CXCR4 - CXCR4
.png)
СХС хемокиновый рецептор типа 4 ( CXCR4 ) , также известный как Fusin или CD184 (кластер дифференцировки 184) представляет собой белок , который у человека кодируется CXCR4 гена . Белок представляет собой хемокиновый рецептор CXC .
Функция
CXCR-4 представляет собой рецептор альфа- хемокина, специфичный для фактора стромального происхождения-1 ( SDF-1, также называемого CXCL12), молекулы, обладающей сильной хемотаксической активностью в отношении лимфоцитов . CXCR4 - один из нескольких корецепторов хемокинов, которые ВИЧ может использовать для заражения CD4 + Т-клеток . Изоляты ВИЧ , в которых используется CXCR4, традиционно известны как Т-клеточные тропные изоляты. Обычно эти вирусы обнаруживаются на поздних стадиях заражения. Неясно, является ли появление ВИЧ, использующего CXCR4, следствием или причиной иммунодефицита .
CXCR4 активируется во время окна имплантации в циклах естественной и заместительной гормональной терапии в эндометрий, вызывая в присутствии бластоцисты человека поверхностную поляризацию рецепторов CXCR4, что позволяет предположить, что этот рецептор участвует в фазе адгезии при имплантации человека .
Лиганд CXCR4 SDF-1, как известно, играет важную роль в возвращении гемопоэтических стволовых клеток в костный мозг и в состоянии покоя гемопоэтических стволовых клеток . Было также показано, что передача сигналов CXCR4 регулирует экспрессию CD20 на В-клетках. До недавнего времени считалось, что SDF-1 и CXCR4 являются относительно моногамной парой лиганд-рецептор (другие хемокины являются беспорядочными, склонными использовать несколько различных хемокиновых рецепторов). Недавние данные демонстрируют, что убиквитин также является естественным лигандом CXCR4. Убиквитин - это небольшой (из 76 аминокислот) белок, высококонсервативный среди эукариотических клеток. Он наиболее известен своей внутриклеточной ролью в нацеливании убиквитилированных белков на деградацию через систему убиквитиновых протеасом. Данные, полученные на многочисленных животных моделях, предполагают, что убиквитин является противовоспалительным иммуномодулятором и эндогенным противником молекул молекулярного паттерна, связанных с провоспалительным повреждением . Предполагается, что это взаимодействие может происходить через сигнальные пути, опосредованные CXCR4. MIF является дополнительным лигандом CXCR4
CXCR4 присутствует во вновь образованных нейронах во время эмбриогенеза и взрослой жизни, где он играет роль в управлении нейронами. Уровни рецептора снижаются по мере созревания нейронов. Мыши с мутантом CXCR4 имеют аберрантное нейрональное распределение. Это было связано с такими расстройствами, как эпилепсия.
Димеризация CXCR4 динамична и увеличивается с концентрацией.
Клиническое значение
Лекарства, которые блокируют рецептор CXCR4, по-видимому, способны «мобилизовать» гемопоэтические стволовые клетки в кровоток в виде стволовых клеток периферической крови . Мобилизация стволовых клеток периферической крови очень важна при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (как недавняя альтернатива трансплантации костного мозга, полученного хирургическим путем ) и в настоящее время выполняется с использованием таких препаратов, как G-CSF . G-CSF является фактором роста нейтрофилов (распространенный тип лейкоцитов) и может действовать, увеличивая активность протеаз нейтрофилов, таких как эластаза нейтрофилов, в костном мозге, что приводит к протеолитической деградации SDF-1. Плериксафор (AMD3100) - одобренный для повседневного клинического применения препарат, который напрямую блокирует рецептор CXCR4. Это очень эффективный индуктор мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в исследованиях на животных и людях. В небольшом клиническом испытании на людях для оценки безопасности и эффективности приема фукоидана (экстракт бурых морских водорослей) ежедневный прием 3 г 75% фукоидана перорально в течение 12 дней увеличивал долю CD34 + CXCR4 + с 45 до 90% и SDF в сыворотке. -1 уровней, которые могут быть полезны для наведения / мобилизации CD34 + клеток по оси SDF-1 / CXCR4.
Это было связано с синдромом WHIM . WHIM-подобные мутации в CXCR4 были недавно идентифицированы у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема , злокачественной опухолью В-клеток. Наличие мутации CXCR4 WHIM было связано с клинической устойчивостью к ибрутинибу у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.
Хотя экспрессия CXCR4 низкая или отсутствует во многих здоровых тканях, было продемонстрировано, что он экспрессируется более чем при 23 типах рака, включая рак груди, рак яичников, меланому и рак простаты. Экспрессия этого рецептора в раковых клетках связана с метастазированием в ткани, содержащие высокую концентрацию CXCL12, такие как легкие, печень и костный мозг. Однако при раке молочной железы, где SDF1 / CXCL12 также экспрессируется самими раковыми клетками вместе с CXCR4, экспрессия CXCL12 положительно коррелирует с выживаемостью без заболевания (без метастазов). CXCL12 (чрезмерно) экспрессирующие раковые образования могут не ощущать градиент CXCL12, высвобождаемый из тканей-мишеней для метастазирования, поскольку рецептор, CXCR4, насыщен лигандом, продуцируемым аутокринным образом. Другое объяснение этого наблюдения дается в исследовании, которое показывает способность продуцирующих опухоли CXCL12 (и CCL2 ) захватывать нейтрофилы, которые ингибируют посев опухолевых клеток в легкие.
Ответ на лекарства
Было показано, что хроническое воздействие ТГК увеличивает экспрессию CXCR4 Т-лимфоцитов как на CD4 +, так и на CD8 + Т-лимфоцитах у макак-резусов. Было показано, что ингибиторы передачи сигналов BCR также влияют на путь CXCR4 и, следовательно, на экспрессию CD20.
Взаимодействия
Было показано, что CXCR4 взаимодействует с USP14 .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Уилкинсон Д. (сентябрь 1996 г.). «Кофакторы предоставляют ключи входа. ВИЧ-1» . Текущая биология . 6 (9): 1051–3. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
- Бродер CC, Димитров Д.С. (1996). «ВИЧ и рецепторы трансмембранного домена 7» . Патобиология . 64 (4): 171–9. DOI : 10.1159 / 000164032 . PMID 9031325 .
- Чхве Х., Мартин К.А., Фарзан М., Содроски Дж., Джерард Н.П., Джерард С. (июнь 1998 г.). «Структурные взаимодействия между хемокиновыми рецепторами, gp120 Env и CD4». Семинары по иммунологии . 10 (3): 249–57. DOI : 10.1006 / smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
- Фридман Б.Д., Лю QH, Дель Корно М., Коллман Р.Г. (2003). «Передача сигналов, опосредованная хемокиновым рецептором gp120 ВИЧ-1 в макрофагах человека». Иммунологические исследования . 27 (2–3): 261–76. DOI : 10.1385 / IR: 27: 2-3: 261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
- Esté JA (сентябрь 2003 г.). «Попадание вирусов в качестве мишени для интервенции против ВИЧ». Современная лекарственная химия . 10 (17): 1617–32. DOI : 10.2174 / 0929867033457098 . PMID 12871111 .
- Галло С.А., Финнеган К.М., Виард М., Равив Ю., Димитров А., Рават С.С., Пури А., Дурелл С., Блюменталь Р. (июль 2003 г.). «Опосредованная Env реакция слияния ВИЧ» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 36–50. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
- Зайцева М, Педен К., Голдинг Х (июль 2003 г.). «Корецепторы ВИЧ: роль структуры, посттрансляционных модификаций и интернализации в слиянии вирусных клеток и в качестве мишеней для ингибиторов входа» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 51–61. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
- Ли К., Лю К.Х., Томкович Б., Йи Ю., Фридман Б.Д., Коллман Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Активация макрофагов посредством CCR5- и CXCR4-опосредованных сигнальных путей, вызванных gp120» . Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 676–82. DOI : 10,1189 / jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
- Йи Й, Ли К., Лю К. Х., Фридман Б. Д., Коллман Р. Г. (2004). «Использование рецепторов хемокинов и передача сигналов макрофагов вирусом иммунодефицита человека типа 1 gp120: значение для нейропатогенеза». Журнал нейровирологии . 10. 10 Дополнение 1: 91–6. DOI : 10.1080 / 753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
- Зайберт С., Сакмар Т.П. (2004). «Низкомолекулярные антагонисты CCR5 и CXCR4: новый многообещающий класс препаратов против ВИЧ-1». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (17): 2041–62. DOI : 10,2174 / 1381612043384312 . PMID 15279544 .
- Перфеттини Дж. Л., Кастедо М., Румье Т., Андрео К., Нардаччи Р., Пьячентини М., Кремер Дж. (Август 2005 г.). «Механизмы индукции апоптоза оболочкой ВИЧ-1» . Смерть и дифференциация клеток . 12. 12 Прил. 1: 916–23. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401584 . PMID 15719026 .
- Король JE, Евгенин EA, Бакнер CM, Берман JW (апрель 2006 г.). «ВИЧ-инфекция и нейротоксичность». Микробы и инфекции / Институт Пастера . 8 (5): 1347–57. DOI : 10.1016 / j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
- Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W. (март 2007 г.). «Фактор стромы (SDF-1 / CXCL12) и патогенез опухолей человека». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 292 (3): C987-95. DOI : 10,1152 / ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
- Арья М., Ахмед Х., Силхи Н., Уильямсон М., Пател Х.Р. (2007). «Клиническое значение и терапевтические последствия основного взаимодействия CXCL12-CXCR4 (хемокиновый лиганд-рецептор) в миграции раковых клеток». Биология опухоли . 28 (3): 123–31. DOI : 10.1159 / 000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .
- Grange JM (декабрь 1979 г.). «Туберкулез: изменяющийся туберкулез». Британский журнал госпитальной медицины . 22 (6): 540–8. PMID 118789 .
- Номура Х., Нильсен Б.В., Мацусима К. (октябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующих рецептор LD78 и предполагаемые рецепторы хемотаксических пептидов лейкоцитов». Международная иммунология . 5 (10): 1239–49. DOI : 10.1093 / intimm / 5.10.1239 . PMID 7505609 .
- Лу Чж, Ван З.Х., Хорук Р., Хессельгессер Дж., Лу Ю.С., Хэдли Т.Дж., Пейпер СК (ноябрь 1995 г.). «Профиль беспорядочного связывания хемокинов антигена / рецептора Даффи для хемокинов в первую очередь локализован в последовательностях в аминоконцевом домене» . Журнал биологической химии . 270 (44): 26239–45. DOI : 10.1074 / jbc.270.44.26239 . PMID 7592830 .
- Jazin EE, Yoo H, Blomqvist AG, Yee F, Weng G, Walker MW, Salon J, Larhammar D, Wahlestedt C (сентябрь 1993 г.). «Предлагаемый клон кДНК рецептора бычьего нейропептида Y (NPY) или его человеческий гомолог не придает ни участков связывания NPY, ни чувствительности к NPY трансфецированным клеткам». Регуляторные пептиды . 47 (3): 247–58. DOI : 10.1016 / 0167-0115 (93) 90392-L . PMID 8234909 . S2CID 25271767 .
- Лётчер М., Гейзер Т., О'Рейли Т., Звален Р., Баггиолини М., Мозер Б. (январь 1994 г.). «Клонирование человеческого рецептора с семью трансмембранными доменами, LESTR, который высоко экспрессируется в лейкоцитах» . Журнал биологической химии . 269 (1): 232–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 42339-8 . PMID 8276799 .
- Ван Дж, Лю Х, Лу Х, Цзян Ц., Цуй Х, Ю Л, Фу Х, Ли Кью, Ван Дж (март 2015 г.). «Субпопуляция CXCR4 (+) CD45 (-) BMMNC превосходит нефракционированные BMMNC в плане защиты после ишемического инсульта у мышей» . Мозг, поведение и иммунитет . 45 : 98–108. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
- Федершпиль Б., Мелхадо И.Г., Дункан А.М., Делани А., Шапперт К., Кларк-Льюис И., Джирик FR (июнь 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК и хромосомная локализация гена предполагаемого рецептора с семью трансмембранными сегментами (7-TMS), выделенного из селезенки человека». Геномика . 16 (3): 707–12. DOI : 10.1006 / geno.1993.1251 . PMID 8325644 .
- Аримон А., Сан С., Смит М.Дж., Лерс Р., де Эш И.Дж., де Грааф С. (2017). "Структурный анализ взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .
внешние ссылки
- «Хемокиновые рецепторы: CXCR4» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Расположение генома человека CXCR4 и страница сведений о гене CXCR4 в браузере генома UCSC .
- Расположение генома человека LAP3 и страница сведений о гене LAP3 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P61073 (хемокиновый рецептор CXC типа 4) в PDBe-KB .