Холинергический нейрон - Cholinergic neuron
Холинергический нейрон является нервными клетками , которые в основном используют нейротрансмиттер ацетилхолин (ACh) , чтобы посылать свои сообщения. Многие неврологические системы холинергические . Холинергические нейроны являются основным источником ацетилхолина для коры головного мозга и способствуют активации коры как во время бодрствования, так и во время сна с быстрым движением глаз . Холинергическая система нейронов была основным направлением исследований старения и нервной деградации, особенно в том, что касается болезни Альцгеймера . Дисфункция и потеря базальных холинергических нейронов переднего мозга и их кортикальных проекций являются одними из самых ранних патологических событий при болезни Альцгеймера.
Анатомия
В большинстве исследований с участием холинергических нейронов участвуют холинергические нейроны базального отдела переднего мозга . Однако холинергические нейроны составляют лишь около 5% от общей популяции базальных клеток переднего мозга. Большинство этих нейронов берут начало в различных областях базального отдела переднего мозга и имеют обширные выступы почти во все слои коры. Холинергические нейроны базального переднего мозга гомологичны в пределах конкретной области базального переднего мозга, но различаются в разных регионах. В стволе мозга ацетилхолин происходит из педункулопонтического ядра и латеродорсального тегментального ядра, вместе известных как мезопонтин тегментальная область или понтомезэнцефалотегментальный комплекс.
Нормальное старение
Нормальное старение описывается как старение, не сопровождающееся поведенческими или когнитивными дисфункциями, связанными с холинергической базальной системой переднего мозга. При нормальном старении внутри холинергических волокон появляются бусинки с увеличенными или утолщенными аксонами , часто в виде гроздей. Это набухание волокон может быть вызвано в лабораторных условиях путем повреждения тела клетки холинергического нейрона, что означает медленную дегенерацию клеток и волокон пораженных нейронов и их выступающих аксонов.
Нейропротекторные эффекты
Фактор роста нервов защищает холинергические нейроны. Небольшая нетоксичная молекула мочевины сама по себе не оказывает нейропротекторного действия на холинергические нейроны, но когда экспериментальные срезы мозга обрабатывались фактором роста нервов и мочевиной, количество холинергических нейронов в срезах мозга было значительно увеличено по сравнению с срезами, обработанными нервными клетками. только фактор роста. Усиливающий эффект мочевины может быть связан с ингибированием системы оксида азота в холинергическом нейроне.
Связь с циркадной системой млекопитающих
Холинергические нейроны, наряду с нехолинергическими нейронами, выполняют регуляторные функции сна / бодрствования в базальных отделах переднего мозга, которые можно разделить на категории в зависимости от характера их возбуждения в различных регионах. Холинергическая система позволяет циркадной системе иметь цикл в один день. Холинергический нейрон также может играть роль во временной памяти и способности человека формировать воспоминания о определенном времени суток, что известно как «временные метки». Холинергическая система характеризуется высоким высвобождением ацетилхолина во время активной фазы циркадного ритма человека.
Способы активации и циркадная система
В медиальной перегородке и диагональной полосе области Брока головного мозга холинергические нейроны имеют очень низкую частоту возбуждения как во время бодрствования, так и во время сна, не являющегося фазой быстрого сна, и не показывают ритмических всплесков во время активности электроэнцефалографии гиппокампа ( тета ) . Однако холинергические нейроны в магноцеллюлярном преоптическом ядре и Substantia innominata имеют повышенную частоту возбуждения с быстрой корковой ( гамма ) электроэнцефалографической активностью во время бодрствования и сна с быстрым движением глаз . Это указывает на то, что холинергические нейроны могут активироваться норадреналином через α 1 -рецепторы , которые высвобождаются нейронами голубого пятна во время циклов бодрствования. Вкратце, холинергические нейроны всегда активны во время бодрствования или циклов сна с быстрым движением глаз и с большей вероятностью активируют кору головного мозга, чтобы вызвать гамма-волну и активность тета-ритма, при этом поведенчески стимулируя состояния бодрствования и сна с быстрым движением глаз.
Память времени и отметка времени
В супрахиазматического ядро функционирует как гипоталамо мастер - часы, контролирующие тела циркадный ритм . Супрахиаматическое ядро мышей, хомяков и крыс имеет небольшую холинергическую иннервацию. «Временная память» - это память в определенное время дня, для которой человек установил связь с определенным событием или местом. «Отметка времени» - это процесс, с помощью которого кодируется конкретное время дня для поддержки формирования временной памяти. Ситуация должна быть важной и конкретной, без излишнего затягивания, чтобы иметь место временная метка. Ацетилхолин возбуждает клетки в супрахиазматическом ядре, поэтому холинергическая передача большего количества ацетилхолина в супрахиазматическое ядро должна поддерживать формирование временной памяти.
Количество свободных и доступных мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR) является самым высоким, когда высвобождение ацетилхолина находится на самом низком уровне. Когда происходит памятное событие, происходит массовый выброс ацетилхолина, который присоединяется к mAChR. Когда слишком много задействовано, mAChR будут снижать или блокировать дальнейший холинергический вход, который защищает эти клетки и сети от дополнительного холинергического входа, который может нарушить сигнал. Это позволяет супрахиазматическому ядру выполнять временную метку и создавать временную память о том, что только что произошло с человеком. Если это верно, это объяснит роль холинергического нейрона в памяти.
Циркадная система и болезнь Альцгеймера
Циркадная система является одной из первых систем , которые будут поврежден при болезни Альцгеймера . Пациенты с болезнью Альцгеймера часто жалуются на нарушение сна, укороченный сон с быстрым движением глаз и повышенное пробуждение в ночное время. Эти нарушения неуклонно ухудшаются по мере прогрессирования болезни. Ухудшение циркадных ритмов является нормальным при старении, поскольку колебания холинацетилтрансферазы (ХАТ) меняются по характеру, а уровень ацетилхолина колеблется чаще. Поскольку болезнь Альцгеймера радикально меняет холинергическую функцию, циркадная система естественным образом следует измененным уровням. Циркадная ритмичность высвобождения ацетилхолина имеет решающее значение для оптимальной обработки памяти, а потеря этой ритмичности способствует когнитивным проблемам при болезни Альцгеймера.
Обонятельное поведение
Циркадная модуляция холинергических нейронов может быть важна для опосредования сексуального поведения мышей. Модификации холинергической нейрональной активности базального переднего мозга нарушили распознавание простых запахов и исследование социальных запахов.
Неврологические расстройства
Дегенерация холинергических нейронов в базальном переднем мозге связана с прогрессирующим дефицитом памяти, связанным со старением, что в конечном итоге приводит к снижению холинергической функции. Дисфункция и потеря базальных холинергических нейронов переднего мозга наблюдаются при многих деменциях, особенно при болезни Альцгеймера. Недавние открытия предполагают, что связанный со старением когнитивный дефицит связан с нарушением холинергической функции, а не с потерей холинергических клеток. Это говорит о том, что можно будет обратить вспять когнитивный спад, поскольку клетки не мертвы, а разрушаются.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера - самая распространенная форма деменции и шестая по значимости причина смерти в Соединенных Штатах. Доля смертей, связанных с болезнью Альцгеймера, продолжает быстро расти, увеличившись на 66% с 2000 по 2008 год. Болезнь Альцгеймера обычно связана со снижением активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы , а также снижением высвобождения ацетилхолина. Исследование холинергической системы может дать ключ к лечению и обращению вспять этого разрушительного заболевания.
Гистологические пробы
Хотя дегенерация базальных холинергических клеток переднего мозга наблюдалась при многих других деменциях, болезнь Альцгеймера имеет два отличительных гистологических признака: бета-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки . Бета-амилоидные бляшки представляют собой высокомолекулярные фибриллы и являются основными компонентами головного мозга сенильной болезни Альцгеймера. В этих случаях, по-видимому, существует обширная внутренняя микрососудистая патология головного мозга, которая предполагает связь между производством бета-амилоида, нарушениями цереброваскулярной функции и базальным холинергическим дефицитом переднего мозга при БА. Похоже, что бета-амилоид (1-42) опосредует его цитотоксическое действие, воздействуя на ключевые белки, которые играют роль в индукции апоптоза . Есть также свидетельства того, что белки бета-амилоида действительно связываются с холинергическими нейронами и физически ингибируют активность ChAT в культурах, обработанных олигомерами бета-амилоида. Другие гистологические признаки, нейрофибриллярные клубки , представляют собой внутриклеточные включения, образованные агрегатами гиперфосфорилированного тау-белка . Это обнаруживается только в избранных группах пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот тау-белок имеет специфическую патологию и был обнаружен как у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (предшественник болезни Альцгеймера), так и у самой болезни Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки, по-видимому, увеличиваются в базальном холинергическом комплексе переднего мозга с возрастом и более быстрыми темпами у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Вероятная причина уязвимых холинергических нейронов
«Холинергическая гипотеза» - это хорошо известная патология участия холинергических нейронов в болезни Альцгеймера из-за их роли в памяти. Исследования 2007 года определили, почему холинергические нейроны становятся более уязвимыми для образования бета-амилоидных бляшек. Существует путь как созревания, так и деградации фактора роста нервов , что делает холинергические нейроны уязвимыми. Холинергические нейроны базального отдела переднего мозга сильно зависят от постоянного внутреннего снабжения фактора роста нервов на протяжении всей жизни. Если поступление фактора роста нервов прекращается, в этих нейронах может начаться холинергическая атрофия, которая изменит их фенотип . Это снабжение может быть прервано, если в каскаде протеаз произошел сбой, и предшественник proNGF не может быть преобразован в фактор роста нервов. Это вызвано повышением активности матричной металлопротеиназы -9, которая увеличивает деградацию фактора роста нервов и снижает его продукцию. Этот двойной отказ стимуляции фактора роста нервов приводит к прогрессирующей атрофии базальных холинергических нейронов переднего мозга , что, в свою очередь, способствует снижению способности к обучению и памяти, связанным с болезнью Альцгеймера.
Модель болезни
В большинстве исследований болезни Альцгеймера в качестве модели болезни использовался мозг мышей или крыс с накоплением бета-амилоидных бляшек. В 2013 году доктор Су-Чун Чжан и его группа исследователей в лабораторных условиях извлекли холинергические нейроны из нейроэпителиальных стволовых клеток, что упростило тестирование потенциальных методов лечения без использования живых животных.
Возможные способы лечения
Возможные способы лечения болезни Альцгеймера включают использование мемантина , неконкурентного антагониста рецептора NMDA с умеренным сродством, который предпочтительно блокирует чрезмерную активность рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) без нарушения нормальной активности. Это лечение основано на теории, согласно которой дегенеративные нервные расстройства имеют эксайтотоксические процессы из-за несоответствующей чрезмерной стимуляции рецептора NMDA . В модели на крысах лечение мемантином, назначенное профилактически некоторым крысам с пре-β-амилоидом (1-42), значительно уменьшало потерю холинергических волокон. Лечение мемантином привело к обращению внимания и дефицита обучаемости у крыс, пораженных бета-амилоидом (1-42). Эти данные указывают на способность мемантина спасать неокортикальные холинергические волокна (происходящие из холинергических нейронов базального переднего мозга ) от нейротоксических эффектов бета-амилоидных (1-42) олигомеров . Следует также отметить, что мемантин способен ингибировать усечение киназы-3 гликогенсинтазы (запускаемое активированным кальпаином), которое, как полагают, играет ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, влияя на фосфорилирование тау (второй гистологический признак).
Другое лечение включает использование экзогенной холинацетилтрансферазы в качестве добавки к холинергическим нейронам. Холинергические нейроны имеют значительно сниженную активность холинацетилтрансферазы и ацетилхолина, что коррелирует с тяжестью деменции или когнитивных нарушений. Проблема с этой терапией заключается в том, что холинацетилтрансфераза в значительной степени блокируется гематоэнцефалическим барьером. PTD-ChAT представляет собой гибридный белок, состоящий как из домена трансдукции белка, так и из холинацетилтрансферазы; он может проходить через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны. Он регулирует уровень ацетилхолина в головном мозге, избавляя мышей, получавших PTD-ChAT, от нарушений памяти и когнитивных функций.
Другие потенциальные заболевания
Холинергических нейронов оказывают влияние на других нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и синдром Дауна . Как и в случае с болезнью Альцгеймера, дегенерация базальных холинергических нейронов переднего мозга и снижение нейромедиатора ацетилхолина оказывают сильное влияние на поведенческую и когнитивную функцию.