Орнитин декарбоксилаза - Ornithine decarboxylase
| орнитиндекарбоксилаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Димер орнитиндекарбоксилазы, человек
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 4.1.1.17 | ||||||||
| № CAS | 9024-60-6 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| орнитиндекарбоксилаза | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Условное обозначение | ODC1 | ||||||
| Ген NCBI | 4953 | ||||||
| HGNC | 8109 | ||||||
| OMIM | 165640 | ||||||
| RefSeq | NM_002539 | ||||||
| UniProt | P11926 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 4.1.1.17 | ||||||
| Locus | Chr. 2 стр.25 | ||||||
| |||||||
Фермент орнитиндекарбоксилаза (ODC) катализирует декарбоксилирование из орнитин (продукт из цикла мочевины ) с образованием путресцина . Эта реакция является приверженностью шага в полиаминах синтеза. У человека этот белок содержит 461 аминокислоту и образует гомодимер .
Механизм реакции
Лизин 69 на орнитиндекарбоксилазе (ODC) связывает кофактор пиридоксальфосфата с образованием основания Шиффа . Орнитин смещает лизин , чтобы сформировать основание Шифф , прикрепленное к orthonine, который декарбоскилируется с образованием хиноида промежуточного продукта . Этот промежуточный продукт перестраивается с образованием основания Шиффа, присоединенного к путресцину , которое подвергается атаке лизина с высвобождением продукта путресцина и преобразованием связанного с PLP ODC.
Это первый этап и этап, ограничивающий скорость производства полиаминов у людей , соединений, необходимых для деления клеток .
Состав
Активная форма орнитиндекарбоксилазы - гомодимер . Каждый мономер содержит бочкообразный домен, состоящий из альфа-бета-бочонка , и листовой домен, состоящий из двух бета-листов . Домены соединены петлями. Мономеры соединяются друг с другом посредством взаимодействия между цилиндром одного мономера и листом другого. Связывание между мономерами относительно слабое, и ODC быстро преобразуется между мономерными и димерными формами в клетке.
Пиридоксаль фосфат кофактора связывает лизина 69 в С-концевой конец области ствола. Активный сайт находится на стыке двух областей, в полости , образованной петли из обоих мономеров.
Функция
Реакция декарбоксилирования орнитина, катализируемая орнитиндекарбоксилазой, является первым и обязательным этапом синтеза полиаминов , особенно путресцина , спермидина и спермина . Полиамины важны для стабилизации структуры ДНК , пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК и в качестве антиоксидантов . Следовательно, орнитиндекарбоксилаза является важным ферментом для роста клеток, производящим полиамины, необходимые для стабилизации вновь синтезированной ДНК. Недостаток ODC вызывает апоптоз клеток у эмбриональных мышей, вызванный повреждением ДНК.
Протеасомная деградация
ODC - это наиболее хорошо охарактеризованный клеточный белок, подверженный убиквитин- независимой протеасомной деградации. Хотя большинство белков необходимо сначала пометить множеством молекул убиквитина , прежде чем они будут связываться и расщепляться протеасомой , деградация ODC вместо этого опосредуется несколькими сайтами узнавания на белке и его антизиме вспомогательного фактора . Процесс деградации ODC регулируется в петле отрицательной обратной связи продуктами его реакции.
До отчета Sheaff et al. (2000), которые продемонстрировали, что ингибитор циклин-зависимой киназы (Cdk) p21Cip1 также расщепляется протеасомой убиквитин-независимым образом, ODC был единственным ярким примером убиквитин-независимой протеасомной деградации.
Клиническое значение
ODC является мишенью для транскрипции онкогена Myc и активируется при большом количестве видов рака. Полиаминовые продукты пути, инициированного ODC, связаны с усилением роста клеток и снижением апоптоза . Известно, что ультрафиолетовый свет , асбест и андрогены, выделяемые предстательной железой , вызывают повышенную активность ODC, связанную с раком. Было показано, что ингибиторы ODC, такие как эфлорнитин , эффективно снижают риск рака на животных моделях, а препараты, нацеленные на ODC, тестируются для потенциального клинического использования. Механизм, с помощью которого ODC способствует канцерогенезу , сложен и полностью не известен. Наряду с их прямым влиянием на стабильность ДНК, полиамины также активируют гены щелевых контактов и подавляют гены плотных соединений . Гены щелевых соединений участвуют в коммуникации между канцерогенными клетками, а гены плотных соединений действуют как супрессоры опухолей.
Экспрессия гена ODC индуцируется большим количеством биологических стимулов, включая судорожную активность в головном мозге. Инактивация ODC дифторметилорнитином ( эфлорнитином ) используется для лечения рака и роста волос на лице у женщин в постменопаузе.
ODC также является ферментом, незаменимым для паразитов, таких как трипаносома , лямблии и плазмодий , и этот факт используется препаратом эфлорнитин .
