AMPT - AMPT
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ECHA InfoCard |
100.010.477 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 10 H 13 N O 3 |
| Молярная масса | 195,218 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Альфа-метил- пара- тирозин (AMPT) является ингибитором фермента тирозингидроксилазы и, следовательно, является лекарственным средством, участвующим в ингибировании пути биосинтеза катехоламинов . AMPT ингибирует тирозингидроксилазу, ферментативная активность которой обычно регулируется посредством фосфорилирования различных остатков серина в сайтах регуляторных доменов. Биосинтез катехоламинов начинается с пищевого тирозина , который гидроксилируется тирозингидроксилазой, и предполагается, что AMPT конкурирует с тирозином на участке связывания тирозина, вызывая ингибирование тирозингидроксилазы.
Он использовался при лечении феохромоцитомы . Было продемонстрировано, что он подавляет выработку меланина.
Фармакология
Влияние на биосинтез катехоламинов
AMPT подавляет биосинтез катехоламинов на первом этапе - гидроксилировании тирозина. Уменьшение количества катехоламинов и их метаболитов (норметанефрина, метанефрина и 4-гидрокси-3-метоксимандальной кислоты) происходит в результате ингибирования тирозина с помощью AMPT. Дозы AMPT от 600 до 4000 мг в день вызывают снижение общего количества катехоламинов на 20-79 процентов у пациентов с феохромоцитомой. Увеличение дозировки увеличивает степень подавления синтеза катехоламинов. Этот усиливающийся ингибирующий эффект наблюдается при дозировках до 1500 мг в день; при более высоких дозах ингибирующий эффект AMPT снижается. Максимальный эффект от перорального приема AMPT наступает через 48-72 часа после приема препарата. Уровень продукции катехоламинов возвращается к норме через 72–96 часов после прекращения приема препарата. Было обнаружено, что дозы всего 300 мг в день влияют на выработку катехоламинов, что можно измерить с помощью анализа экскреции с мочой и анализа спинномозговой жидкости. AMPT успешно подавляет выработку катехоламинов у людей независимо от того, высокая скорость синтеза, как при феохромоцитоме, или нормальная, как у пациентов с гипертонией.
Влияние на артериальное давление
У пациентов с феохромоцитомой наблюдалось падение артериального давления при приеме AMPT. AMPT не оказывал эффекта у пациентов с артериальной гипертензией (высоким кровяным давлением).
Фармакокинетика.
Абсорбция AMPT минимально метаболизируется организмом и хорошо всасывается после перорального приема, что делает его биодоступность высокой. Исследования однократной дозы показали, что доза в 1000 мг приводит к уровню AMPT в плазме 12-14 мкг / мл через 1-3 часа приема. Исследования поддерживающих доз показали, что абсорбция AMPT в целом одинакова у всех людей, принимающих дозы в диапазоне 300-4000 мг в день.
Период полураспада
Период полувыведения AMPT у здоровых пациентов составляет от 3,4 до 3,7 часов. У амфетаминовых наркоманов период полувыведения составляет 7,2 часа.
Устранение
Небольшие количества метаболитов (альфа-метилдопа и альфа-метилдопамин) были обнаружены после приема как однократных, так и поддерживающих доз AMPT. Небольшие количества метилтирамина и альфа-метилнорадреналина были обнаружены у пациентов, проходящих терапию AMPT. Анализ мочи также выявил от 45 до 88 процентов неизмененного AMPT после приема лекарства. Из общего количества выделенного АМФТ от 50 до 60 процентов выводится с мочой в течение первых 8 часов, а от 80 до 90 процентов - в течение 24 часов после перорального приема.
Медицинское использование
Феохромоцитома
Феохромоцитома - это редкая нейроэндокринная опухоль, которая приводит к выбросу слишком большого количества адреналина и норадреналина, гормонов, контролирующих частоту сердечных сокращений, метаболизм и артериальное давление. AMPT использовался в 1960-х годах для предоперационного фармакологического контроля сверхэкспрессии катехоламинов, вызывающей гипертензию и другие артериальные и сердечные аномалии. Использование AMPT для лечения феохромоцитомы до операции было прекращено из-за его обширных побочных эффектов.
Лекарственные взаимодействия
Психоз - фосфорилирование тирозингидроксилазы по Ser31 или Ser40 может увеличить биосинтез дофамина; следовательно, увеличение pSer31 или pSer40 увеличивает синтез дофамина в нейронах DA. Избыток дофамина в мезолимбических путях мозга вызывает психотические симптомы. Антипсихотические препараты блокируют рецепторы дофамина D2 в хвостатом теле и скорлупе, а также в лимбических областях-мишенях, они также могут блокировать или частично блокировать серотонин. Терапия AMPT может оказаться более специфичной для дофамина и, следовательно, устранить некоторые негативные побочные эффекты антипсихотических препаратов.
Кокаин и метамфетамины - переносчик дофамина (DAT) является основным местом действия кокаина. Кокаин подавляет функцию DAT и транспорт везикулярного дофамина (VMAT). Введение кокаина резко и обратимо увеличивает как Vmax захвата дофамина, так и Bmax связывания лиганда (дигидротетрабеназина) переносчика везикулярного моноамина 2 (VMAT-2). Истощение запасов дофамина в результате введения AMPT имело такие же нейрофармакологические эффекты, как и кокаин. Введение метамфетамина, агента, высвобождающего дофамин, быстро снижает захват везикулярных веществ. Связь между концентрацией дофамина в цитоплазме и активностью VMAT была установлена с использованием кокаина, метамфетаминов и AMPT. Хотя это не совсем понятно, эта взаимосвязь позволяет ингибирующему свойству AMPT, которое блокирует тирозингидроксилазу, увеличивать транспорт дофамина с помощью переносчика моноаминов-2 везикул. Это приводит к уменьшению вновь синтезированного пула дофамина из пополненного тирозина. Влияние AMPT на концентрацию и транспорт дофамина обратимо и непродолжительно. Если метамфетамин вводится, когда цитоплазматический дофамин истощен примерно до 50% от контрольного уровня, его нейротоксические эффекты предотвращаются (Thomas et al., 2008). Восстановление дофамина до нормального уровня после введения AMPT занимает от 2 до 7 дней, и это восполнение дофамина не изменяется метамфетамином. По этим причинам AMPT кажется лучшим лекарством для лечения метамфетаминовых наркоманов, чем резерпин, который также исследуется как возможное лекарство для лечения метамфетамина. Резерпин вызывает почти полную потерю дофамина из полосатого тела, нарушая хранение пузырьков. Восполнение запасов дофамина после приема резерпина происходит медленнее, чем AMPT. Кроме того, введение резерпина, когда дофамин максимально истощен, вызывает нейротоксические эффекты, которых не происходит при лечении AMPT. Роль AMPT в развитии зависимости также изучалась путем изменения связывания допамина с рецепторами D2 и D3 в полосатом теле (хвостатом, скорлупе и брюшном полосатом теле) после введения AMPT. Результаты показали, что кокаинозависимые субъекты после введения AMPT демонстрировали более низкие уровни эндогенного дофамина по сравнению со здоровыми субъектами. Аналогичные положительные эффекты были обнаружены в роли AMPT у субъектов, зависимых от метамфетамина.
Дистония и дискинезия. Начало дистонии и дискинезии, по-видимому, связано с непоследовательной регуляцией дофамина в дофаминовых путях. Способность AMPT истощать дофамин в ЦНС делает его многообещающей мишенью для лечения заболеваний, связанных с дофамином.
Побочные эффекты
Было показано, что введение AMPT у здоровых субъектов вызывает повышенную сонливость, снижение спокойствия, повышенное напряжение и гнев, а также тенденцию к усилению депрессии. Сообщалось также, что седативный эффект является побочным эффектом приема AMPT. Однако седативный эффект не наблюдался при дозах AMPT менее 2 г в день. Пациенты сообщали о бессоннице как о симптоме отмены после воздействия AMPT. Когда L-допа вводится после введения AMPT, эффекты AMPT обращаются. Эти данные свидетельствуют о том, что влияние AMPT на бдительность и тревогу является специфическим для катехоламинов, а также подтверждают, что катехоламины участвуют в регуляции нормальных состояний возбуждения и симптомов патологической тревоги. Пациенты сообщали о треморе рук, ног и туловища, а также о стягивании челюсти после медикаментозной терапии AMPT. Эти побочные эффекты, подобные паркинсонизму, подтверждаются недостатком дофамина в головном мозге, как и у пациентов с болезнью Паркинсона. У пациентов с синдромом Туретта, получавших AMPT, развилась акинезия, акатизия и окулогирический криз. Наиболее серьезно у пациентов развилась кристаллурия (кристаллы в моче) после лечения препаратами AMPT.
Продолжительное введение может повлиять на циркадный ритм .
Механизм
В качестве конкурентного ингибитора из тирозингидроксилазы , это предотвращает превращение тирозина в L-ДОФ , предшественник дофамина . Это приводит к снижению систематического уровня катехоламинов ( дофамина , адреналина и норадреналина ).
