Leishmania donovani -Leishmania donovani
| Leishmania donovani | |
|---|---|
|
|
| Leishmania donovani в клетке костного мозга | |
Научная классификация 
|
|
| Домен: | Эукариоты |
| Тип: | Эвгленозоа |
| Класс: | Кинетопласта |
| Порядок: | Трипаносоматида |
| Род: | Лейшмания |
| Разновидность: |
L. donovani
|
| Биномиальное имя | |
|
Leishmania donovani |
|
| Синонимы | |
|
|
Leishmania donovani - это вид внутриклеточных паразитов, принадлежащих к роду Leishmania , группе кинетопластид гемофлагеллят, вызывающих лейшманиоз . Это паразит крови человека, ответственный за висцеральный лейшманиоз или кала-азар , наиболее тяжелую форму лейшманиоза. Он поражает систему мононуклеарных фагоцитов, включая селезенку , печень и костный мозг . Заражение передается видами москитов, принадлежащих к роду Phlebotomus в Старом Свете и Lutzomyia в Новом Свете . Видовой комплекс, который он представляет, преобладает в тропических и умеренных регионах, включая Африку (в основном в Судане ), Китай , Индию , Непал , южную Европу , Россию и Южную Америку . Комплекс видов ответственен за тысячи смертей каждый год и распространился на 88 стран, при этом 350 миллионов человек находятся под постоянным риском заражения и 0,5 миллиона новых случаев заражения в год.
L. donovani был независимо обнаружен двумя британскими медицинскими работниками Уильямом Бугом Лейшманом в Нетли , Англия , и Чарльзом Донованом в Мадрасе , Индия, в 1903 году. Однако правильная таксономия была предоставлена Рональдом Россом . Паразиту требуются два разных хозяина для полного жизненного цикла , человек в качестве окончательного хозяина и москиты в качестве промежуточного хозяина . В некоторых частях мира другие млекопитающие , особенно собаки , выступают в качестве резервуарных хозяев . В клетке человека они существуют в виде небольших сферических амастигот без шипов; в то время как они удлиняются со жгутиком в виде промастигот у москитов. В отличие от других паразитарных протистов, они не могут напрямую проникать в клетку-хозяин и зависят от фагоцитоза . Вся последовательность генома из L. donovani получен из юго - восточной части Непала была опубликована в 2011 году.
L. donovani sensu stricto входит в комплекс видов с близкородственным L. infantum , вызывающим то же заболевание. Первые обычно встречаются в Восточной Африке и на Индийском субконтиненте, а вторые - в Европе, Северной Африке и Латинской Америке. Разделение сделано в 2007 г., и ссылки на L. donovani часто до сих пор относятся ко всему комплексу ( sensu lato ).
Открытие
Одна из самых ранних известных эпидемий инфекции L. donovani ( кала-азар, как ее называли на хинди ) была известна в Индии сразу после индийского восстания 1857 года . Однако первая медицинская запись была сделана только в 1870 году британскими медицинскими работниками из Ассама . В 1900 году английский солдат, дислоцированный в Дум-Думе , Западная Бенгалия , умер в Армейской медицинской школе в Нетли , Англия . Вскрытие проводили Уильям Буг Leishman . Он обработал образец ткани увеличенной селезенки, используя метод окрашивания (теперь известный как окраска Лейшмана ), который он только что разработал, и обнаружил простейших паразитов с помощью микроскопии. Но он ошибочно считал паразитов вырожденными трипаносомами , уже известными простейшими паразитами в Африке и Южной Америке. В 1903 году Лейшман опубликовал свое открытие «трипаносом в Индии» в Британском медицинском журнале , который появился 11 мая. Другой британский медицинский работник Чарльз Донован , служивший в Индийской медицинской службе , обнаружил паразитов в апреле того же года в Государственной больнице общего профиля в Мадрасе . Прочитав статью Лейшмана, Донован подтвердил 17 июня, что паразиты (к тому времени известные как «тела Лейшмана») определенно были возбудителями кала-азара . Он написал комментарий своего открытия относительно открытия Лейшмана в том же журнале, который был опубликован 11 июля 1903 года. Вскоре возник спор о том, кому следует приписать такое монументальное открытие. Донован отправил некоторые из своих слайдов Рональду Россу , который в то время находился в Ливерпуле , и Альфонсу Лаверану в Институте Пастера в Париже . Лаверан и его коллега Феликс Менил определили простейших (и все же ошибочно) как членов Piroplasmida и дали научное название Piroplasma donovanii . Именно Росс разрешил конфликт приоритетов в открытии и правильно определил этот вид как члена нового рода Leishmania . Он дал популярное название «тела Лейшмана-Донована», а затем и действительное биномиальное Leishmania donovani , тем самым в равной степени признав двух соперников.
Состав
Leishmania donovani - одноклеточный эукариот, имеющий четко выраженное ядро и другие клеточные органеллы, включая кинетопласт и жгутик . У этого вида n = 36 хромосом. В зависимости от своего хозяина он существует в двух структурных вариантах, а именно:
- Форма амастиготы обнаружена в мононуклеарных фагоцитах и кровеносных системах человека. Это внутриклеточная неподвижная форма, лишенная внешнего жгутика. Короткий жгутик встраивается в передний конец, но не выступает наружу. Он имеет овальную форму, длину 3–6 мкм и ширину 1–3 мкм. Кинетопласт и базальное тело лежат ближе к переднему концу.
- Промастигота образуется в пищеварительном тракте москитов. Это внеклеточная и подвижная форма. Он значительно больше и более вытянут, его длина составляет 15–30 мкм, а ширина - 5 мкм. Он имеет веретенообразную форму, сужается с обоих концов. Длинный жгутик (примерно равной длине тела) на переднем конце выступает наружу. Ядро лежит в центре, а перед ним находятся кинетопласт и базальное тело.
Инфекция и жизненный цикл
Leishmania donovani - это дигенетический паразит, который проходит свой жизненный цикл в двух разных хозяевах.
Окончательный хозяин
У людей метациклические промастиготы вводятся москитами через кожу во время приема пищи с кровью. Когда москита кусает хоботком, она выбрасывает паразитов, которые хранятся внутри полой трубки. Некоторые промастиготы могут попадать в кровоток напрямую, а некоторые разрушаются макрофагическим цитолизом . Но многие из них также поглощаются фагоцитозом мононуклеарными фагоцитами в печени, селезенке и костном мозге. Внутри клеток они самопроизвольно превращаются в амастиготы овальной формы. Гранулоциты избирательно убивают промастиготы по окислительному механизму, в то время как амастиготы устойчивы. Затем выжившие амастиготы подвергаются делению клеток с помощью простого бинарного деления . Размножение продолжается до тех пор, пока клетка-хозяин не перестанет удерживаться и не разорвется. В полностью переполненной клетке может быть от 50 до 200 амастигот, которые попадают в полости ткани. Тогда каждая отдельная амастигота способна проникать в свежие клетки. В результате вся ткань прогрессивно заражается и разрушается. Затем некоторое количество свободных амастигот попадает в кровоток, где многие из них фагоцитируются макрофагами. Эти свободные и фагоцитированные амастиготы в периферической крови затем всасываются кровососущими москитами.
Промежуточный хозяин
Дальнейшее развитие L. donovani происходит только в пищеварительном тракте самок москитов. Следовательно, только женщины несут ответственность за передачу инфекции. После проглатывания амастиготы попадают в среднюю кишку москиты. Затем они претерпевают структурную модификацию, превращаясь в жгутиковые промастиготы, становясь более крупными и значительно удлиненными. Они прикрепляются к эпителиальной выстилке кишечника, где быстро размножаются за счет бинарного деления. (Они также способны к половому размножению путем генетической гибридизации в кишечнике москитов.) Затем они мигрируют обратно в переднюю часть пищеварительной системы, такую как глотка и ротовая полость . Этот процесс известен как развитие передней станции, что является уникальным для Leishmania . Тяжелая инфекция глотки может наблюдаться в течение 6-9 дней после первого приема крови. Промастиготы становятся заразными только к этому времени, и это событие называется метациклической стадией. Затем метациклические промастиготы попадают в полый хоботок, где они накапливаются и полностью блокируют прохождение пищи. Сразу после укуса человека паразиты высвобождаются, что неизменно приводит к заражению. Стадии развития москитов можно описать следующим образом:
- Вскоре после попадания в кишечник амастиготы покрываются перитрофическим матриксом, который состоит из хитина и белкового комплекса. Это защищает паразитов от пищеварительных ферментов хозяина.
- Амастиготы достигают средней части брюшной полости и сначала превращаются в слабоподвижные «проциклические промастиготы» на стенке кишечника в течение 1-3 дней.
- Молодые промастиготы выделяют нейропептиды, которые останавливают перистальтику кишечника. Поверхностный липофосфогликан (LPG) промастиготы служит прикреплением к эпителию кишечника. Эти факторы предотвращают изгнание промастиготов во время выведения насекомого.
- В течение 4-7 дней Перитрофическая матрица разлагается в деятельности по хитиназе . Это высвобождает более активно подвижные «промастиготы нектомонад», которые мигрируют кпереди, пока не достигнут отверстия грудной кишки.
- Происходит еще одна трансформация, в результате которой они превращаются в «лептомонад-промастигот». Они полностью подвижны и способны к двойному делению. Размножение и миграция в сторону средней кишки грудной клетки вызывают закупорку глотки и ротовой полости. Здесь они секретируют промастиготный секреторный гель (PSG), который состоит из растворимой кислой фосфатазы и фосфогликопротеина.
- Через 6–9 дней промастиготы становятся метациклическими. Некоторые из них также трансформируются в нереплицирующиеся промастиготы, которые также становятся метациклическими. При укусе москита может срыгивать и изгонять паразитов из хоботка с помощью ПСГ.
Хозяин резервуара
Известно, что собаки восприимчивы к инфекции L. donovani . В частности, в Новом Свете инфекция представляет собой зоонозное заболевание , поражающее различные виды собак, в том числе домашнюю собаку и два вида лисиц, Lycalopex vetulus и Cerdocyon thous . В Средиземноморском регионе домашние собаки и три вида лисиц Vulpes vulpes , V. corsac и V. zerda являются обычными резервуарными хозяевами. Сообщается, что в Африке и Бразилии некоторые сумчатые и грызуны также являются укрытием L. donovani.
Эпидемиология
По оценкам, висцеральный лейшманиоз (ВЛ) поражает более 100 миллионов человек во всем мире, при этом ежегодно регистрируется 500 000 новых случаев и более 50 000 случаев смерти. Хотя L. donovani является лишь второй по распространенности Leishmania, вызывающей ВЛ, это наиболее опасная форма, приводящая к смертельному исходу для человека. Более 90% зарегистрированных случаев происходят из Индии , Бангладеш , Непала , Судана и Бразилии . В Индии он распространен в восточном регионе, включая Бихар , Западную Бенгалию , восточный Уттар-Прадеш , Ассам и предгорья Сиккима . Он несет ответственность за десятки тысяч смертей среди африканцев в восточной и южной частях Судана. Во время эпидемии 1984–1994 годов число погибших среди суданского населения достигло 70% . Более того, из-за появления лекарственной устойчивости ее распространенность не снижается и фактически распространилась на Центральную Европу. Например, в конце 1990-х годов в Швейцарии были зарегистрированы сотни случаев .
Патогенность
L. donovani является возбудителем висцерального лейшманиоза, традиционно известного как кала-азар («черная лихорадка», особенно в Индии) из-за его характерных симптомов. Болезнь очень смертельна, если ее не лечить должным образом. Инкубационный период обычно составляет от 3 до 6 месяцев, а в некоторых случаях может быть больше года. При индийском лейшманиозе инкубация может длиться всего 10 дней. Клетками-мишенями являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов . Двумя основными тканями инфекции являются селезенка и печень. Клинические симптомы включают гипертермию (повторяющуюся высокую температуру, которая может быть постоянной или периодической), увеличение селезенки и печени и сильную пигментацию кожи, которая затемняет внешний вид (причина для названия «черная лихорадка»). В меньшей степени слизистой оболочки из тонкой кишки и лимфатических узлов также захвачена паразита. Морфологические симптомы особенно заметны на лице и животе. Кожа становится грубой и твердой. При африканских инфекциях часто встречаются бородавчатые высыпания. В полностью развитой стадии у больного наблюдается исхудание и анемия . Там, где медицинские учреждения находятся в плохом состоянии, смертность может достигать 75–95% в течение 2 лет после эпидемии. Заболевание часто сопровождается осложнениями дизентерией , туберкулезом , сепсисом и даже ВИЧ- инфекцией.
Клеточная инвазия и иммунологический ответ
Amastigotes из L. donovani ввести макрофаги через Rac1 - и ARF6 -зависимый процесс, и найдены в фагоцитарных вакуолях , которые взаимодействуют с эндосомой и лизосомой и особенностями приобретают лизосомальные. Во время фагоцитоза макрофагами промастиготы подавляют образование фаголизосом , клеточного продукта, с помощью которого удаляются вторгшиеся патогены. Промастигота может сделать это, используя свой гликолипидный липофосфогликан (LPG) на своей клеточной мембране . LPG вызывает дезорганизацию F-актина и нарушение фагосомных липидных микродоменов. Они способны уклоняться от микробицидного действия макрофагов, которые могут убивать обычные патогены, используя реактивные промежуточные соединения азота и кислорода. Они эффективно подрывают производство активных форм кислорода . Таким образом, амастиготы могут выживать и размножаться внутри этих первичных иммунных систем. Паразиты манипулировать клеточной сигнализации пути макрофагов, например, вниз для регулирования из Jak / STAT сигнализации , NO и TNF-alpha продукции, а также путем блокирования NF-kB-зависимого пути . Существует два основных механизма уклонения от иммунитета, таких как индукция иммуносупрессивных ответов IL-10 и формирование слабых и функционально нарушенных ответов CD8 (+) Т-клеток .
Уход
Обычный метод лечения является внутривенной инъекцией с сурьмой соединениями, такие как pentostam . К сожалению, эти химиотерапевтические препараты настолько ядовиты, что около 15% пациентов умирают от лечения. Ситуация усугубляется появлением у паразитов лекарственной устойчивости к традиционным сурьмам. По приблизительным оценкам, около 40% пациентов в Индии уже устойчивы к этой терапии.
Также широко используется другой противомикробный препарат амфотерицин B. Липосомальный амфотерицин B (L-AmB) был предпочтительным препаратом в Индии, но практически бесполезен в Африке из-за низкой эффективности в отношении африканского штамма паразита. Кроме того, амфотерицин B имеет серьезные побочные эффекты. Его острые эффекты включают тошноту , рвоту , суровость , лихорадку , артериальную гипертензию или гипотензию , и гипоксию , а его хронический эффект нефротоксичность .
В 1999 году была продемонстрирована высокая эффективность противоопухолевого препарата милтефозин ( показатель излечения 95%) среди индийских пациентов. Впервые пероральный препарат оказался эффективным при висцеральном лейшманиозе. Клинические испытания показали, что новый препарат относительно безвреден. Наиболее неблагоприятными эффектами были только рвота и диарея у 20–28% пациентов, которые были довольно легкими. Препарат официально одобрен в Индии. Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг в день в течение четырех недель.
Эволюция
L. donovani в настоящее время считается комплексом видов, на что указывают различные патологические симптомы, встречающиеся в разных географических районах, где виды москитов-переносчиков также различаются. Однако ни один из паразитов не отличается морфологически, за исключением молекулярного анализа, что делает их загадочными видами. Молекулярные данные показывают, что генотип сильно коррелирует с географическим происхождением. Секвенирование ДНК различных географических штаммов показывает, что комплекс простейших можно разделить на два действительных таксона : L. donovani и L. infantum . Род Leishmania, скорее всего, возник в Южной Америке , откуда он мигрировал в Азию. L. donovani и L. infantum разошлись на ~ 1 млн лет назад, с дальнейшим расхождением внутривидовых генетических групп от 0,4 до 0,8 млн лет назад.