Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона 1 - Corticotropin-releasing hormone receptor 1
Рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина ( CRHR1 ) представляет собой белок , также известный как CRF 1 , причем последний (CRF 1 ) теперь носит название, рекомендованное IUPHAR . В организме человека, ХПН 1 кодируется CRHR1 гена .
Состав
Ген CRHR1 человека содержит 14 экзонов длиной более 20 т.п.н. ДНК , а его полный генный продукт представляет собой пептид, состоящий из 444 аминокислот . Вырезание экзона 6 дает мРНК для первичного функционального CRF 1 , который представляет собой пептид, состоящий из 415 аминокислот, расположенных в семи гидрофобных альфа-спиралях .
Ген CRHR1 альтернативно сплайсирован на серию вариантов. Эти варианты генерируются путем делеции одного из 14 экзонов, что в некоторых случаях вызывает сдвиг рамки в открытой рамке считывания и кодирует соответствующие изоформы CRF 1 . Хотя эти изоформы не были идентифицированы в нативных тканях, что мутации по сращивания вариантов мРНК предполагают существование альтернативных рецепторов CRF , с различиями в внутриклеточных петель или делеций в N-конце или трансмембранных доменов . Такие структурные изменения предполагают, что альтернативные рецепторы CRF 1 обладают разной степенью способности и эффективности в связывании CRF и его агонистов. Хотя функции этих рецепторов CRF 1 еще неизвестны, предполагается, что они имеют биологическое значение.
CRF 1 на 70% гомологичен второму семейству рецепторов CRF человека, CRF 2 ; наибольшее расхождение между ними лежит на N-конце белка.
Механизм активации
CRF 1 активируется посредством связывания CRF или агониста CRF . Связывание лиганда и последующий рецептор конформационное изменение зависит от трех различных сайтов во втором и третьих внеклеточных доменах ХПНЫ 1 .
В большинстве тканей CRF 1 связан со стимулирующим G-белком, который активирует сигнальный путь аденилатциклазы , а связывание лиганда вызывает повышение уровней цАМФ . Однако сигнал может передаваться по множеству каскадов передачи сигнала в зависимости от структуры рецептора и области его экспрессии. Альтернативные пути передачи сигналов, активируемые CRF 1, включают PKC и MAPK . Это большое разнообразие каскадов предполагает, что CRF 1 опосредует тканеспецифические ответы на CRF и агонисты CRF .
Распределение тканей
CRF 1 широко экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе . В центральной нервной системе CRF 1 особенно обнаруживается в коре головного мозга , мозжечке , миндалевидном теле , гиппокампе , обонятельной луковице , вентральной тегментальной области , областях ствола мозга , паравентрикулярном гипоталамусе и гипофизе . В гипофизе стимуляция CRF 1 запускает активацию гена POMC , который, в свою очередь, вызывает высвобождение АКТГ и β-эндорфинов из передней доли гипофиза . В периферической нервной системе CRF 1 экспрессируется на низких уровнях в самых разных тканях, включая кожу , селезенку , сердце , печень , жировую ткань , плаценту , яичники , яички и надпочечники .
В КРФ 1 нокаутом мышей и мышей , обработанных с CRF 1 антагониста , есть снижение тревожного поведения и притупленный реакция на стресс , предполагая , что КРФ 1 механизмы анксиогенная . Однако эффект CRF 1, по- видимому, является регионально-специфичным и специфичным для клеточного типа , вероятно, из-за большого разнообразия каскадов и сигнальных путей, активируемых связыванием CRF или агонистов CRF . У мышей потомство, рожденное матерями с нокаутом CRF 1 - / -, обычно умирает в течение нескольких дней после рождения от дисплазии легких, вероятно, из-за низкого уровня глюкокортикоидов. В центральной нервной системе активация CRF 1 опосредует изучение страха и консолидацию в расширенной миндалине , связанную со стрессом модуляцию формирования памяти в гиппокампе и регуляцию возбуждения стволом мозга .
Функция
Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона связывает кортикотропин-рилизинг-гормон , мощный медиатор эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс.
Рецепторы CRF1 у мышей опосредуют усиление ГАМКергической синаптической передачи этанолом.
Послеродовая функция
Послеродовые мыши с нокаутом CRF 1 тратят меньше времени на кормление грудью и меньше времени на вылизывание и уход за своим потомством, чем их аналоги дикого типа в течение первых нескольких дней после родов. В результате эти щенки весили меньше. Этот образец материнского поведения указывает на то, что CRF 1 может быть необходим матерям в раннем послеродовом периоде для демонстрации типичного материнского поведения. Материнская агрессия ослабляется увеличением CRF и урокортина 2, которые связываются с CRF 1 .
Эволюция
Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) появился около 500 миллионов лет назад в организме, который впоследствии дал начало как хордовым, так и членистоногим . Сайтом связывания для этого был единственный CRH-подобный рецептор. У позвоночных этот ген был продублирован, что привело к существующим формам CRH1 и CRH2. Кроме того, разработано четыре паралогичных лиганда, включая CRH, урокортин -1 / урокортин , урокортин II и урокортин III .
Клиническое значение
Вариации гена CRHR1 связаны с усилением ответа на терапию ингаляционными кортикостероидами при астме .
CRF1 заставляет клетки высвобождать гормоны, связанные со стрессом и тревогой [исходная ссылка отсутствует]. Следовательно, антагонисты рецептора CRF1 активно изучаются как возможные способы лечения депрессии и тревоги.
Вариации CRHR1 связаны со стойкой легочной гипертензией новорожденного.
Взаимодействия
Было показано, что рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина взаимодействует с кортикотропин-рилизинг-гормоном и урокортином .
Смотрите также
- Кортикотропин-рилизинг-гормон
- Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона
- Антагонист кортикотропин-рилизинг-гормона
- Анталармин
- Pexacerfont
- Verucerfont
использованная литература
дальнейшее чтение
- Taché Y, Martinez V, Wang L, Million M (апрель 2004 г.). «Пути передачи сигналов рецептора CRF1 участвуют в связанных со стрессом изменениях функции толстой кишки и висцерозависимости: последствия для синдрома раздраженного кишечника» . Британский журнал фармакологии . 141 (8): 1321–30. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0705760 . PMC 1574904 . PMID 15100165 .
- Маклин М., Биситс А., Дэвис Дж., Вудс Р., Лоури П., Смит Р. (май 1995 г.). «Плацентарные часы, контролирующие продолжительность беременности человека». Природная медицина . 1 (5): 460–3. DOI : 10.1038 / nm0595-460 . PMID 7585095 . S2CID 27897688 .
- Полимеропулос М.Х., Торрес Р., Яновски Дж. А., Чандрасекхараппа С.К., Ледбеттер Д.Х. (июль 1995 г.). «Ген рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора (CRHR) отображается на хромосоме 17q12-q22». Геномика . 28 (1): 123–4. DOI : 10.1006 / geno.1995.1118 . PMID 7590738 .
- Чен Р., Льюис К.А., Перрин М.Х., Вейл В.В. (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (19): 8967–71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.8967C . DOI : 10.1073 / pnas.90.19.8967 . PMC 47482 . PMID 7692441 .
- Росс П.К., Костас К.М., Рамабхадран ТВ (декабрь 1994 г.). «Вариант рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина (CRF): клонирование, экспрессия и фармакология». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 205 (3): 1836–42. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.2884 . PMID 7811272 .
- Опденаккер Дж., Фитен П., Найс Дж., Фройен Дж., Ван Рой Н., Спелеман Ф., Лаурис Дж., Ван Дамм Дж. (Май 1994 г.). «Ген MCP-3 человека (SCYA7): клонирование, анализ последовательности и отнесение к кластеру генов CC-хемокинов на хромосоме 17q11.2-q12». Геномика . 21 (2): 403–8. DOI : 10.1006 / geno.1994.1283 . PMID 7916328 .
- Vita N, Laurent P, Lefort S, Chalon P, Lelias JM, Kaghad M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (ноябрь 1993 г.). «Первичная структура и функциональная экспрессия рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина мозга мышей и мозга человека». Письма FEBS . 335 (1): 1–5. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80427-V . PMID 8243652 . S2CID 24927925 .
- Дональдсон С.Дж., Саттон С.В., Перрин М.Х., Корриган А.З., Льюис К.А., Ривье Дж.Э., Воан Дж.М., Вейл В.В. (май 1996 г.). «Клонирование и характеристика урокортина человека» . Эндокринология . 137 (5): 2167–70. DOI : 10.1210 / en.137.5.2167 . PMID 8612563 .
- Лиау К.В., Григориадис Д.Е., Ловенберг Т.В., Де Соуза Э.Б., Маки РА (июнь 1997 г.). «Локализация лиганд-связывающих доменов рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора: подход химерного рецептора» . Молекулярная эндокринология . 11 (7): 980–5. DOI : 10,1210 / me.11.7.980 . PMID 9178757 .
- Асакура Х., Звайн И. Х., Йен СС (август 1997 г.). «Экспрессия генов, кодирующих кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), рецептор CRF типа 1 и CRF-связывающий белок, и локализация продуктов гена в яичнике человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (8): 2720–5. DOI : 10,1210 / jc.82.8.2720 . PMID 9253360 .
- Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Мечение рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H] -урокортина». Нейрофармакология . 36 (10): 1439–46. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (97) 00098-1 . PMID 9423932 . S2CID 6235036 .
- Грамматопулос Д., Дай Й, Чен Дж, Картерис Е., Пападопулу Н., Истон А. Дж., Хиллхаус Е. В. (июль 1998 г.). «Рецептор человеческого кортикотропин-рилизинг-гормона: различия в экспрессии подтипов между миометрией беременных и небеременных». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (7): 2539–44. DOI : 10,1210 / jc.83.7.2539 . PMID 9661640 .
- Сакаи К., Ямада М., Хориба Н., Вакуи М., Демура Х., Суда Т. (сентябрь 1998 г.). «Геномная организация рецептора человеческого кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1». Джин . 219 (1–2): 125–30. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00322-9 . PMID 9757017 .
- Грамматопулос Д.К., Дай Й., Рандева Х.С., Левин М.А., Картерис Э., Истон А.Дж., Хиллхаус Е.В. (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа 1 с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и мембранах плода беременных у человека» . Молекулярная эндокринология . 13 (12): 2189–202. DOI : 10.1210 / mend.13.12.0391 . PMID 10598591 .
- Льюис К., Ли К., Перрин М. Х., Блаунт А., Кунитаке К., Дональдсон С., Воан Дж., Рейес Т. М., Гуляс Дж., Фишер В., Билезикджиан Л., Ривье Дж., Савченко П. Е., Вейл В.В. (июнь 2001 г.). «Идентификация урокортина III, дополнительного члена семейства рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) с высоким сродством к рецептору CRF2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7570–5. Bibcode : 2001PNAS ... 98.7570L . DOI : 10.1073 / pnas.121165198 . PMC 34709 . PMID 11416224 .
- Perrin MH, Fischer WH, Kunitake KS, Craig AG, Koerber SC, Cervini LA, Rivier JE, Groppe JC, Greenwald J, Møller Nielsen S, Vale WW (август 2001 г.). «Экспрессия, очистка и характеристика растворимой формы первого внеклеточного домена рецептора фактора высвобождения кортикотропина 1 типа человека» . Журнал биологической химии . 276 (34): 31528–34. DOI : 10.1074 / jbc.M101838200 . PMID 11425856 .
- Писарчик А., Сломинский А.Т. (декабрь 2001 г.). «Альтернативный сплайсинг рецепторов CRH-R1 в коже человека и мыши: идентификация новых вариантов и их дифференциальная экспрессия». Журнал FASEB . 15 (14): 2754–6. DOI : 10,1096 / fj.01-0487fje . PMID 11606483 . S2CID 16126419 .
- Грациани Дж., Тентори Л., Портарена I, Барбарино М., Трингали Дж., Поццоли Дж., Наварра П. (март 2002 г.). «CRH ингибирует рост клеток аденокарциномы эндометрия человека посредством опосредованной CRH-рецептором 1 активации пути цАМФ-PKA» . Эндокринология . 143 (3): 807–13. DOI : 10.1210 / en.143.3.807 . PMID 11861501 .
- King JS, Bishop GA (декабрь 2002 г.). «Распределение и клеточная локализация CRF-R1 в черве постнатального мозжечка мыши». Экспериментальная неврология . 178 (2): 175–85. DOI : 10.1006 / exnr.2002.8052 . PMID 12504877 . S2CID 23795070 .
внешние ссылки
- «Рецепторы фактора высвобождения кортикотропина: CRF 1 » . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Рецепторы, высвобождающие кортикотропин + гормон + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- CRF + рецептор + тип + 1 в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P34998 (рецептор 1 фактора высвобождения кортикотропина) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .