Ферменты ТЕТ - TET enzymes

Эти ферменты TET представляют собой семейство 1011 транслокации (ТЕТ) метилцитозина диоксигеназ. Они способствуют деметилированию ДНК . 5-Метилцитозин (см. Первый рисунок) представляет собой метилированную форму цитозина основания ДНК (C), которая часто регулирует транскрипцию гена и выполняет несколько других функций в геноме.

Метилирование ДНК - это добавление метильной группы к ДНК, происходящее в цитозине . На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му атому углерода. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

Деметилирование ферментами TET (см. Второй рисунок) может изменять регуляцию транскрипции. Ферменты TET катализируют гидроксилирование 5-метилцитозина (5mC) ДНК до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) и могут дополнительно катализировать окисление 5hmC до 5-формилцитозина (5fC), а затем до 5-карбоксицитозина (5caC). 5fC и 5caC могут быть удалены из последовательности оснований ДНК путем эксцизионной репарации оснований и заменены цитозином в последовательности оснований.

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона.

Ферменты TET играют центральную роль в деметилировании ДНК, необходимом во время эмбриогенеза, гаметогенеза, памяти, обучения , зависимости и восприятия боли .

ТЕТ-белки

Три родственных гена TET , TET1 , TET2 и TET3, кодируют соответственно три родственных белка млекопитающих TET1, TET2 и TET3. Все три белка обладают 5mC оксидазной активностью, но они различаются по архитектуре доменов. Белки TET представляют собой большие (~ 180–230 кДа) многодоменные ферменты. Все белки TET содержат консервативный домен двухцепочечной β-спирали (DSBH), богатый цистеином домен и сайты связывания для кофакторов Fe (II) и 2-оксоглутарата (2-OG), которые вместе образуют центральную каталитическую область в конец C. В дополнение к их каталитическому домену, полноразмерные белки TET1 и TET3 имеют N-концевой домен цинкового пальца CXXC, который может связывать ДНК. В белке TET2 отсутствует домен CXXC, но ген IDAX , соседний с геном TET2, кодирует белок CXXC4. Считается, что IDAX играет роль в регуляции активности TET2, способствуя его привлечению к неметилированным CpG.

Изоформы ТЕТ

Три гена TET экспрессируются как разные изоформы , включая по меньшей мере две изоформы TET1, три из TET2 и три из TET3. Различные изоформы генов TET экспрессируются в разных клетках и тканях. Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и примордиальными зародышевыми клетками (PGCs). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и усеченному белку, обозначенному TET1. Три изоформы TET2 возникают из разных промоторов. Они экспрессируются и активны в эмбриогенезе и дифференцировке кроветворных клеток. Изоформы TET3 представляют собой полноразмерную форму TET3FL, короткий вариант сплайсинга TET3s и форму, которая встречается в ооцитах, обозначенную TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​на одноклеточной стадии зиготы и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в тестируемых клетках любого другого типа или ткани взрослой мыши. В то время как экспрессия TET1 едва ли может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 выражается только умеренно, вариант TET3o TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Похоже, что TET3o, с высоким содержанием ооцитов и зигот на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда почти 100% быстрое деметилирование происходит в отцовском геноме сразу после оплодотворения и до начала репликации ДНК (см. Деметилирование ДНК ).

Специфика ТЕТ

Многие разные белки связываются с определенными ферментами TET и рекрутируют TET в определенные места генома. В некоторых исследованиях необходим дальнейший анализ, чтобы определить, опосредует ли взаимодействие само по себе рекрутирование или вместо этого взаимодействующий партнер помогает установить благоприятную среду хроматина для связывания TET. Клетки, истощенные по TET1 и TET2, выявили различные целевые предпочтения этих двух ферментов, с предпочтительными TET1 промоторами и TET2-предпочтительными генными телами высокоэкспрессированных генов и энхансеров.

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG

Три млекопитающих метилтрансфераза ДНК (ДНК - метилтрансфераз) показывает сильное предпочтение для добавления метильной группы в 5 углерод цитозина , где цитозин нуклеотид сопровождается гуанин нуклеотидом в линейной последовательности из баз вдоль его → 3' направления 5' (в CpG-сайты ). Это формирует сайт 5mCpG. Более 98% метилирования ДНК происходит на сайтах CpG в соматических клетках млекопитающих . Таким образом, ферменты TET в значительной степени инициируют деметилирование в сайтах 5mCpG.

Оксогуанингликозилаза (OGG1) является одним из примеров белка, который задействует фермент TET. TET1 способен воздействовать на 5mCpG, если ROS сначала воздействует на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG ( см. рисунок). После образования 5mCp-8- OHdG фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с поражением 8-OHdG без немедленного удаления (см. Рисунок). Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8- OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует путь деметилирования.

Процессивность ТЕТ

Процессивность ТЕТ можно рассматривать на трех уровнях: физическом, химическом и генетическом. Физическая процессивность относится к способности белка TET скользить по ДНК от одного сайта CpG к другому. Исследование in vitro показало, что связанный с ДНК ТЕТ не предпочтительно окисляет другие сайты CpG на той же молекуле ДНК, что указывает на то, что ТЕТ физически не является процессивным. Химическая процессивность относится к способности TET катализировать итеративное окисление 5mC до 5caC без высвобождения его субстрата. Похоже, что ТЕТ может работать как через химически процессивные, так и непроцессивные механизмы в зависимости от условий реакции. Генетическая процессивность относится к генетическому результату TET-опосредованного окисления в геноме, как показано картированием окисленных оснований. В эмбриональных стволовых клетках мыши многие участки генома или сайты CpG модифицированы так, что 5mC изменяется на 5hmC, но не на 5fC или 5caC, тогда как во многих других сайтах CpG 5mC модифицируются на 5fC или 5caC, но не на 5hmC, что позволяет предположить, что 5mC процессируется до разные состояния в разных геномных регионах или сайтах CpG.

Активность фермента ТЕТ

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин ферментом TET плюс a-кетоглутарат и Fe (II)

Ферменты ТЕТ представляют собой диоксигеназы из семейства альфа-кетоглутарат-зависимых гидроксилаз . Фермент TET представляет собой зависимую от альфа-кетоглутарата (α-KG) диоксигеназу, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O 2 ) в свой субстрат, 5-метилцитозин в ДНК (5mC), для получения продукта. 5-гидроксиметилцитозин в ДНК. Это преобразование сочетается с окислением вспомогательного субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый шаг включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным центром фермента TET. Каждый из ферментов TET имеет основной каталитический домен с двухцепочечной β-спиральной складкой, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe (II) / α-KG-зависимых оксигеназ. α-KG координируется как бидентатный лиганд (связанный в двух точках) с Fe (II) (см. рисунок), в то время как 5mC удерживается нековалентной силой в непосредственной близости. Активный сайт TET содержит высококонсервативный мотив триады, в котором каталитически важный Fe (II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. Рисунок). Триада связывается с одной стороной центра Fe, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O 2 (см. Рисунок). Затем TET превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, в то время как α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO 2 .

Альтернативные занятия ТЕТ

Белки TET также обладают активностью, не зависящей от деметилирования ДНК. К ним относятся, например, взаимодействие TET2 с O-связанной N-ацетилглюкозамин ( O-GlcNAc ) трансферазой, чтобы способствовать ацилированию гистона O-GlcN и влиять на транскрипцию генов-мишеней.

Функции ТЕТ

Ранний эмбриогенез

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мышей.

Геном сперматозоидов мыши на 80–90% метилирован по сайтам CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных сайтов. После оплодотворения , в начале первого дня эмбриогенеза , отцовские хромосомы почти полностью деметилируются за шесть часов в результате активного TET-зависимого процесса, прежде чем начнется репликация ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим способом. В зрелом ооците метилировано около 40% его сайтов CpG в ДНК. В преимплантационном эмбрионе до стадии бластоцисты (см. Рисунок) единственная присутствующая метилтрансфераза - это изоформа DNMT1, обозначенная как DNMT1o. Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования метилирующего фермента DNMT1o от проникновения в ядро, за исключением кратковременного на стадии 8 клеток (см. Деметилирование ДНК ). Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию за счет разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морулы (на стадии 16 клеток), имеет только небольшое количество метилирования ДНК (черная линия на рисунке).

Гаметогенез

Новообразованные первичные половые клетки (PGC) в имплантированном эмбрионе переходят из соматических клеток примерно на 7-й день эмбриогенеза у мыши. На данный момент PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют от эпибласта к гребню гонад . Как рассмотрено Messerschmidt et al., Большинство PGCs арестовываются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют к задней кишке в течение 7,5-8,5 дней эмбриона. Затем деметилирование PGC происходит в две волны. Существует как пассивное, так и активное TET-зависимое деметилирование примордиальных половых клеток. На 9.5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться от примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день. В течение 9.5–12.5 дней DNMT3a и DNMT3b репрессируются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, потому что ген UHRF1 (также известный как NP95 ) репрессирован, а UHRF1 является важным белком, необходимым для рекрутирования DNMT1 в очаги репликации, где имеет место поддерживающее метилирование ДНК. Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 дня зародыша наблюдается активная форма деметилирования. Как показано на приведенном выше рисунке пути деметилирования, два фермента играют центральную роль в активном деметилировании. Это метилцитозиндиоксигеназа с транслокацией десять-одиннадцать (TET) и тимин-ДНК-гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоких уровнях от 9,5 до 13,5 дня эмбриона и используются в активном TET-зависимом деметилировании во время гаметогенеза. Геномы PGC обнаруживают самые низкие уровни метилирования ДНК среди любых клеток за весь жизненный цикл мыши к 13,5-му дню эмбриона.

Обучение и память

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличные от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые являются временными по своей природе. Обучение и память могут накапливаться медленно (таблица умножения) или быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды их можно использовать для сознательного использования на долгое время. Крысы, подвергшиеся контекстуальному условию страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы дифференциально метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстуальным условным рефлексом страха.

В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок), но это хранилище временное и не сохраняется в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через один день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре (см. Рисунок) мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, хотя вскоре после формирования памяти в гиппокампе было много метилирований, все эти метилирования гиппокампа деметилировались уже через четыре недели.

Ли и др. сообщили об одном примере взаимосвязи между экспрессией белка TET, деметилированием и памятью при использовании тренировки угасания . Тренировка исчезновения - это исчезновение ранее усвоенного поведения, когда поведение не подкрепляется.

Сравнение между образцами нейронов инфралимбической префронтальной коры (ILPFC), полученными от мышей, обученных бояться слухового сигнала, и мышей, обученных вымиранию, выявило существенные, зависящие от опыта, геномные различия в накоплении 5-hmC в ILPFC в ответ на обучение. Тренировка вымирания привела к значительному увеличению уровней информационной РНК TET3 в корковых нейронах. TET3 избирательно активировался в неокортексе взрослого в зависимости от опыта.

Короткая шпилька РНК (shRNA) представляет собой искусственный РНК - молекулу с жесткой шпилькой своей очередью , которые могут быть использованы для экспрессии гена - мишени молчания с помощью РНК - интерференции . Мыши, обученные в присутствии кшРНК, нацеленной на TET3, показали значительное ухудшение памяти на угасание страха.

Зависимость

. Структуры мозга, связанные с зависимостью

В прилежащем ядре (NAC) играет важную роль в наркомании . В прилежащем ядре мышей повторное воздействие кокаина приводило к снижению матричной РНК (мРНК) TET1 и снижению экспрессии белка TET1. Аналогичным образом, было выявлено ~ 40% снижение мРНК TET1 в NAc людей, страдающих от кокаиновой зависимости, исследованных посмертно.

Как указано выше в обучении и памяти, короткая шпилька РНК (кшРНК) представляет собой искусственную молекулу РНК с плотным поворотом шпильки, которую можно использовать для подавления экспрессии целевого гена посредством РНК-интерференции . Feng et al. инъецированная shРНК, направленная на TET1 в NAc мышей. Это может снизить экспрессию TET1 таким же образом, как снижение экспрессии TET1 при воздействии кокаина. Затем они использовали косвенную меру зависимости - обусловленное предпочтение места . Обусловленное предпочтение места может измерять количество времени, которое животное проводит в зоне, связанной с воздействием кокаина, и это может указывать на пристрастие к кокаину. Снижение экспрессии Tet1, вызванное shРНК, введенной в NAc, значительно усилило кондиционирование места кокаином.

Боль (ноцицепция)

Как описано в статье « Ноцицепция» , ноцицепция - это реакция сенсорной нервной системы на вредные раздражители, такие как токсичное химическое вещество, нанесенное на ткань. При ноцицепции химическая стимуляция сенсорных нервных клеток, называемых ноцицепторами, производит сигнал, который проходит по цепи нервных волокон через спинной мозг в мозг . Ноцицепция спусковые разнообразие физиологических и поведенческих реакций и , как правило приводит к субъективному опыту, или восприятия , от боли .

Работа Pan et al. впервые показали, что белки TET1 и TET3 в норме присутствуют в спинном мозге мышей. Они использовали боли индуцирующую модель внутри подошвенной инъекции 5% -ный формалина в дорсальную поверхность задней лапы мыши и измеряли время лизания задней лапы в качестве меры индуцированной боли. Экспрессия белков TET1 и TET3 увеличилась на 152% и 160%, соответственно, через 2 часа после инъекции формалина. Принудительное снижение экспрессии TET1 или TET3 с помощью спинномозговой инъекции Tet1-siRNA или Tet3-siRNA в течение трех дней подряд перед инъекцией формалина облегчало восприятие боли мышами. С другой стороны, принудительная сверхэкспрессия TET1 или TET3 в течение 2 дней подряд значительно вызвала болеутоляющее поведение, о чем свидетельствует снижение у мышей порога термической боли.

Они также показали, что ноцицептивные болевые эффекты происходят через TET-опосредованное превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в промоторе микроРНК, обозначенной miR-365-3p, таким образом увеличивая ее экспрессию. Это микроРНК, в свою очередь, обычно цели (уменьшает экспрессию) на матричную РНК из Kcnh2 , который кодирует белок , известный как K V 11.1 или KCNH2. KCNH2 является альфа - субъединицей из ионов калия канала в центральной нервной системе. Вынужденное снижение экспрессии TET1 или TET3 посредством предварительной инъекции siRNA обращало вспять уменьшение белка KCNH2 у мышей, обработанных формалином.

использованная литература

  1. ^ Ву, Сяоцзи; Чжан, И (30.05.2017). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Природа Обзоры Генетики . 18 (9): 517–534. DOI : 10.1038 / nrg.2017.33 . ISSN  1471-0056 . PMID  28555658 . S2CID  3393814 .
  2. ^ a b Меламед П., Йосефзон И., Дэвид С., Цукерман А., Пнуели Л. (2018). «Ферменты Tet, варианты и различное влияние на функцию» . Front Cell Dev Biol . 6 : 22. DOI : 10,3389 / fcell.2018.00022 . PMC  5844914 . PMID  29556496 .
  3. ^ a b Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (март 2016 г.). «Гидроксиметилирование микроРНК-365-3p регулирует ноцицептивное поведение через Kcnh2» . J. Neurosci . 36 (9): 2769–81. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3474-15.2016 . PMC  6604871 . PMID  26937014 .
  4. ↑ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации» . Cell Rep . 14 (3): 493–505. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.12.044 . PMC  4731272 . PMID  26774490 .
  5. Перейти ↑ Rasmussen KD, Helin K (апрель 2016 г.). «Роль ферментов TET в метилировании ДНК, развитии и раке» . Genes Dev . 30 (7): 733–50. DOI : 10,1101 / gad.276568.115 . PMC  4826392 . PMID  27036965 .
  6. ^ Лу Х, Ли Х, Хо К.Дж., Цай Л.Л., Хуанг А.С., Шанк Т.Р., Вернерис М.Р., Никерсон М.Л., Дин М., Андерсон СК (2019). «Ген TET2 человека содержит три различных промоторных участка с разными тканевыми и онтологическими особенностями» . Front Cell Dev Biol . 7 : 99. DOI : 10,3389 / fcell.2019.00099 . PMC  6566030 . PMID  31231651 .
  7. ↑ a b Wu X, Zhang Y (сентябрь 2017 г.). «Активное деметилирование ДНК, опосредованное TET: механизм, функция и не только». Nat. Преподобный Жене . 18 (9): 517–534. DOI : 10.1038 / nrg.2017.33 . PMID  28555658 . S2CID  3393814 .
  8. ↑ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Ленгауэр T, Gnirke A, Meissner A (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и вариации между образцами метилирования не-CpG по типам клеток человека» . PLOS Genet . 7 (12): e1002389. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002389 . PMC  3234221 . PMID  22174693 .
  9. Перейти ↑ Jin B, Li Y, Robertson KD (июнь 2011 г.). «Метилирование ДНК: высшее или подчиненное в эпигенетической иерархии?» . Гены рака . 2 (6): 607–17. DOI : 10.1177 / 1947601910393957 . PMC  3174260 . PMID  21941617 .
  10. ↑ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID  27251462 .
  11. ^ Коли RM, Zhang Y (октябрь 2013 года). «Ферменты ТЭТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК» . Природа . 502 (7472): 472–9. DOI : 10,1038 / природа12750 . PMC  4046508 . PMID  24153300 .
  12. Перейти ↑ Ross SE, Bogdanovic O (июнь 2019). «Ферменты ТЕТ, деметилирование ДНК и плюрипотентность». Biochem. Soc. Пер . 47 (3): 875–885. DOI : 10.1042 / BST20180606 . PMID  31209155 .
  13. ↑ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (январь 2013 г.). «TET2 способствует цилированию гистона O-GlcNA во время транскрипции гена» . Природа . 493 (7433): 561–4. DOI : 10.1038 / nature11742 . PMC  3684361 . PMID  23222540 .
  14. ^ "Деметилирование в раннем эмбриональном развитии и памяти | IntechOpen" .
  15. ↑ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1» . Cell . 104 (6): 829–38. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00280-х . PMID  11290321 . S2CID  11233153 .
  16. ^ a b c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК при эпигенетическом репрограммировании в зародышевой линии и преимплантационных эмбрионах» . Genes Dev . 28 (8): 812–28. DOI : 10,1101 / gad.234294.113 . PMC  4003274 . PMID  24736841 .
  17. ^ a b c Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Связанное с репликацией пассивное деметилирование ДНК для стирания отпечатков генома у мышей» . EMBO J . 32 (3): 340–53. DOI : 10.1038 / emboj.2012.331 . PMC  3567490 . PMID  23241950 .
  18. ↑ Zeng Y, Chen T (март 2019). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих» . Гены (Базель) . 10 (4): 257. DOI : 10,3390 / genes10040257 . PMC  6523607 . PMID  30934924 .
  19. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависимая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Учиться. Mem . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC  5473107 . PMID  28620075 .
  20. ^ Гальдер R, Хеннион М, Видал РО, Shomroni О, Рахман RU, раджпутская А, Centeno Т.П., ван Беббер Ж, Capece В, Гарсиа Вискаино JC, Шюц А.Л., Буркхардт S, Бенито Е, Наварро Sala М, Иаван СО, Хаас C, Шмид Б., Фишер А., Бонн С. (январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC  4700510 . PMID  26656643 .
  21. ^ Ким JJ, Jung MW (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в формировании условного рефлекса страха Павлова: критический обзор» . Neurosci Biobehav Rev . 30 (2): 188–202. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005 . PMC  4342048 . PMID  16120461 .
  22. ^ a b Ли X, Вэй В., Чжао QY, Видагдо Дж., Бейкер-Андресен Д., Флавелл CR, Д'Алессио А., Чжан Ю., Бреди Т.В. (май 2014 г.). «Накопление 5-гидроксиметилцитозина в неокортикале, опосредованное Tet3, способствует быстрой поведенческой адаптации» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 111 (19): 7120–5. DOI : 10.1073 / pnas.1318906111 . PMC  4024925 . PMID  24757058 .
  23. ^ а б Фэн Дж., Шао Н., Шульвач К.Э., Виалоу В., Хюинх Дж., Чжун К., Ле Т, Фергюсон Д., Кэхилл М.Э., Ли И, Ку Дж.В., Рибейро Э, Лабонте Б., Лайтман Б.М., Эстей Д., Стокман В. , Kennedy P, Couroussé T., Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (апрель 2015 г.). «Роль Tet1 и 5-гидроксиметилцитозина в действии кокаина» . Nat. Neurosci . 18 (4): 536–44. DOI : 10.1038 / nn.3976 . PMC  4617315 . PMID  25774451 .