Rab (G-белок) - Rab (G-protein)

Rab семейство белков является членом Ras надсемейства малых G белков . В настоящее время у человека идентифицировано около 70 типов Rabs . Rab-белки обычно обладают складкой GTPase , которая состоит из шестицепочечного бета-листа, окруженного пятью альфа-спиралями . Rab GTPases регулируют многие стадии мембранного транспорта, включая образование пузырьков, движение пузырьков по сетям актина и тубулина и слияние мембран. Эти процессы составляют путь, по которому белки клеточной поверхности транспортируются от Гольджи к плазматической мембране и рециркулируются. Рециркуляция поверхностных белков возвращает на поверхность белки, функция которых включает перенос другого белка или вещества внутри клетки, такого как рецептор трансферрина, или служит средством регулирования количества определенных типов белковых молекул на поверхности.

Функция

4 этапа транспорта везикул

Rab-белки представляют собой периферические мембранные белки , прикрепленные к мембране через липидную группу, ковалентно связанную с аминокислотой. В частности, Rab заякорены через пренильные группы на двух цистеинах на С-конце. Белки сопровождения Rab (REP) доставляют вновь синтезированный и пренилированный Rab к своей целевой мембране, связывая гидрофобные нерастворимые пренильные группы и перенося Rab через цитоплазму. Затем липидные пренильные группы могут вставляться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической стороне везикулы или плазматической мембране. Поскольку Rab-белки прикреплены к мембране через гибкую С-концевую область, их можно рассматривать как «воздушный шар на нитке».

Rabs переключаются между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфат), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфат). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует превращение GDP-связанной формы в GTP-связанную форму, тем самым активируя Rab. Собственный GTP-гидролиз Rabs может быть усилен белком, активирующим GTPase (GAP), что приводит к инактивации Rab. REP несут только GDP-связанную форму Rab, и Rab эффекторы, белки, с которыми Rab взаимодействует и через которые он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень разнородны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, через которые она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и, наоборот, сдвиг конформации белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab.

Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.

  1. Расфокусировка, выбор и покрытие груза
  2. Транспорт везикул
  3. Удаление оболочки и фиксация везикул
  4. Слияние пузырьков

После слияния мембран и диссоциации эффектора Rab возвращается обратно в исходную мембрану. Ингибитор диссоциации ВВП (GDI) связывает пренила группу неактивной, ВВП-связанной формы Rab, ингибирует обмен ВВП для ГТФА (который будет повторно активировать БОА) и обеспечивает Rab к своей первоначальной мембране.

Клиническое значение

Rab-белки и их функции важны для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда любое отклонение вносится в цикл Rab-белка, возникают физиологические болезненные состояния.

Хориидеремия

Хориидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM, который кодирует белок сопровождения Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (белок, подобный REP-1) помогают в пренилировании и транспорте Rab-белков. Было обнаружено, что Rab27 преимущественно зависит от REP-1 для пренилирования, что может быть основной причиной хориидеремии.

Интеллектуальная недееспособность

Было показано, что мутации в гене GDI1 приводят к Х-сцепленной неспецифической умственной отсталости . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали заметные отклонения в формировании кратковременной памяти и паттернах социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие модели, проявляемые у мышей, которые являются носителями белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с такой же делецией. Утрата гена GDI1, как было показано с помощью экстрактов мозга мутантных мышей, приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, таким образом подавляя их функцию.

Рак / канцерогенез

Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. Доказано, что существует множество механизмов, с помощью которых дисфункция белка Rab вызывает рак. Чтобы назвать несколько, повышенная экспрессия онкогенного Rab1, наряду с белками Rab1A, способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 связана с раком желудка . Помимо непосредственного возникновения рака, нарушение регуляции белков Rab также связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствует их злокачественному развитию.

болезнь Паркинсона

Мутации белка Rab39b связаны с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой, а также с редкой формой болезни Паркинсона .

Типы Rab-белков

К настоящему времени у людей идентифицировано около 70 различных Rab. Они в основном участвуют в переносе пузырьков. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для транспортировки пузырьков, определяющие идентичность и маршрутизацию пузырьков. В скобках показаны эквивалентные названия в модельных организмах Saccharomyces cerevisiae и Aspergillus nidulans .

Имя Субклеточное расположение
RAB1 (Ypt1, RabO) аппарат Гольджи
RAB2A ER, сеть цис-Гольджи
RAB2B
RAB3A секреторные и синаптические везикулы
RAB4A переработка эндосом
RAB4B
RAB5A везикулы, покрытые клатрином, плазматические мембраны
RAB5C (Vps21, RabB) ранние эндосомы
RAB6A (Ypt6, RabC) Сеть Гольджи и транс-Гольджи
RAB6B
RAB6C
RAB6D
RAB7 (Ypt7, RabS) поздние эндосомы, вакуоли
RAB8A базолатеральные секреторные пузырьки
RAB8B
RAB9A поздняя эндосома, сеть транс-Гольджи
RAB9B
RAB11A (Ypt31, RabE) рециклинг эндосом, экзоцитарных носителей пост-Гольджи
RAB14 ранние эндосомы
RAB18 липидные капли, Гольджи, эндоплазматический ретикулум
RAB25 мелкомасштабный транспорт, промотор для развития опухоли
RAB29 набирает LRRK2 в TGN
RAB39A связывает каспазу-1 в инфламмасоме

Другие Rab-белки

Рекомендации

Внешние ссылки