Эфлорнитин - Eflornithine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Vaniqa, другие |
| Другие имена | α-дифторметилорнитин или DFMO |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
внутривенное , местное |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (внутривенно) незначительно (кожный) |
| Метаболизм | Не метаболизируется |
| Ликвидация Период полураспада | 8 часов |
| Экскреция | Почки |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 6 H 12 F 2 N 2 O 2 |
| Молярная масса | 182,171 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Эфлорнитин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Vaniqa , представляет собой лекарство, используемое для лечения африканского трипаносомоза (сонной болезни) и чрезмерного роста волос на лице у женщин. В частности, он используется при 2-й стадии сонной болезни, вызванной T. b. gambiense и может использоваться с нифуртимоксом . Его используют в виде инъекций или наносят на кожу.
Общие побочные эффекты при применении крема включают сыпь, покраснение и жжение. Побочные эффекты инъекционной формы включают подавление костного мозга , рвоту и судороги . Неясно, безопасно ли его использовать во время беременности или кормления грудью . Обычно рекомендуется для детей старше 12 лет.
Эфлорнитин был разработан в 1970-х годах и стал использоваться в медицине в 1990 году. В 2009 году он был добавлен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . По состоянию на 2015 год в США нет универсальной версии . В Соединенных Штатах инъекционную форму можно получить в Центрах по контролю и профилактике заболеваний . В регионах мира, где это обычное заболевание, эфлорнитин предоставляется бесплатно Всемирной организацией здравоохранения .
Медицинское использование
Сонная болезнь
Сонную болезнь или трипаносомоз лечат пентамидином или сурамином (в зависимости от подвида паразита), вводимым внутримышечно в первой фазе заболевания, и с помощью внутривенных инъекций меларсопрола и эфлорнитина во второй фазе болезни. Эфорнитин обычно назначают в сочетании с нифуртимоксом , что сокращает время лечения до 7 дней инфузий эфлорнитина плюс 10 дней пероральных таблеток нифуртимокса.
Эфлорнитин также эффективен в сочетании с другими препаратами, такими как меларсопрол и нифуртимокс. Исследование, проведенное в 2005 году, сравнивало безопасность одного эфлорнитина с меларсопролом и показало, что эфлорнитин более эффективен и безопасен при лечении второй стадии сонной болезни Trypanosoma brucei gambiense . Эфлорнитин не эффективен при лечении Trypanosoma brucei rhodesiense из-за низкой чувствительности паразита к препарату. Вместо этого для лечения Trypanosoma brucei rhodesiense используется меларсопрол . Другое рандомизированное контрольное исследование в Уганде сравнивало эффективность различных комбинаций этих препаратов и показало, что комбинация нифуртимокс-эфлорнитин является наиболее многообещающей схемой теоретической терапии первой линии.
Рандомизированное контрольное испытание было проведено в Конго, Кот-д'Ивуаре, Демократической Республике Конго и Уганде, чтобы определить, является ли 7-дневный внутривенный режим таким же эффективным, как стандартный 14-дневный режим для новых и рецидивирующих случаев. Результаты показали, что сокращенный режим был эффективен в случаях рецидива, но уступал стандартному режиму в новых случаях заболевания.
Комбинированная терапия нифуртимоксом и эфлорнитином (NECT) является эффективной схемой лечения африканского трипаносомоза gambiense второй стадии .
Устойчивость к трипаносомам
После появления на рынке в 1980-х годах эфлорнитин заменил меларсопрол в качестве препарата первой линии против африканского трипаносомоза человека (HAT) из-за его пониженной токсичности для хозяина. Об устойчивости к эфлорнитину Trypanosoma brucei сообщалось еще в середине 1980-х годов.
Считается, что ген TbAAT6, законсервированный в геноме трипаносом, отвечает за трансмембранный переносчик, который доставляет эфлорнитин в клетку. Утрата этого гена из-за специфических мутаций вызывает устойчивость к эфлорнитину в нескольких трипаносомах. Если эфлорнитин прописан пациенту с африканским трипаносомозом человека, вызванным трипаносомой, содержащей мутировавший или неэффективный ген TbAAT6, то лекарство будет неэффективным против болезни. Устойчивость к эфлорнитину увеличила использование меларсопрола, несмотря на его токсичность, что было связано со смертью 5% пациентов-реципиентов HAT.
Лишние волосы на лице у женщин
Крем для местного применения показан для лечения гирсутизма на лице у женщин. Это единственное местное лечение по рецепту, которое замедляет рост волос на лице. Наносится тонким слоем два раза в день, минимум восемь часов между нанесениями. В клинических исследованиях с Vaniqa 81% процентов женщин показали клиническое улучшение после двенадцати месяцев лечения. Положительные результаты были замечены через восемь недель. Однако прекращение приема крема привело к возобновлению роста волос до исходного уровня в течение 8 недель.
Лечение Vaniqa значительно снижает психологическое бремя гирсутизма лица.
Химиопрофилактическая терапия
Было отмечено, что орнитиндекарбоксилаза (ODC) проявляет высокую активность в опухолевых клетках, способствуя росту и делению клеток, в то время как отсутствие активности ODC приводит к истощению путресцина, вызывая нарушение синтеза РНК и ДНК. Обычно препараты, подавляющие рост клеток, считаются кандидатами для лечения рака, поэтому естественным образом считалось, что эфлорнитин имеет потенциальную полезность в качестве противоракового агента. Ингибируя ODC, эфлорнитин подавляет рост и деление как раковых, так и доброкачественных клеток.
Однако несколько клинических испытаний показали незначительные результаты. Было обнаружено, что ингибирование ODC эфлорнитином не убивает пролиферирующие клетки, что делает эфлорнитин неэффективным в качестве химиотерапевтического агента. Ингибирование образования полиаминов активностью ODC может быть улучшено диетическими и бактериальными средствами, поскольку высокие концентрации обнаруживаются в сыре, красном мясе и некоторых кишечных бактериях, обеспечивая резервы, если ODC ингибируется. Хотя роль полиаминов в канцерогенезе все еще не ясна, синтез полиаминов считается скорее возбудителем, чем ассоциативным эффектом при раке.
Другие исследования показали, что эфлорнитин все еще может помочь в некоторой химиопрофилактике за счет снижения уровней полиаминов в слизистой оболочке толстой кишки, с дополнительными убедительными доклиническими доказательствами, доступными для применения эфлорнитина при колоректальном и кожном канцерогенезе. Это сделало эфлорнитин поддерживаемой химиопрофилактической терапией специально для рака толстой кишки в сочетании с другими лекарствами. Несколько дополнительных исследований показали, что эфлорнитин в сочетании с другими соединениями снижает концентрацию канцерогенов этилнитрозомочевины, диметилгидразина, азоксиметана, метилнитрозомочевины и гидроксибутилнитрозамина в головном мозге, спинном мозге, кишечнике, молочных железах и мочевом пузыре.
Противопоказания.
Актуальные
Местное применение противопоказано людям с гиперчувствительностью к эфлорнитину или любому из вспомогательных веществ.
В ходе клинических испытаний данные ограниченного числа беременностей, подвергшихся воздействию облучения, показывают, что нет никаких клинических доказательств того, что лечение Vaniqa отрицательно влияет на беременных женщин или плоды.
Устно
При пероральном приеме следует оценивать соотношение риска и пользы у людей с нарушением функции почек или ранее существовавшими гематологическими аномалиями, а также у людей с поражением восьмого черепного нерва. Адекватные и хорошо контролируемые исследования эфлорнитина в отношении беременности у людей не проводились. Эфлорнитин следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Однако, поскольку африканский трипаносомоз имеет высокий уровень смертности, если его не лечить, лечение эфлорнитином может оправдать любой потенциальный риск для плода.
Побочные эффекты
Эфлорнитин не является генотоксичным; в исследованиях канцерогенности, в том числе в одном исследовании фотоканцерогенности, не наблюдалось никаких опухолевых эффектов. Тератогенных эффектов не обнаружено.
Актуальные
Актуальная форма эльфлорнитина продается под торговой маркой Vaniqa. Наиболее частый побочный эффект - акне (7–14%). К другим часто встречающимся побочным эффектам (> 1%) относятся кожные проблемы, такие как кожные реакции из-за врастания волос, выпадение волос, жжение, покалывание или покалывание, сухость кожи, зуд, покраснение или сыпь.
Внутривенно
Лекарственная форма эфлорнитина для внутривенного введения продается под торговой маркой Орнидил. Большинство побочных эффектов, связанных с системным применением путем инъекций, являются временными и обратимыми при отмене препарата или уменьшении дозы. Гематологические аномалии возникают часто, от 10 до 55%. Эти отклонения зависят от дозы и обычно обратимы. Считается, что тромбоцитопения вызвана производственным дефектом, а не периферической деструкцией. Судороги наблюдались примерно у 8% пациентов, но могут быть связаны с болезненным состоянием, а не с лекарством. Обратимая потеря слуха произошла у 30–70% пациентов, получавших длительную терапию (более 4–8 недель терапии или общая доза> 300 граммов); Сначала теряется высокочастотный слух, а затем - средне- и низкочастотный слух. Поскольку лечение африканского трипаносомоза является краткосрочным, пациенты вряд ли испытают потерю слуха.
Взаимодействия
Актуальные
Исследования взаимодействия с актуальной формой не проводились.
Механизм действия
Описание
Эфлорнитин является « суицидным ингибитором », необратимо связывающимся с орнитиндекарбоксилазой (ODC) и предотвращающим доступ природного субстрата орнитина к активному центру (рис. 1). В активном центре ODC эфлорнитин подвергается декарбоксилированию с помощью кофактора пиридоксаль-5'-фосфата (PLP). Благодаря своей дополнительной дифторметильной группе по сравнению с орнитином эфлорнитин способен связываться с соседним остатком Cys-360, постоянно оставаясь фиксированным в активном центре.
Во время реакции механизм декарбоксилирования эфлорнитина аналогичен механизму орнитина в активном центре, где происходит трансаминирование с помощью PLP с последующим декарбоксилированием. Во время декарбоксилирования атомы фторида, присоединенные к дополнительной метильной группе, вытягивают результирующий отрицательный заряд от высвобождения диоксида углерода, вызывая высвобождение фторид-иона. В естественном субстрате ODC кольцо PLP принимает электроны, возникающие в результате высвобождения CO 2 .
Оставшийся атом фторида, который остается присоединенным к дополнительной метильной группе, создает электрофильный углерод, который атакуется соседней тиоловой группой Cys-360, позволяя эфлорнитину оставаться постоянно прикрепленным к ферменту после высвобождения второго атома фторида и трансэлиминирования.
Свидетельство
Механизм реакции Trypanosoma brucei ' ODC с с орнитина характеризуется UV-VIS - спектроскопии с целью идентификации уникальных промежуточных продуктов, которые имели место в ходе реакции. В специальном методе многоволновой спектроскопии с остановленным потоком использовались монохроматический свет и флуоресценция для идентификации пяти конкретных промежуточных продуктов из-за изменений в измерениях оптической плотности. Расчетное число оборота в установившемся состоянии, k cat , ODC составило 0,5 с -1 при 4 ° C. Исходя из этой характеристики, лимитирующей стадией было определено высвобождение продукта путресцина из реакции ODC с орнитином. При изучении гипотетического механизма реакции для эфлорнитина информация, полученная с помощью картирования радиоактивных пептидов и эфлорнитина, жидкостной хроматографии высокого давления и газофазного пептидного секвенирования, позволила предположить, что Lys-69 и Cys-360 ковалентно связаны с эфлорнитином в активном сайте ODC T. brucei . С помощью масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами (FAB-MS) было определено, что структурная конформация эфлорнитина после его взаимодействия с ODC представляет собой ( S ) - ((2- (1-пирролинметил) цистеин, аддукт циклического имина. этого конкретного продукта подтверждается возможностью дальнейшего восстановления конечного продукта до ( S ) - ((2-пиррол) метил) цистеина в присутствии NaBH 4 и окисления конечного продукта до ( S ) - ((2-пирролидин ) метил) цистеин (рисунок 2).
Активный сайт
Самоубийственное подавление ODC эфлорнитином физически блокирует доступ природного субстрата орнитина к активному центру фермента (рис. 3). Есть два различных активных центра, образованных гомодимеризацией орнитиндекарбоксилазы. Размер отверстия для активного сайта составляет примерно 13,6 Å. Когда эти отверстия к активному сайту заблокированы, нет других путей, через которые орнитин может попасть в активный сайт. Во время промежуточной стадии эфлорнитина с PLP его положение рядом с Cys-360 позволяет происходить взаимодействию. Поскольку фосфат PLP стабилизируется с помощью Arg 277 и богатой Gly петлей (235-237), дифторметильная группа эфлорнитина способна взаимодействовать и оставаться фиксированной как с Cys-360, так и с PLP перед транслиминированием. Как показано на рисунке, пирролиновое кольцо препятствует проникновению орнитина (рисунок 4). Эфлорнитин будет оставаться постоянно связанным в этом положении с Cys-360. Поскольку ODC имеет два активных центра, две молекулы эфлорнитина необходимы для полного ингибирования ODC декарбоксилирования орнитина.
Рисунок 1
(A) 3D-структура L-орнитина (B) 3D-структура эфлорнитина. Эта молекула похожа на структуру L-орнитина, но ее альфа-дифторметильная группа позволяет взаимодействовать с Cys-360 в активном центре.
Механизм реакции эфлорнитина ODC
Рисунок 2
Экспериментальные данные для конечного продукта эфлорнитина
Фиг.3.
Активный сайт ODC, образованный гомодимеризацией (зеленые и белые поверхностные структуры) (A) Орнитин в активном сайте ODC, Cys-360 выделен желтым цветом (B) Продукт декарбоксилирования эфлорнитина, связанный с Cys 360 (выделен желтым). Кольцо пирролина блокирует попадание орнитина в активный центр.
История
Первоначально эфлорнитин был разработан для лечения рака в Исследовательском институте Меррелла Доу в конце 1970-х годов, но оказался неэффективным при лечении злокачественных новообразований. Однако было обнаружено, что он очень эффективен для уменьшения роста волос, а также при лечении африканского трипаносомоза (сонной болезни), особенно западноафриканской формы (Trypanosoma brucei gambiense).
Гирсутизм
В 1980-х Gillette был награжден патентом за открытие, что местное применение крема эфлорнитина с гидрохлоридом подавляет рост волос. В 1990-х годах компания Gillette провела исследования дозирования эфлорнитина у женщин с гирсурованием, которые продемонстрировали, что препарат замедляет рост волос на лице. Затем Gillette подала патент на рецептуру крема с эфлорнитином. В июле 2000 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило компании Vaniqa новую заявку на лекарство . В следующем году Европейская комиссия выдала свое разрешение на продажу.
Лечение сонной болезни
Препарат был зарегистрирован для лечения сонной болезни gambiense 28 ноября 1990 года. Однако в 1995 году Aventis (ныне Sanofi-Aventis) прекратил производство препарата, основным рынком сбыта которого были страны Африки, поскольку он не приносил прибыли.
В 2001 году Aventis и ВОЗ сформировали пятилетнее партнерство, в течение которого Aventis произвела более 320 000 флаконов пентамидина, более 420 000 флаконов меларсопрола и более 200 000 флаконов эфлорнитина, которые были переданы ВОЗ и распределены ассоциация « Врачи без границ» (также известная как «Врачи без границ») в странах, где сонная болезнь носит эндемический характер.
Согласно Médecins sans Frontières, это произошло только после «лет международного давления» и совпало с периодом, когда внимание средств массовой информации было привлечено из-за запуска другого продукта на основе эфлорнитина (Vaniqa, для предотвращения появления волос на лице у женщин) , в то время как его жизненно важная формулировка (от сонной болезни) не производилась.
С 2001 года (когда производство было возобновлено) по 2006 год было поставлено 14 миллионов диагнозов. Это в значительной степени способствовало сдерживанию распространения сонной болезни и спасению почти 110 000 жизней.
Общество и культура
Доступные формы
Vaniqa - это крем от белого до кремового цвета. Поставляется в тубах по 30 и 60 г в Европе. Vaniqa содержит 15% моногидрата эфлорнитина гидрохлорида, что соответствует 11,5% безводного эфлорнитина (ЕС), соответственно 13,9% безводного эфлорнитина гидрохлорида (США) в креме для местного применения.
Орнидил, предназначенный для инъекций, поставлялся из расчета 200 мг эфлорнитина гидрохлорида на мл.
Рынок
Vaniqa, получившее маркетинговое одобрение FDA США, а также Европейской комиссии, в настоящее время является единственным местным рецептурным лечением, замедляющим рост волос на лице. Помимо того, что это немеханическое и не косметическое лечение, это единственный негормональный и несистемный вариант рецепта, доступный для женщин, страдающих гирсутизмом лица. Vaniqa продается на Almirall в Европе, SkinMedica в США, Triton в Канаде, Medison в Израиле и Menarini в Австралии.
Орнидил, инъекционная форма эфлорнитина гидрохлорида, лицензирована Санофи-Авентис, но в настоящее время ее производство в США прекращено.