Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

«PIP2» перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см PIP2 (значения) .
Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.svg
Имена
Название ИЮПАК
1,2-диацил- sn -глицеро-3-фосфо- (1- D- мио- инозитол-4,5-бисфосфат)
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
  • InChI = 1S / C47H85O19P3 / c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58 / час 11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58) / п-5 / b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28- / t39?, 42-, 43 +, 44 +, 45-, 46-, 47- / м1 / с1 ☒N
    Ключ: CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I ☒N
  • InChI = 1 / C47H85O19P3 / c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58 / час 11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58) / п-5 / b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28- / t39?, 42-, 43 +, 44 +, 45-, 46-, 47- / м1 / с1
    Ключ: CNWINRVXAYPOMW-XHXVUCGABS
  • O = P ([O -]) ([O -]) O [C @@ H] 1 [C @@ H] (O) [C @ H] (OP ([O -]) (= O) OCC (COC (= O) FlagCCCCCCCCCCC) OC (= O) CCC / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ CCCCC) [C @ H] (O) [C @ H] (O) [C @ H] 1OP ([O -]) ([O -]) = O
Характеристики
C 47 H 80 O 19 P 3
Молярная масса 1042,05 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?) проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат или PtdIns (4,5) P 2 , также известный как PIP 2 или PI (4,5) P 2 , является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns (4,5) P 2 обогащен плазматической мембраной, где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков.

PIP 2 формируется , в основном по типу I фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназ из PI (4) Р . В многоклеточных, PIP 2 может быть также образован по типу II фосфатидилинозитолы 5-фосфата 4-киназ от PI (5) P .

В жирных кислот из PIP 2 являются переменными в различных видах и тканях, но наиболее распространенными являются жирные кислоты , стеариновой в положении 1 и арахидоновая в 2.

Сигнальные пути

PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая цикл PIP 2 , передачу сигналов PI3K и метаболизм PI5P. Недавно его обнаружили в ядре с неизвестной функцией.

Функции

Динамика цитоскелета около мембран

PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитчатого актина (F-актина) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина.

Эндоцитоз и экзоцитоз

Первые свидетельства того, что фосфоинозитиды (ИП) (особенно PI (4,5) P2) важны в процессе экзоцитоза, были получены в 1990 году. Emberhard et al. обнаружили, что применение PI-специфической фосфолипазы C в хромаффинных клетках, проницаемых для дигитонина, снижает уровни PI и ингибирует экзоцитоз, запускаемый кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на то, что для секреции требуется функция PI. Более поздние исследования выявили связанные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок-переносчик фосфатидилинозитола и фосфоинозитол-4-монофосфатаза-5-киназа типа Iγ (PIPKγ), которая опосредует восстановление PI (4,5) P2 при инкубации проницаемых клеток АТФ-зависимым образом. . В этих более поздних исследованиях, PI (4,5) P2-специфические антитела сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым предоставляя прямые доказательства того, что PI (4,5) P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большой плотный сердцевинный пузырь).

Посредством использования идентификации PI-специфической киназы / фосфатазы и открытия PI антител / лекарств / блокаторов, роль PI (особенно PI (4,5) P2) в регуляции секреции была тщательно исследована. Исследования с использованием сверхэкспрессии домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI (4,5) P2), нокаута PIPKIγ в хромаффинных клетках и в центральной нервной системе, нокдауна PIPKIγ в линиях бета-клеток и сверхэкспрессии связанного с мембраной инозита 5 -фосфатазный домен синаптоянина 1, секреция всех предполагаемых везикул (синаптических пузырьков и LDCV) серьезно нарушалась после истощения или блокирования PI (4,5) P2. Более того, некоторые исследования показали нарушение / снижение RRP этих везикул, хотя количество пристыкованных везикул не изменилось после истощения PI (4,5) P2, что указывает на дефект на стадии предварительного слияния (стадия прайминга). Последующие исследования показали, что взаимодействия PI (4,5) P2 с CAPS, Munc13 и синаптотагмин1, вероятно, играют роль в этом PI (4,5) P2 зависимом дефекте прайминга.

Путь IP 3 / DAG

PIP 2 действует как промежуточный продукт в пути IP 3 / DAG , который инициируется связыванием лигандов с рецепторами, связанными с G-белком, активирующими альфа-субъединицу G q . PtdIns (4,5) P 2 является субстратом для гидролиза с помощью фосфолипазы С (PLC), связанный с мембраной фермент активируется через белковыми рецепторами , такие как & alpha ; 1 - адренергических рецепторов . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал . Продуктами PLC-катализирования PIP 2 являются инозитол-1,4,5-трифосфат (Ins P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), оба из которых действуют как вторичные посредники . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад, активируя протеинкиназу C (PKC). PKC, в ​​свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект PKC может быть отменен фосфатазами. IP 3 проникает в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладком эндоплазматическом ретикулуме (ER), который открывает кальциевые каналы на гладком ER, позволяя мобилизовать ионы кальция через определенные каналы Ca 2+ в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки.

Докинг фосфолипидов

Дополнительная информация: фосфатидилинозит (3,4,5) -трифосфат

PI 3-киназы класса I фосфорилируют PtdIns (4,5) P 2, образуя фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат (PtdIns (3,4,5) P 3 ) и PtdIns (4,5) P 2 могут быть преобразованы от PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5) P 3 и PtdIns (4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но также служат в качестве стыковочных фосфолипидов, которые связывают определенные домены, которые способствуют привлечению белков к плазматической мембране и последующему активация сигнальных каскадов.

Калиевые каналы

Было показано, что внутреннее выпрямление калиевых каналов требует стыковки PIP 2 для активности канала.

G-белковые рецепторы

Было показано, что PtdIns (4,5) P 2 стабилизирует активные состояния рецепторов, связанных с G-белками (GPCR) класса A, посредством прямого связывания и повышает их селективность по отношению к определенным G-белкам.

G-протеин-связанные рецепторные киназы

Было показано, что PIP 2 рекрутирует G-белок-связанную рецепторную киназу 2 (GRK2) на мембрану путем связывания с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета- адренергического рецептора , типа GPCR.

Регулирование

PIP 2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из возникающих гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается локально. Некоторые из факторов, влияющих на регулирование PIP 2 :

  • Липидкиназы , липид фосфатаза
  • Белки-переносчики липидов
  • Факторы роста , малые ГТФазы
  • Прикрепление к ячейке
  • Межклеточное взаимодействие
  • Изменение объема ячейки
  • Состояние дифференцировки клеток
  • Клеточный стресс

использованная литература

  1. Перейти ↑ Strachan T, Read AP (1999). Лептоспира. В: Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (через книжную полку NCBI) .
  2. ^ Рамех, LE; Толиас, К; Дакворт, Британская Колумбия; Cantley, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–6. DOI : 10.1038 / 36621 . PMID  9367159 . S2CID  4403301 .
  3. ^ Танака Т, Iwawaki D, Сакамото М, Такай Y, Morishige Дж, Мураками К, Satouchi К (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозитоле у ​​желтохвоста. Сравнительное исследование систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб видов Seriola quinqueradiata» . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03512.x . PMID  12654002 .
  4. ^ Bulley SJ, Кларк Дж, Droubi А, GIUDICI М.Л., Ирвин РФ (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы» . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. DOI : 10.1016 / j.jbior.2014.09.007 . PMC  4359101 . PMID  25311266 .
  5. ^ Льюис АЯ, Sommer л, Arntzen М.О., Strahm Y, Моррис Н.А., Divecha N, D'Santos CS (2011). «Идентификация ядерных фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-взаимодействующих белков путем экстракции неомицина» . Протеомика клеток Mol . 10 (2): M110.003376. DOI : 10.1074 / mcp.M110.003376 . PMC  3033679 . PMID  21048195 .
  6. ^ Вс, Хуэй; Ямамото, Масая; Меджильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин» . Журнал биологической химии . 274 (47): 33179–82. DOI : 10.1074 / jbc.274.47.33179 . PMID  10559185 .
  7. ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции проницаемых клеток, вызванное бактериальной фосфолипазой С и удаление АТФ» . Биохимический журнал . 268 (1): 15–25. DOI : 10.1042 / bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .   
  8. Перейти ↑ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). «Белок-переносчик фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого праймирования секреции, активируемой Са2 +». Природа . 366 (6455): 572–575. DOI : 10.1038 / 366572a0 . PMID 8255295 . S2CID 4348488 .   
  9. ^ Хэй, Джесси C и др. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитида, необходимое для активированной секреции Са2». Природа . 374 (6518): 173–177. DOI : 10.1038 / 374173a0 . PMID 7877690 . S2CID 4365980 .   
  10. ^ Holz RW и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата (PtdIns-4, 5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, идентифицирует PtdIns-4, 5-P2 плазматической мембраны как важный для экзоцитоза» . J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. DOI : 10.1074 / jbc.M000925200 . PMID 10747966 .  
  11. ^ a b c Gong LW, et al. (2005). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных везикул с плотным ядром» . PNAS . 102 (14): 5204–5209. DOI : 10.1073 / pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID 15793002 .   
  12. ^ а б Ди Паоло Дж. и др. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях вызывает дефекты в транспортировке синаптических пузырьков». Природа . 431 (7007): 415–422. DOI : 10,1038 / природа02896 . PMID 15386003 . S2CID 4333681 .   
  13. ^ Waselle L, et al. (2005). «Роль передачи сигналов фосфоинозитидов в контроле экзоцитоза инсулина» . Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. DOI : 10.1210 / me.2004-0530 . PMID 16081518 .  
  14. ^ a b Милошевич I, et al. (2005). «Уровень фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфата плазмалеммы регулирует размер пула высвобождаемых везикул в хромаффинных клетках» . Журнал неврологии . 25 (10): 2557–2565. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID 15758165 .   
  15. ^ Гришанин Р.Н., и др. (2004). «CAPS действует на стадии предварительного слияния в экзоцитозе везикул с плотным ядром как белок, связывающий PIP 2» . Нейрон . 43 (4): 551–562. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.07.028 . PMID 15312653 .  
  16. ^ Kabachinski G, et al. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для стимуляции экзоцитоза везикул» . Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. DOI : 10,1091 / mbc.E12-11-0829 . PMC 3923642 . PMID 24356451 .   
  17. ^ Loewen CA, et al. (2006). «Полилизиновый мотив C2B синаптотагмина способствует Са2 + -независимой стадии праймирования синаптических везикул in vivo» . Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. DOI : 10,1091 / mbc.E06-07-0622 . PMC 1679685 . PMID 16987956 .   
  18. ^ Рустен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и взаимодействующих с ними белков». Природные методы . 3 (4): 251–258. DOI : 10.1038 / nmeth867 . ISSN  1548-7091 . PMID  16554828 . S2CID  20289175 .
  19. ^ Вон Д.Х. и др. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 нацелены на белки с многоосновными кластерами на плазматическую мембрану» . Наука . 314 (5804): 1458–1461. DOI : 10.1126 / science.1134389 . PMC 3579512 . PMID 17095657 .   
  20. ^ Хаммонд G и др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами мембранной идентичности» . Наука . 337 (6095): 727–730. DOI : 10.1126 / science.1222483 . PMC 3646512 . PMID 22722250 .   
  21. ^ GeneGlobe -> РГГРЫ Signaling Проверена 31 мая 2009
  22. ^ Soom, M (2001). «Несколько PtdIns (4,5) P 2 сайты связывания в Kir2.1 внутренне выпрямляющие калиевые каналы» . Письма FEBS . 490 (1–2): 49–53. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02136-6 . PMID  11172809 . S2CID  36375203 .
  23. ^ Хансен, SB; Дао, Х; Маккиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. DOI : 10,1038 / природа10370 . PMC  3324908 . PMID  21874019 .
  24. ^ Йен, Синь-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р .; Песня, Ванлинг; Ву, Ди; Гейне, Филипп; Уорн, Тони (2018-07-11). «PtdIns (4,5) P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белка» . Природа . 559 (7714): 423–427. DOI : 10.1038 / s41586-018-0325-6 . ISSN  0028-0836 . PMC  6059376 . PMID  29995853 .
  25. ^ Ян, Пей; Homan, Kristoff T .; Ли, Яоксин; Крус-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж. Г.; Чен, Чжань (2016-05-24). «Влияние липидной композиции на ориентацию мембраны комплекса G-протеин-киназа 2-Gβ1γ2» . Биохимия . 55 (20): 2841–2848. DOI : 10.1021 / acs.biochem.6b00354 . ISSN  0006-2960 . PMC  4886744 . PMID  27088923 .
  26. ^ Hilgemann, DW (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». STKE науки . 2001 (111): 19re – 19. DOI : 10.1126 / stke.2001.111.re19 . PMID  11734659 . S2CID  24745275 .