κ-опиоидный рецептор - κ-opioid receptor
Κ-опиоидных рецепторов или каппа - опиоидных рецепторов , сокращенно КОР или КОП , является G-белком рецептора , что в организме человека кодируется OPRK1 гена . КОР соединен с белком G G я / G 0 и является одним из четырех связанных рецепторов , которые связываются опиоидный -как соединений в мозге и ответственны за опосредование эффектов этих соединений. Эти эффекты включают изменение ноцицепции , сознания , контроля над моторикой и настроения . Нарушение регуляции этой рецепторной системы приводит к алкогольной и наркотической зависимости.
KOR - это тип опиоидного рецептора, который связывает опиоидный пептид динорфин в качестве первичного эндогенного лиганда (субстрат, встречающийся в организме в природе). Помимо динорфина, с рецептором связываются различные природные алкалоиды , терпены и синтетические лиганды. KOR может обеспечить естественный механизм контроля зависимости, и, следовательно, лекарства, нацеленные на этот рецептор, могут иметь терапевтический потенциал при лечении зависимости.
Имеются данные о том, что распределение и / или функция этого рецептора может различаться у разных полов.
Распределение
KOR широко распространены в головном и спинном мозге ( желатиновая субстанция ) и в периферических тканях. Высокие уровни рецептора были обнаружены в префронтальной коре , периакведуктальном сером , ядрах шва ( дорсальный ), вентральной тегментальной области , черной субстанции , спинном полосатом теле ( скорлупа , хвостатое ), вентральном полосатом теле ( прилежащее ядро , обонятельный бугорок ), миндалевидном теле , ложе ядро терминальной полоска , Claustrum , гиппокамп , гипоталамус , срединная линия ядро таламуса , голубое пятно , спинальное ядро тройничного нерва , parabrachial ядра , и одиночное ядро .
Подтипы
На основе исследований связывания рецепторов были охарактеризованы три варианта KOR, обозначенных κ 1 , κ 2 и κ 3 . Однако был идентифицирован только один клон кДНК , следовательно, эти подтипы рецепторов, вероятно, возникают в результате взаимодействия одного белка KOR с другими белками, ассоциированными с мембраной.
Все опиоидные рецепторы существуют в виде облигатных димеров. Возможные последствия этого не совсем известны.
Функция
Боль
Подобно агонистам μ-опиоидных рецепторов (MOR), агонисты KOR обладают сильным обезболивающим действием и используются в клинической практике для лечения боли . Однако агонисты KOR также вызывают побочные эффекты, такие как дисфория , галлюцинации и диссоциация , что ограничивает их клиническую применимость. Примеры агонистов KOR, которые использовались в медицине в качестве анальгетиков, включают буторфанол , налбуфин , леворфанол , леваллорфан , пентазоцин , феназоцин и эптазоцин . Дифеликефалин (CR845, FE-202845) и CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) являются периферически ограниченными агонистами KOR, у которых отсутствуют побочные эффекты на ЦНС центрально активных агонистов KOR, и в настоящее время они проходят клинические исследования в качестве анальгетиков.
Сознание
Центрально активные агонисты KOR обладают галлюциногенными или диссоциативными эффектами, например сальвинорин А (активный компонент Salvia divinorum ). Эти эффекты обычно нежелательны для лекарственных препаратов. Считается, что галлюциногенные и дисфорические эффекты опиоидов, таких как буторфанол , налбуфин и пентазоцин, служат для ограничения возможности злоупотребления ими. В случае сальвинорина А, структурно нового агониста неоклеродана дитерпена KOR, эти галлюциногенные эффекты желают рекреационные потребители, несмотря на дисфорию, испытываемую некоторыми пользователями. Другим агонистом KOR с аналогичными эффектами является ибогаин , который, возможно, имеет медицинское применение при лечении зависимости. Хотя эти агонисты KOR обладают галлюциногенными и диссоциативными эффектами, они механически и качественно отличаются от таковых психоделических галлюциногенов агонистов 5HT2AR, таких как диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) или псилоцибин, и диссоциативов антагонистов NMDAR / анестетиков кетамина и фенциклдина .
Claustrum является областью мозга , в которой КОР является наиболее плотно выраженным. Было высказано предположение, что эта область, исходя из ее структуры и взаимосвязи, играет «роль в координации набора разнообразных функций мозга», и было выяснено, что клаустр играет решающую роль в сознании . Например, поражения клауструма у людей связаны с нарушением сознания и познания, а электрическая стимуляция области между островком и клаустром, как было обнаружено, вызывает немедленную потерю сознания у людей вместе с восстановлением сознания после прекращения стимуляция. На основе предшествующих знаний было высказано предположение, что ингибирование клауструма (а также, «дополнительно, глубоких слоев коры, в основном в префронтальных областях») активацией KOR в этих областях в первую очередь отвечает за глубокие изменяющие сознание / диссоциативные галлюциногенные эффекты сальвинорина А и других агонистов KOR. Кроме того, было заявлено, что «субъективные эффекты S. divinorum указывают на то, что сальвия нарушает определенные аспекты сознания в гораздо большей степени, чем преимущественно серотонинергический галлюциноген [ЛСД]», и было постулировано, что ингибирование области мозга, которая, по-видимому, как фундаментально вовлеченный в сознание и высшие когнитивные функции, как это может объяснить клауструм. Однако эти выводы являются лишь предварительными, поскольку «[KOR] не являются исключительными для клауструма; существует также довольно высокая плотность рецепторов, расположенных в префронтальной коре, гиппокампе, прилежащем ядре и скорлупе», а также «нарушениях в других областях мозга. может также объяснить изменяющие сознание эффекты [сальвинорина А] ».
В дополнение к вышесказанному, по мнению Адди и др .:
Теории предполагают, что клаустр может действовать, связывая и интегрируя мультисенсорную информацию, или кодируя сенсорные стимулы как заметные или несуществующие (Mathur, 2014). Одна теория предполагает, что клаустр гармонизирует и координирует деятельность в различных частях коры, что приводит к бесшовной интегрированной природе субъективного сознательного опыта (Crick and Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). Нарушение клаустральной активности может привести к сознательному переживанию дезинтегрированной или необычно связанной сенсорной информации, возможно, включая синестезию . Такие теории частично подтверждаются тем фактом, что [salvia divinorum], которая функционирует почти исключительно в системе KOR, может вызывать отделение сознания от внешних сенсорных входов, что приводит к переживанию других сред и мест, восприятию других «существ» помимо тех. фактически в комнате и забвение себя и своего тела в переживании.
Настроение, стресс и зависимость
Стало ясно, что KOR участвует в стрессе , а также в последствиях хронического стресса, таких как депрессия , тревога , ангедония и повышенное поведение , связанное с поиском наркотиков . Агонисты KOR обладают выраженным дисфорическим действием и вызывают отвращение при приеме достаточных доз. Антагонисты KOR бупренорфин , такие как ALKS-5461 (комбинированный препарат с самидорфаном ) и CERC-501 (LY-2456302), в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения большого депрессивного расстройства и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ . JDTic и PF-4455242 также находились в стадии исследования, но разработка была остановлена в обоих случаях из-за опасений по поводу токсичности .
Депрессивно-подобное поведение после длительного воздержания от морфина, по-видимому, опосредовано активизацией системы KOR / динорфин в прилежащем ядре , поскольку местное применение антагониста KOR предотвращает такое поведение. Таким образом, антагонисты KOR могут быть полезны для лечения депрессивных симптомов, связанных с отменой опиоидов .
В небольшом клиническом исследовании было обнаружено , что пентазоцин , агонист KOR, быстро и существенно снижает симптомы мании у пациентов с биполярным расстройством . Было высказано предположение, что наблюдаемая эффективность была связана с опосредованным активацией KOR улучшением избыточной дофаминергической передачи сигналов в путях вознаграждения .
Другие
Известно множество других эффектов активации KOR:
- Активация KOR, по-видимому, противодействует многим эффектам MOR, включая обезболивание , толерантность , эйфорию и регуляцию памяти . Налорфин и налмефен являются двойными антагонистами MOR и агонистами KOR, которые клинически использовались в качестве антидотов при передозировке опиоидов , хотя конкретная роль и значение активации KOR в этом показании, если таковое имеется, неясны. В любом случае, однако, агонисты KOR в значительной степени не влияют на респираторный драйв и, следовательно, не обращают вспять угнетение дыхания, вызванное активацией MOR .
- Агонисты KOR подавляют зуд , а селективный агонист KOR налфурафин используется в клинических условиях как противозудное (противозудное средство).
- Элюксадолин является периферически ограниченным агонистом KOR, а также агонистом MOR и антагонистом DOR, который был одобрен для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи . Азимадолин и федотозин являются селективными агонистами KOR с ограниченной периферией, которые также были исследованы для лечения синдрома раздраженного кишечника и, как сообщается, продемонстрировали, по крайней мере, некоторую эффективность при этом показании, но в конечном итоге никогда не поступали в продажу.
- Агонисты KOR известны своим характерным диуретическим действием из-за отрицательной регуляции вазопрессина , также известного как антидиуретический гормон (АДГ).
- Агонизм KOR является нейропротекторным против гипоксии / ишемии .
- Селективный агонист KOR U-50488 защищал крыс от сверхмаксимальных приступов электрошока , что указывает на то, что агонизм KOR может иметь противосудорожные эффекты.
Передача сигнала
Активация KOR агонистами связана с G-белком G i / G 0 , который впоследствии увеличивает активность фосфодиэстеразы . Фосфодиэстеразы расщепляют цАМФ , оказывая тормозящее действие на нейроны. KOR также соединяются с калиевыми каналами внутреннего выпрямителя и с ионными каналами N-типа . Недавние исследования также показали, что стимуляция KOR, индуцированная агонистами, как и других рецепторов , связанных с G-белком , может приводить к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). К ним относятся киназа , регулируемая внеклеточным сигналом, протеинкиназы , активируемые митогеном p38 , и N-концевые киназы c-Jun .
Лиганды
Агонисты
Синтетический алкалоид кетазоцин и терпеноидный природный продукт сальвинорин А являются сильными и селективными агонистами KOR . KOR также опосредует дисфорию и галлюцинации, наблюдаемые при приеме опиоидов, таких как пентазоцин .
- Алазоцин - частичный агонист
- Бремазоцин - очень селективный
- 8-карбоксамидоциклазоцин
- Циклазоцин - частичный агонист
- Кетазоцин
- Метазоцин - частичный агонист
- Пентазоцин - частичный агонист
- Феназоцин - частичный агонист
- 6'-Гуанидиноналтриндол (6'-GNTI) - смещенный лиганд: агонист G-белка, антагонист β-аррестина
- Буторфан - полный агонист
- Буторфанол - частичный агонист
- Циклорфан - полный агонист
- Дипренорфин - неселективный частичный агонист
- Эторфин - неселективный
- Леваллорфан
- Левометорфан
- Леворфанол
- Морфин - алкалоид
- Нальбуфин - частичный агонист
- Нальфурафин - полный агонист, атипичный агонист (возможно, предвзятый или селективный по подтипу)
- Нальмефен - частичный агонист
- Nalodeine
- Налорфин - частичный агонист
- Норбупренорфин - частичный агонист, периферически-селективный метаболит бупренорфина.
- Норбупренорфин-3-глюкуронид - вероятный частичный агонист, периферически-селективный метаболит бупренорфина
- Оксилорфан - частичный агонист
- Оксикодон - селективный для подтипа κ 2b
- Проксорфан - частичный агонист
- Самидорфан - неселективный, слабый частичный агонист
- Ксорфанол - частичный агонист
- Азимадолин - периферически-селективный
- BRL-52537
- Элюксадолин
- Энадолин
- GR-89696 - селективный по κ 2
- ICI-204,448 - периферически-селективный
- ICI-199,441
- ЛПК-26 - высокоселективный
- MB-1C-OH [1]
- Нираволин
- Н-МППП [2]
- Спирадолин
- U-50 488
- U-54,494A [3]
- U-69,593
- Пептиды (эндо- / экзогенные)
- CR665 - периферически-селективный [4]
- Дифеликефалин (CR845) - периферически-селективный [5]
- Динорфины ( динорфин A , динорфин B , большой динорфин )
- Коллиболид - предвзятый агонист
- Эринацин Э
- Ментол
- RB-64 - смещенный агонист G-белка с фактором смещения 96; антагонист β-аррестина
- Сальвинорин А - встречающийся в природе
- 2-Метоксиметил сальвинорин B - и его этоксиметильные и фторэтоксиметильные гомологи
- Прочие / несортированные
Налфурафин (Ремитч), представленный в 2009 году, является первым селективным агонистом KOR, который начал клиническое применение.
Антагонисты
- 5'-Ацетамидиноэтилналтриндол (АНТИ) - селективный [7]
- 5'-Гуанидиноналтриндол (5'-GNTI) - селективный, длительного действия
- 6'-Гуанидиноналтриндол (6'-GNTI) - смещенный лиганд: агонист G-белка, антагонист β-аррестина
- Аментофлавон - неселективный; встречающиеся в природе
- АТ-076 - неизбирательный, вероятно длительного действия; Аналог JDTic
- Биналторфимин - селективный, длительного действия
- BU09059 - селективный, короткого действия; Аналог JDTic
- Бупренорфин - неселективный; тихий антагонист или слабый частичный агонист, в зависимости от источника
- CERC-501 - селективный, короткого действия
- Дезоцин - неселективный; безмолвный антагонист
- ДИППА - селективный, длительного действия [8]
- JDTic - селективный, длительного действия
- LY-255582 - неизбирательный
- LY-2459989 - селективный, короткого действия
- LY-2795050 - селективный, короткого действия
- Метилналтрексон - неселективный
- ML190 - выборочный [9]
- ML350 - селективный, короткого действия
- MR-2266 - неизбирательный
- Налоксон - неселективный
- Налтрексон - неселективный
- Норибогаин - неселективный; встречающиеся в природе; смещенный лиганд: агонист G-белка, антагонист β-аррестина
- Норбиналторфимин - селективный, длительного действия
- Pawhuskin A - селективный; встречающиеся в природе
- ПФ-4455242 - селективный, короткого действия
- Квадазоцин - неселективный; безмолвный антагонист; предпочтение κ 2
- RB-64 (22-тиоцианатосальвинорин A) - предвзятый агонист G-белка с фактором смещения 96; антагонист β-аррестина
- Циклофин - селективный антагонист пептидов; аналог динорфина А
Природные агонисты
Mentha spp.
Встречающийся во многих видах мяты (включая перечную , мяту и водяную ), природное соединение ментол является слабым агонистом KOR из-за его антиноцицептивного или болеутоляющего действия у крыс. Кроме того, мяты могут десенсибилизировать область за счет активации рецепторов TRPM8 (рецептор «холода» / ментола).
Сальвия дивинорум
Ключевое соединение Salvia divinorum , сальвинорин А , известно как мощный агонист KOR короткого действия.
Ибогаин
Ибогаин, используемый для лечения зависимости в ограниченных странах, стал символом борьбы с зависимостью в определенных подпольных кругах. Несмотря на отсутствие вызывающих привыкание свойств, ибогаин внесен в Список I в США, потому что он является психоактивным веществом, поэтому его хранение считается незаконным при любых обстоятельствах. Ибогаин также является агонистом KOR, и это свойство может способствовать антиаддиктивной эффективности препарата.
Роль в лечении наркозависимости
Агонисты KOR были исследованы на их терапевтический потенциал в лечении наркомании и доказательных пункты к динорфину , эндогенному KOR агонист, чтобы механизм контроля естественным зависимости организма. Детский стресс / жестокое обращение является хорошо известным предиктором злоупотребления наркотиками и находит свое отражение в изменениях систем MOR и KOR. В экспериментальных моделях «наркомании» также было показано, что KOR влияет на вызванный стрессом рецидив поведения, связанного с поиском наркотиков. Для наркозависимого человека риск рецидива является серьезным препятствием на пути к прекращению употребления наркотиков. Недавние сообщения показали, что KOR необходимы для возобновления поиска кокаина, вызванного стрессом.
Одна из областей мозга, наиболее тесно связанных с зависимостью, - это прилежащее ядро (NAcc) и полосатое тело, в то время как другие структуры, которые проецируются в NAcc и из них, также играют решающую роль. Хотя происходят многие другие изменения, зависимость часто характеризуется снижением дофаминовых рецепторов D 2 в NAcc. Помимо низкого связывания NAcc D 2 , кокаин, как известно, вызывает различные изменения в мозге приматов, такие как увеличение мРНК продинорфина в хвостатой скорлупе (полосатое тело) и ее уменьшение в гипоталамусе, в то время как введение агониста KOR вызывает противоположный эффект, вызывающий увеличение количества рецепторов D 2 в NAcc.
Кроме того, в то время как жертвы передозировки кокаина показали значительное увеличение KOR (удвоенное) в NAcc, показано, что введение агониста KOR эффективно в уменьшении поиска кокаина и самостоятельного приема. Кроме того, в то время как злоупотребление кокаином связано со сниженным ответом пролактина, активация KOR вызывает высвобождение пролактина , гормона, известного своей важной ролью в обучении, пластичности нейронов и миелинизации.
Также сообщалось, что система KOR имеет решающее значение для поиска наркотиков, вызванного стрессом. На животных моделях было продемонстрировано, что стресс усиливает поведение, связанное с вознаграждением за кокаин, в зависимости от каппа-опиоидов. Эти эффекты, вероятно, вызваны стрессовой тягой к наркотикам, которая требует активации системы KOR. Хотя это может показаться парадоксальным, хорошо известно, что прием наркотиков приводит к переходу от гомеостаза к аллостазу . Было высказано предположение, что дисфория, вызванная отменой или стрессом, может выступать в качестве движущей силы, с помощью которой человек ищет облегчения посредством приема наркотиков. Вознаграждающие свойства лекарства изменяются, и очевидно, что активация KOR после стресса модулирует валентность лекарства, чтобы увеличить его полезные свойства и вызвать потенцирование поведения, связанного с поощрением, или возобновление поиска наркотиков. Стресс-индуцированная активация KOR, вероятно, обусловлена множественными сигнальными механизмами. Эффекты агонизма KOR на дофаминовые системы хорошо задокументированы, и недавняя работа также предполагает участие каскада митоген-активируемых протеинкиназ и pCREB в KOR-зависимом поведении.
В то время как преобладающими исследуемыми наркотиками были кокаин (44%), этанол (35%) и опиоиды (24%). Поскольку это разные классы злоупотребляющих наркотиков, действующие через разные рецепторы (прямо и косвенно повышающие дофамин, соответственно), хотя и в одних и тех же системах, вызывают функционально разные реакции. Теоретически фармакологическая активация KOR может иметь заметные эффекты при любом из психических расстройств (депрессия, биполярное расстройство, тревога и т. Д.), А также при различных неврологических расстройствах (например, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона). Не только генетические различия в экспрессии рецепторов динорфина являются маркером алкогольной зависимости, но и однократная доза антагониста KOR заметно увеличивает потребление алкоголя лабораторными животными. Существуют многочисленные исследования, которые отражают снижение самостоятельного приема алкоголя, а также было показано, что героиновая зависимость эффективно лечится с помощью агонизма KOR за счет уменьшения немедленных побочных эффектов и вызывая лечебный эффект повышения регуляции (увеличения производства) MOR, которые были снижены во время злоупотребления опиоидами.
Анти-вознаграждение агонистов KOR опосредовано как долгосрочными, так и краткосрочными эффектами. Непосредственный эффект агонизма KOR приводит к снижению высвобождения дофамина в NAcc во время самостоятельного введения кокаина и в долгосрочной перспективе активирует рецепторы, которые подавляются во время злоупотребления психоактивными веществами, такие как MOR и рецептор D 2 . Эти рецепторы модулируют высвобождение других нейрохимических веществ, таких как серотонин в случае агонистов MOR и ацетилхолин в случае D 2 . Эти изменения могут объяснить физическую и психологическую ремиссию патологии зависимости. Более длительные эффекты агонизма KOR (30 минут и более) были связаны с KOR-зависимым стресс-индуцированным потенцированием и возобновлением поиска лекарств. Предполагается, что такое поведение опосредуется KOR-зависимой модуляцией дофамина , серотонина или норэпинефрина и / или активацией нижестоящих путей передачи сигнала.
Важно отметить, что в то время как активация KOR блокирует многие поведенческие и нейрохимические реакции, вызванные злоупотреблением наркотиками, как указано выше. Эти результаты указывают на то, что негативные аффективные состояния, вызванные KOR, противодействуют положительным эффектам злоупотребления наркотиками. Применение системы KOR / динорфин в качестве анти-наградной системы, поддерживаемой ролью передачи сигналов KOR и стресса, опосредующей как вызванное стрессом усиление вознаграждения за лекарство, так и вызванное стрессом восстановление поискового поведения. Это, в свою очередь, решает то, что ранее считалось парадоксальным. То есть, скорее, передача сигналов KOR активируется / активируется стрессом, злоупотреблением наркотиками и введением агонистов, что приводит к негативному аффективному состоянию. Как таковая, наркомания поддерживается путем избегания негативных аффективных состояний, проявляющихся в стрессе, влечении и отмене наркотиков. В соответствии с KOR-индуцированными негативными аффективными состояниями и ролью в наркомании, антагонисты KOR эффективны при блокировании негативного аффекта, вызванного отменой лекарства, и в снижении повышенного потребления наркотиков в доклинических испытаниях, включающих расширенный доступ к лекарствам. Клинически мало продвинулось в оценке эффектов антагонистов KOR из-за побочных эффектов и нежелательных фармакологических профилей для клинических испытаний (например, длительный период полужизни, плохая биодоступность). Совсем недавно селективный высокоаффинный антагонист KOR LY2456302 хорошо переносился пациентами с CUD. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования у пациентов с ангедонией, а также с расстройством настроения или тревожным расстройством, продемонстрировав выполнимость, продемонстрирована осуществимость, в ходе которого был оценен потенциал JNJ-67953964 (ранее LY2456302) для лечения ангедонии. Антагонист KOR значительно увеличивал активацию фМРТ вентрального стриатума во время ожидания вознаграждения, в то же время сопровождаясь терапевтическим воздействием на клинические показатели ангедонии, еще больше усиливает обещание антагонизма KOR и продолжающуюся оценку клинического воздействия. Кроме того, исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пациентов с расстройством, вызванным употреблением кокаина (CUD), использующих радиолиганд селективного агониста KOR [ 11 C] GR103545, показало, что пациенты с CUD с более высокой доступностью KOR были более склонны к рецидивам, вызванным стрессом. Последующее ПЭТ-сканирование после трехдневного переедания с кокаином показало снижение доступности KOR, что интерпретировалось как повышение уровня эндогенного динорфина, конкурирующего с радиолигандом в сайтах связывания KOR. Взятые вместе, эти данные подтверждают состояние негативного аффекта и дополнительно указывают на то, что система KOR / динорфин имеет клиническое и терапевтическое значение у людей с CUD. В совокупности, при наркомании система KOR / динорфин задействована как гомеостатический механизм для противодействия острым эффектам злоупотребления наркотиками. Хроническое употребление наркотиков и стресс активируют систему, в свою очередь, приводя к нерегулируемому состоянию, которое вызывает негативные аффективные состояния и стрессовую реактивность.
Взаимодействия
Было показано, что KOR взаимодействует с регулятором 1 натрий-водородного антипортера 3 , убиквитином С , рецептором 5-HT1A и RGS12 .
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Опиоидные рецепторы: κ» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- каппа + опиоид + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)