, определяющей трансмембранный домен HER2. Замена валина на глутаминовую кислоту в трансмембранном домене может привести к конститутивной димеризации этого белка в отсутствие лиганда.
Мутации HER2 были обнаружены при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) и могут использоваться для лечения.
Как мишень для наркотиков
HER2 является мишенью моноклонального антитела трастузумаба (продается как Герцептин). Трастузумаб эффективен только при раке, при котором экспрессия HER2 повышена. Один год терапии трастузумабом рекомендуется для всех пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, которые также получают химиотерапию. Двенадцать месяцев терапии трастузумабом оптимальны. Рандомизированные испытания не продемонстрировали дополнительной пользы по истечении 12 месяцев, тогда как было показано, что 6 месяцев хуже, чем 12. Трастузумаб вводят внутривенно еженедельно или каждые 3 недели.
Важным последующим эффектом связывания трастузумаба с HER2 является увеличение p27 , белка, который останавливает пролиферацию клеток. Другое моноклональное антитело, пертузумаб , которое ингибирует димеризацию рецепторов HER2 и HER3, было одобрено FDA для использования в комбинации с трастузумабом в июне 2012 года.
По состоянию на ноябрь 2015 года проводится ряд текущих и недавно завершенных клинических испытаний новых таргетных агентов для лечения метастатического рака молочной железы HER2 +, например маргетуксимаба .
Кроме того, NeuVax ( Galena Biopharma ) - это иммунотерапия на основе пептидов, которая направляет «киллерные» Т-клетки для нацеливания и уничтожения раковых клеток, экспрессирующих HER2. Он вступил в фазу 3 клинических испытаний.
Было обнаружено, что пациенты с ER + ( положительный рецептор эстрогена ) / HER2 + по сравнению с ER- / HER2 + раком молочной железы могут действительно получить больше пользы от лекарств, которые ингибируют молекулярный путь PI3K / AKT .
Сверхэкспрессия HER2 также может подавляться амплификацией других генов. В настоящее время проводятся исследования, чтобы выяснить, какие гены могут иметь желаемый эффект.
Экспрессия HER2 регулируется посредством передачи сигналов через рецепторы эстрогена. Обычно эстрадиол и тамоксифен, действуя через рецептор эстрогена, подавляют экспрессию HER2. Однако, когда соотношение коактиватора AIB-3 превышает соотношение корепрессора PAX2 , экспрессия HER2 повышается в присутствии тамоксифена, что приводит к устойчивому к тамоксифену раку молочной железы .
Диагностика
Биопсия рака
Тестирование HER2 проводится у пациентов с раком груди для оценки прогноза и определения пригодности для терапии трастузумабом. Важно, чтобы трастузумаб был назначен только HER2-положительным пациентам, поскольку он дорог и связан с сердечной токсичностью. Для HER2-положительных опухолей риски трастузумаба явно перевешивают преимущества.
Тесты обычно проводятся на образцах биопсии груди, полученных с помощью тонкоигольной аспирации , стержневой биопсии, вакуумной биопсии груди или хирургического иссечения. Иммуногистохимия используется для измерения количества белка HER2, присутствующего в образце. Примеры этого анализа включают HercepTest, Dako, Glostrup и Данию. Образцу присваивается балл, основанный на картине окрашивания клеточной мембраны.
| Счет | Положение дел | Шаблон |
|---|---|---|
| 0 | HER2 отрицательный (нет) |
Отрицательный для экспрессии белка HER2. |
| 1+ | Слабое или неполное окрашивание мембран в любых опухолевых клетках. | |
| 2+ | Пограничный / сомнительный |
или
|
| 3+ | HER2 положительный | Равномерное интенсивное окрашивание мембран более 30% инвазивных опухолевых клеток. |
Затем образцы с неоднозначными результатами ИГХ должны быть проверены с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). FISH можно использовать для измерения количества имеющихся копий гена, и он считается более надежным, чем IHC.
Сыворотка
Внеклеточный домен HER2 может отделяться от поверхности опухолевых клеток и попадать в кровоток. Измерение сывороточного HER2 с помощью твердофазного иммуноферментного анализа ( ELISA ) предлагает гораздо менее инвазивный метод определения статуса HER2, чем биопсия, и, следовательно, он широко исследуется. Полученные на данный момент результаты позволяют предположить, что изменения сывороточных концентраций HER2 могут быть полезны для прогнозирования ответа на терапию трастузумабом. Однако его способность определять право на терапию трастузумабом менее очевидна.
Взаимодействия
Было показано, что HER2 / neu взаимодействует с:
Смотрите также
- Энн Мари Роджерс , агенство NHS Великобритании по предоставлению Герцептина
- Клеточная линия SkBr3, сверхэкспрессирует HER2
использованная литература
дальнейшее чтение
- Росс Дж. С., Флетчер Дж. А., Линетт Г. П., Стек Дж., Кларк Е., Айерс М., Симманс В. Ф., Пуштаи Л., Блум К. Дж. (2003). «Ген и белок Her-2 / neu при раке груди 2003: биомаркер и мишень терапии». Онколог . 8 (4): 307–25. DOI : 10.1634 / теонколог . 8-4-307 . PMID 12897328 .
- Чжоу Б.П., Хунг М.С. (октябрь 2003 г.). «Нарушение регуляции клеточной передачи сигналов с помощью HER2 / neu при раке груди». Семинары по онкологии . 30 (5 Дополнение 16): 38–48. DOI : 10,1053 / j.seminoncol.2003.08.006 . PMID 14613025 .
- Ménard S, Casalini P, Campiglio M, Pupa SM, Tagliabue E (декабрь 2004 г.). «Роль HER2 / neu в развитии опухолей и терапии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (23): 2965–78. DOI : 10.1007 / s00018-004-4277-7 . PMID 15583858 .
- Becker JC, Muller-Tidow C, Serve H, Domschke W., Pohle T. (июнь 2006 г.). «Роль рецепторных тирозинкиназ в раке желудка: новые цели для селективной терапии» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 12 (21): 3297–305. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i21.3297 . PMC 4087885 . PMID 16733844 .
- Лаудадио Дж., Куигли Д.И., Таббс Р., Вольф Д.Д. (январь 2007 г.). «Тестирование HER2: обзор методологий обнаружения и их клинической эффективности». Экспертный обзор молекулярной диагностики . 7 (1): 53–64. DOI : 10.1586 / 14737159.7.1.53 . PMID 17187484 . S2CID 9971746 .
- Bianchi F, Tagliabue E, Ménard S, Campiglio M (март 2007 г.). «Экспрессия Fhit защищает от развития опухоли молочной железы, вызванного HER2: раскрывая молекулярные взаимосвязи» . Клеточный цикл . 6 (6): 643–6. DOI : 10.4161 / cc.6.6.4033 . PMID 17374991 .
внешние ссылки
- Экспрессия ERBB2 в раковых и здоровых тканях человека
- Информационный бюллетень AACR по концепциям рака на HER2
- Сеть друзей груди на всю жизнь - Южноафриканский форум поддержки рака груди для женщин с положительным статусом HER2
- HerceptinR : База данных устойчивости к герцептину для понимания механизма устойчивости у пациентов с раком молочной железы. Sci. Реп.4 : 4483
- Рецептор, + erbB-2 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для человеческого рецептора тирозин-протеинкиназы erbB-2.
