Хондроитинсульфат протеогликан - Chondroitin sulfate proteoglycan

Структура белкового ядра протеогликана аггрекана или хондроитинсульфата 1

Хондроитинсульфатные протеогликаны ( CSPG ) - это протеогликаны, состоящие из белкового ядра и боковой цепи хондроитинсульфата . Известно, что они являются структурными компонентами различных тканей человека, включая хрящи , а также играют ключевую роль в развитии нервной системы и формировании глиальных рубцов . Известно, что они участвуют в определенных клеточных процессах, таких как клеточная адгезия , рост клеток, связывание рецепторов, миграция клеток и взаимодействие с другими составляющими внеклеточного матрикса . Также известно, что они взаимодействуют с ламинином , фибронектином , тенасцином и коллагеном . CSPG обычно секретируются из клеток.

Важно отметить, что известно, что CSPG ингибируют регенерацию аксонов после повреждения спинного мозга . CSPG вносят вклад в формирование глиальных рубцов после травмы, действуя как барьер против новых аксонов, прорастающих в место повреждения. CSPG играют решающую роль в объяснении того, почему спинной мозг не восстанавливается после травмы.

Общая структура

Протеогликаны хондроитинсульфата состоят из основного белка и боковой цепи сахара. Основной белок обычно представляет собой гликопротеин , а боковые цепи представляют собой сахарные цепи гликозаминогликана (GAG), присоединенные ковалентной связью . Боковые цепи GAG имеют разную длину в зависимости от CSPG. Каждая цепь GAG состоит из линейного набора чередующихся моносахаридных единиц: уроновой кислоты и либо N-ацетилглюкозамина, либо N-ацетилгалактозамина .

Типы

Были определены следующие CSPG:

Нейрокан, бревикан, версикан и аггрекан имеют аналогичные N-концевые и C-концевые домены.

Нейронное развитие

CSPG играют активную роль в нервном развитии постнатальных младенцев. Во время разработки CSPG действуют как ориентиры для развития конусов роста . CSPG направляют ростовые конусы с помощью отрицательных сигналов, о чем свидетельствует тот факт, что растущие аксоны избегают плотных областей CSPG. Это подтверждают тесты, проведенные на эмбриональных пластинах крыши, расположенных на дорсальной средней линии развивающегося спинного мозга . CSPG были обнаружены рядом с пластинами крыши эмбриона и вокруг них, которые ингибировали удлинение аксонов через спинной мозг и направляли аксоны в другом направлении, но отсутствовали в пластинах крыши, которые привлекали удлинение аксонов. Эти результаты предполагают, что CSPG действуют в нервном развитии как тормозной сигнал, помогая направлять растущие аксоны.

Повреждение спинного мозга

CSPG вовлечены в ингибирование регенерации аксонов и нейрогенеза после повреждения центральной нервной системы . Известно, что CSPG являются частью глиального рубца, который образует после травмы, действуя как барьер для предотвращения расширения и повторного роста аксонов, предотвращая повторный рост до 82%. Исследования, изучающие уровни CSPG (нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан) до травмы спинного мозга и после травмы спинного мозга, показывают, что существует значительная повышающая регуляция этих CSPG после того, как повреждение было вызвано, предполагая, что эта повышающая регуляция помогает ингибировать рост аксонов. . Уровни нейрокана, бревикана и версикана повышаются уже через один день после травмы, и все эти уровни достигают пика через 2 недели после травмы. Все эти уровни CSPG вернулись к норме примерно через 4 недели после травмы. У фосфакана не наблюдалось повышения регуляции через день после травмы и не наблюдалось значительного повышения регуляции до 4 недель. Уровень фосфакана достиг пика через 8 недель после травмы. Эти результаты предполагают, что эти четыре CSPG работают вместе, чтобы ингибировать нейрогенез.

Регулирование

Ингибирование EGFR подавляет CSPG.

Было высказано предположение, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) регулирует функцию CSPG. Было показано, что ингибирование EGFR блокирует активность некоторых CSPG, включая нейрокан, фосфакан, версикан и аггрекан. Когда EGFR был неактивен, CSPG мало влияли на нейроны. В результате произошел нейрогенез с образованием значительно более длинных и гораздо большего числа нейронов, чем при активном EGFR. Когда EGFR активен, CSPG функционирует нормально, ограничивая нейрогенез. Лекарства, влияющие на EGFR, могут быть полезны для предотвращения побочных эффектов CSPG при травме спинного мозга.

PTP-сигма - рецептор CSPG

PTP-сигма ( трансмембранная протеинтирозинфосфатаза ) - это недавно открытый рецептор для CSPG, который важен для правильного функционирования CSPG. PTP-сигма связывается с очень высоким сродством с CSPG, особенно с нейроканом и аггреканом. Чтобы смоделировать более физиологические ситуации, исследователи изучили влияние PTP-сигма на участки повреждения спинного мозга у мышей. У мышей с индуцированным повреждением спинного мозга, лишенным PTP-сигма, наблюдалось значительно большее возобновление роста аксонов при нормальном количестве присутствующего CSPG. Это говорит о том, что без PTP-сигма CSPG не могут связываться ни с чем, чтобы правильно функционировать на месте глиального рубца. Поскольку PTP-сигма является функциональным рецептором для CSPG и способствует правильному функционированию CSPG, препараты, управляющие PTP-сигмой, могут помочь пациентам, страдающим травмой спинного мозга.

Интерферон-гамма

Интерферон-гамма (IFN-гамма) - это цитокин, который полезен для борьбы с бактериальными инфекциями и помогает подавить опухоли. Также было показано, что он полезен для снижения экспрессии CSPG после повреждения спинного мозга. Используя иммуногистохимию, ученые показали, что количество CSPG в месте повреждения спинного мозга у мышей было значительно снижено при лечении IFN-гамма по сравнению с мышами без лечения IFN-гамма. У контрольных мышей после повреждения спинного мозга уровень CSPG был на 80% больше, чем у мышей, получавших IFN-гамма, и ученые предполагают, что IFN-gamma действует путем ингибирования экспрессии мРНК .

Путь Rho / ROCK опосредует CSPG

Было показано, что ингибирование CSPG возобновления роста аксонов и нейрогенеза после повреждения спинного мозга связано с путём rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK). Исследования показали, что когда CSPG подавляют рост аксонов в глиальном рубце, активируется путь ROCK. Однако, используя трансферазу C3 и Y27632 , два ингибитора сигнального пути ROCK, исследователи показали, что нейрогенез и длина нового нейрона значительно увеличились. При использовании трансферазы C3 длина нового нейрона увеличивалась на 57%, а длина Y27632 увеличивалась на 77%. Нейрогенез значительно улучшился, но не поддается количественной оценке. Деактивация пути ROCK значительно снижает ингибирование роста аксонов CSPG. Эти результаты показывают, что CSPG-эффект ингибирования нейрогенеза опосредуется ROCK-путем.

В болезни

Хондроитинсульфатные протеогликаны участвуют в развитии болезни Альцгеймера , инсульта и эпилепсии .

Болезнь Альцгеймера

Двумя основными маркерами болезни Альцгеймера являются нейрофибриллярные клубки (NFT) и сенильные бляшки (SP). Исследования показали, что CSPG присутствуют в NFT лобной коры и гиппокампа и SP в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. CSPG-4 и CSPG-6 локализованы по периметру NFT и SP, а также были обнаружены на дистрофических нейронах. Учитывая ингибирующие эффекты CSPG, эти результаты предполагают, что CSPG играют важную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера и могут нести ответственность за облегчение регрессии нейронов вокруг NFT и SP. Лекарства, нацеленные на CSPG в NFT и SP, могут помочь облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера.

Инсульт

Инсульт - это внезапная потеря функции мозга из-за сгустка крови или утечки крови в мозг. Часто инсульт серьезно истощает пациента. Однако показано, что у тех пациентов, у которых восстанавливается некоторая функция мозга в пораженных областях, происходит снижение уровня CSPG. После инсульта в некоторых областях мозга возникает пластичность, связанная с некоторым восстановлением функций мозга. Крысы, которые смогли оправиться от индуцированного инсульта, имели пониженную регуляцию нескольких CSPG, включая аггрекан, версикан и фосфакан. Крысы, которые не возвращали никаких функций мозга, не имели значительного подавления CSPG. Уменьшение количества CSPG у крыс, которые вернули некоторую функцию мозга после инсульта, предполагает, что больше неврологических связей может быть установлено с меньшим количеством присутствующих CSPG. Лекарства, которые способны снижать регуляцию CSPG, могут помочь вернуть больше функций мозга пациентам, перенесшим инсульт.

Эпилепсия

Эпилепсия - это неврологическое заболевание, характеризующееся чрезмерной неврологической активностью головного мозга, вызывающей судороги . Исследователи заметили, что CSPG в некоторой степени удалены из мозга у пациентов с эпилепсией. Исследования показали снижение фосфакана как в височной доле, так и в гиппокампе в случаях эпилепсии, предполагая, что CSPG играют роль в контроле возобновления роста аксонов.

использованная литература