Кетогенез - Ketogenesis

Путь кетогенеза. Три кетоновых тела (ацетоацетат, ацетон и бета-гидроксибутират) отмечены в оранжевых квадратах.

Кетогенез - это биохимический процесс, посредством которого организмы производят кетоновые тела , расщепляя жирные кислоты и кетогенные аминокислоты . Этот процесс снабжает энергией определенные органы, особенно мозг , сердце и скелетные мышцы , при определенных сценариях, включая голодание , ограничение калорийности , сон или другие. (При редких метаболических заболеваниях недостаточный глюконеогенез может вызвать чрезмерный кетогенез и гипогликемию , что может привести к опасному для жизни состоянию, известному как недиабетический кетоацидоз .)

Кетоновые тела не обязательно образуются из жирных кислот; скорее, значительное их количество синтезируется только в ситуации углеводной и белковой недостаточности, когда только жирные кислоты легко доступны в качестве топлива для их производства.

Производство

Кетоновые тела образуются в основном в митохондриях из печени клеток, и синтез может происходить в ответ на недоступность глюкозы в крови, например, во время поста . Другие клетки, например астроциты человека , способны осуществлять кетогенез, но они не так эффективны при этом. Кетогенез происходит постоянно у здорового человека. Кетогенез у здоровых людей в конечном итоге находится под контролем главного регуляторного белка AMPK , который активируется во время метаболического стресса, такого как углеводная недостаточность. Активация в печени подавляет липогенез, способствует окислению жирных кислот, отключает ацетил-КоА-карбоксилазу, включает малонил-КоА-декарбоксилазу и, следовательно, вызывает кетогенез. Этанол является мощным ингибитором AMPK и поэтому может вызывать значительные нарушения метаболического состояния печени, включая остановку кетогенеза, даже в контексте гипогликемии.

Кетогенез происходит в условиях низкого уровня глюкозы в крови после истощения других запасов углеводов в клетке, таких как гликоген . Это также может иметь место при недостаточности инсулина (например, при диабете 1 типа (и реже 2 типа )), особенно в периоды «кетогенного стресса», например, интеркуррентного заболевания.

Затем начинается производство кетоновых тел, чтобы получить доступную энергию, которая хранится в виде жирных кислот . Жирные кислоты ферментативно расщепляются при β-окислении с образованием ацетил-КоА . В нормальных условиях ацетил-КоА дополнительно окисляется циклом лимонной кислоты ( цикл TCA / Кребса), а затем митохондриальной цепью переноса электронов с высвобождением энергии. Однако, если количества ацетил-КоА, образующиеся при β-окислении жирных кислот, ставят под сомнение технологическую способность цикла TCA; то есть, если активность в цикле TCA низкая из-за малых количеств промежуточных продуктов, таких как оксалоацетат , вместо этого используется ацетил-КоА в биосинтезе кетоновых тел через ацетоацетил-КоА и β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА ( HMG-CoA ). Кроме того, поскольку количество кофермента А в печени ограничено, производство кетогенеза позволяет высвободить часть кофермента для продолжения β-окисления жирных кислот. Истощение запасов глюкозы и оксалоацетата может быть вызвано голоданием, энергичными упражнениями, диетой с высоким содержанием жиров или другими заболеваниями, которые усиливают выработку кетонов. Кетогенные дезаминированные аминокислоты, такие как лейцин, также подпитывают цикл TCA, образуя ацетоацетат и ACoA и тем самым производя кетоны. Помимо своей роли в синтезе кетоновых тел, HMG-CoA также является промежуточным звеном в синтезе холестерина , но стадии разделены. Кетогенез происходит в митохондриях, тогда как синтез холестерина происходит в цитозоле , следовательно, оба процесса регулируются независимо.

Кетоновые тела

Три кетоновых тела, каждое из которых синтезируется из молекул ацетил-КоА, представляют собой:

  • Ацетоацетат , который может превращаться печенью в β-гидроксибутират или самопроизвольно превращаться в ацетон. Большая часть ацетоацетата восстанавливается до бета-гидроксибутирата, который дополнительно служит для переноса восстанавливающих электронов в ткани, особенно в мозг, где они снова удаляются и используются для метаболизма.
  • Ацетон , который образуется в результате декарбоксилирования ацетоацетата спонтанно или под действием фермента ацетоацетатдекарбоксилазы . Затем он может далее метаболизироваться либо CYP2E1 в гидроксиацетон (ацетол), а затем через пропиленгликоль в пируват , лактат и ацетат (используемый для получения энергии) и пропионовый альдегид , либо через метилглиоксаль в пируват и лактат .
  • β-гидроксибутират (технически не кетон согласно номенклатуре IUPAC ) образуется под действием фермента D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы на ацетоацетат. Попадая в ткани, бета-гидроксибутират превращается D-β-гидроксибутиратдегидрогеназой обратно в ацетоацетат вместе с протоном и молекулой NADH, последний из которых продолжает приводить в действие цепь переноса электронов и другие окислительно-восстановительные реакции. β-гидроксибутират является наиболее распространенным из кетоновых тел, за ним следует ацетоацетат и, наконец, ацетон.

β-гидроксибутират и ацетоацетат могут легко проходить через мембраны и, следовательно, являются источником энергии для мозга, который не может напрямую метаболизировать жирные кислоты. Когда уровень глюкозы в крови низкий, мозг получает 60-70% необходимой энергии из кетоновых тел. Эти тела транспортируются в мозг монокарбоксилатными транспортерами 1 и 2. Следовательно, кетоновые тела - это способ перемещения энергии от печени к другим клеткам. В печени нет критического фермента, сукцинил-КоА-трансферазы, для обработки кетоновых тел, и поэтому она не может подвергаться кетолизу. В результате печень производит только кетоновые тела, но не использует их в значительном количестве.

Регулирование

Кетогенез может происходить, а может и не происходить, в зависимости от уровней доступных углеводов в клетке или организме. Это тесно связано с путями ацетил-КоА:

  • Когда в организме имеется достаточно углеводов в качестве источника энергии, глюкоза полностью окисляется до CO 2 ; ацетил-КоА образуется в качестве промежуточного продукта в этом процессе, сначала он входит в цикл лимонной кислоты, после чего происходит полное преобразование ее химической энергии в АТФ при окислительном фосфорилировании .
  • Когда в организме имеется избыток углеводов, часть глюкозы полностью метаболизируется, а часть сохраняется в форме гликогена или, при избытке цитрата, в виде жирных кислот (см. Липогенез ). Коэнзим А перерабатывается на этом этапе.
  • Когда в организме нет свободных углеводов, жир должен расщепляться на ацетил-КоА, чтобы получить энергию. В этих условиях ацетил-КоА не может метаболизироваться в цикле лимонной кислоты, потому что промежуточные продукты цикла лимонной кислоты (в основном оксалоацетат ) истощены, чтобы питать путь глюконеогенеза . Возникающее в результате накопление ацетил-КоА активирует кетогенез.

Инсулин и глюкагон являются ключевыми регулирующими гормонами кетогенеза, причем инсулин является основным регулятором. Оба гормона регулируют чувствительную к гормонам липазу и ацетил-КоА-карбоксилазу . Чувствительная к гормонам липаза производит диглицериды из триглицеридов, освобождая молекулу жирной кислоты для окисления. Ацетил-КоА-карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА из ацетил-КоА. Малонил-КоА снижает активность карнитин-пальмитоилтрансферазы I , фермента, который переносит жирные кислоты в митохондрии для β-окисления . Инсулин ингибирует гормоночувствительную липазу и активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым уменьшая количество исходных материалов для окисления жирных кислот и подавляя их способность проникать в митохондрии. Глюкагон активирует гормоночувствительную липазу и ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым стимулируя выработку кетоновых тел и облегчая прохождение в митохондрии для β-окисления. Инсулин также ингибирует HMG-CoA-лиазу , дополнительно подавляя выработку кетоновых тел. Точно так же кортизол , катехоламины , адреналин , норэпинефрин и гормоны щитовидной железы могут увеличивать количество продуцируемых кетоновых тел, активируя липолиз (мобилизацию жирных кислот из жировой ткани ) и тем самым увеличивая концентрацию жирных кислот, доступных для β-окисления. В отличие от глюкагона, катехоламины способны вызывать липолиз даже в присутствии инсулина для использования периферическими тканями во время острого стресса.

Альфа-рецептор, активированный пролифератором пероксисом (PPARα), также обладает способностью регулировать кетогенез, поскольку он в некоторой степени контролирует ряд генов, участвующих в кетогенезе. Например, транспортер монокарбоксилата 1 , который участвует в транспортировке кетоновых тел через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер ), регулируется PPARα, таким образом влияя на транспортировку кетоновых тел в мозг. Карнитин-пальмитоилтрансфераза также регулируется PPARα, который может влиять на транспортировку жирных кислот в митохондрии.

Патология

И ацетоацетат, и бета-гидроксибутират являются кислыми , и, если уровни этих кетоновых тел слишком высоки, pH крови падает, что приводит к кетоацидозу . Известно, что кетоацидоз возникает при нелеченом диабете I типа (см. Диабетический кетоацидоз ) и у алкоголиков после длительного переедания без приема достаточного количества углеводов (см. Алкогольный кетоацидоз ).

Кетогенез может быть неэффективным у людей с дефектами бета-окисления.

У людей с сахарным диабетом может наблюдаться перепроизводство кетоновых тел из-за недостатка инсулина. Без инсулина, который помогает извлекать глюкозу из крови, в тканях снижается уровень малонил-КоА, и жирным кислотам становится легче переноситься в митохондрии, вызывая накопление избытка ацетил-КоА. Накопление ацетил-КоА, в свою очередь, приводит к образованию избыточных кетоновых тел в результате кетогенеза. В результате скорость производства кетонов выше, чем скорость утилизации кетонов, и снижается pH крови.

Есть некоторые преимущества для здоровья кетоновых тел и кетогенеза. Было высказано предположение, что кетогенная диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров может использоваться для лечения эпилепсии у детей. Кроме того, кетоновые тела могут оказывать противовоспалительное действие. Некоторые виды раковых клеток не могут использовать кетоновые тела, поскольку в них нет ферментов, необходимых для кетолиза. Было высказано предположение, что активное участие в поведении, которое способствует кетогенезу, может помочь справиться с последствиями некоторых видов рака.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки