Сиртуин 7 - Sirtuin 7
НАД-зависимая деацетилаза Sirtuin 7 представляет собой фермент , который у человека кодируется SIRT7 геном . SIRT7 является членом семейства белков сиртуинов млекопитающих , которые являются гомологами дрожжевого белка Sir2.
Функция
SIRT7 облегчает транскрипцию ДНК ДНК-полимеразой I , ДНК-полимеразой II и ДНК-полимеразой III .
Было показано, что в клетках человека SIRT7 взаимодействует только с двумя другими молекулами: РНК-полимеразой I (РНК-Pol I) и вышестоящим фактором связывания (UBF). SIRT7 локализуется в ядрышке и взаимодействует с РНК Pol I. Исследования иммунопреципитации хроматина показывают, что SIRT7 локализуется на рДНК, а коиммунопреципитация показывает, что SIRT7 связывает РНК Pol I. Кроме того, SIRT7 взаимодействует с UBF, основным компонентом инициирующего комплекса РНК Pol I. . Неизвестно, модифицирует ли SIRT7 РНК Pol I и / или UBF, и если да, то каковы эти модификации.
SIRT7 больше экспрессируется в метаболически активных тканях, таких как печень и селезенка, и меньше в непролиферирующих тканях, таких как сердце и мозг. Кроме того, было показано, что SIRT7 необходим для транскрипции рДНК . Нокаут SIRT7 в клетках HEK293 приводил к снижению уровней рРНК . Это же исследование показало, что этот нокдаун SIRT3 снижает количество РНК Pol I, связанной с рДНК, предполагая, что SIRT7 может быть необходим для транскрипции рДНК. Нокаут SIRT7 приводил к снижению уровней РНК Pol I, но уровни мРНК РНК Pol I не менялись. Это указывает на то, что SIRT7 играет решающую роль в соединении функции комплексов ремоделирования хроматина с аппаратом РНК Pol I во время транскрипции.
SIRT7 может помочь ослабить повреждение ДНК и тем самым способствовать выживанию клеток в условиях геномного стресса. Рибосомная ДНК (рДНК) более уязвима к повреждению ДНК, чем ДНК где-либо еще в геноме, поэтому нестабильность рДНК может привести к клеточному старению и, следовательно, к секреторному фенотипу, связанному со старением . SIRT7 локализуется в рДНК, тем самым защищая от нестабильности рДНК и клеточного старения.
Ремонт ДНК
Истощение SIRT7 приводит к нарушению репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) за счет процесса негомологичного соединения концов (NHEJ). DSB являются одним из наиболее значительных типов повреждений ДНК, ведущих к нестабильности генома. SIRT7 рекрутируется в DSB, где он специфически деацилирует гистон H3 по лизину 18. Это влияет на локальное накопление фактора ответа на повреждение ДНК 53BP1 , белка, который способствует NHEJ, защищая ДНК от резекции конца.
Было показано, что сверхэкспрессия SIRT7 улучшает эффективность NHEJ в 1,5 раза, а гомологичную рекомбинацию - в 2,8 раза.
Ускоренное старение
Мутантные мыши Sirt7 демонстрируют фенотипические и молекулярные особенности ускоренного старения . Эти особенности включают преждевременное искривление позвоночника, снижение веса и содержания жира, нарушение функции гемопоэтических стволовых клеток и лейкопению , а также множественную дисфункцию органов.
Клиническая значимость
Было обнаружено, что этот ген участвует в поддержании онкогенной трансформации .
Рекомендации
10.Кристаллическая структура N-концевого домена человеческого SIRT7 демонстрирует трехспиральную доменную архитектуру Ану Приянка, 1 Випул Соланки, 1 Раман Паркеш, 2 и Кришан Гопал Тхакур
дальнейшее чтение
- de Nigris F, Cerutti J, Morelli C, Califano D, Chiariotti L, Viglietto G, Santelli G, Fusco A (март 2002 г.). «Выделение SIR-подобного гена, SIR-T8, который сверхэкспрессируется в клеточных линиях и тканях карциномы щитовидной железы» . Британский журнал рака . 86 (6): 917–23. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6600156 . PMC 2364158 . PMID 11953824 .
- De Nigris F, Cerutti J, Morelli C, Califano D, Chiariotti L, Viglietto G, Santelli G, Fusco A (декабрь 2002 г.). «Выделение SIR-подобного гена, SIR-T8, который сверхэкспрессируется в клеточных линиях и тканях карциномы щитовидной железы» . Британский журнал рака . 87 (12): 1479. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6600636 . PMC 2376288 . PMID 12454780 .
- Voelter-Mahlknecht S, Letzel S, Mahlknecht U (апрель 2006 г.). «Флуоресцентная гибридизация in situ и хромосомная организация гена Sirtuin 7 человека» . Международный журнал онкологии . 28 (4): 899–908. DOI : 10.3892 / ijo.28.2.447 . PMID 16525639 .
- Ашраф Н., Зино С., Макинтайр А., Кингсмор Д., Пейн А. П., Джордж В. Д., Шилс П. Г. (октябрь 2006 г.). «Измененная экспрессия сиртуина связана с лимфоузловым раком груди» . Британский журнал рака . 95 (8): 1056–61. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6603384 . PMC 2360714 . PMID 17003781 .