Пептоид - Peptoid
Пептоиды (корень от греческого πεπτός, peptós «переваренный»; производное от πέσσειν, péssein «переваривать» и производного от греческого суффикса -oid, означающего «как, например, что у вещи вроде ______»), или поли- N -замещенные глицины представляют собой класс биохимических веществ, известных как биомиметики, которые воспроизводят поведение биологических молекул. Пептидомиметики распознаются по боковым цепям, которые присоединены к атому азота основной цепи пептида , а не к α-атомам углерода (как в аминокислотах ).
Химическая структура и синтез
В пептоидах боковая цепь связана с азотом пептидного остова, а не с α-углеродом, как в пептидах. Примечательно, что в пептоидах отсутствует амидный водород, который отвечает за многие элементы вторичной структуры пептидов и белков. Пептоиды были впервые изобретены Рейной Дж. Саймон, Полом Бартлеттом и Дэниелом В. Санти для имитации белковых / пептидных продуктов, чтобы помочь в открытии устойчивых к протеазам низкомолекулярных препаратов для компании Chiron из Ист-Бэй .
Следуя протоколу суб-мономеров, первоначально разработанному Роном Цукерманом, каждый остаток устанавливается в два этапа: ацилирование и замещение. На стадии ацилирования галоуксусная кислота, обычно бромуксусная кислота, активированная диизопропилкарбодиимидом, реагирует с амином предыдущего остатка. На стадии замещения (классическая реакция S N 2 ) амин замещает галогенид с образованием N -замещенного остатка глицина. Подход субмономеров позволяет использовать любой коммерчески доступный или синтетически доступный амин с большим потенциалом для комбинаторной химии .
Уникальные характеристики
Подобно D- пептидам и β-пептидам , пептоиды полностью устойчивы к протеолизу и поэтому полезны для терапевтических применений, где протеолиз является серьезной проблемой. Поскольку вторичная структура в пептоидах не связана с водородными связями, она обычно не денатурируется растворителем, температурой или химическими денатурантами, такими как мочевина (см. Подробности ниже).
Примечательно, что поскольку аминогруппа аминокислоты является результатом использования любого амина, тысячи коммерчески доступных аминов могут быть использованы для создания беспрецедентного химического разнообразия в каждом положении при гораздо более низких затратах, чем потребовалось бы для аналогичных пептидов или пептидомиметиков. На сегодняшний день в качестве боковых цепей пептоидов использовано не менее 230 различных аминов.
Состав
Пептоидные олигомеры, как известно, конформационно нестабильны из-за гибкости метиленовых групп основной цепи и отсутствия стабилизирующих взаимодействий водородных связей вдоль основной цепи. Тем не менее, путем выбора подходящих боковых цепей можно сформировать специфические стерические или электронные взаимодействия, которые способствуют образованию стабильных вторичных структур, таких как спирали, особенно известно, что пептоиды с C-α-разветвленными боковыми цепями принимают структуру, аналогичную спирали полипролина I. . Различные стратегии были использованы для предсказания и характеристики вторичной структуры пептоидов с конечной целью разработки полностью свернутых структур пептоидных белков. Изомеризация цис / транс- амидной связи все еще приводит к конформационной гетерогенности, которая не позволяет образовывать гомогенные пептоидные фолдамеры . Тем не менее, ученые смогли найти транс-индуктор N- арильных боковых цепей, способствующих спирали полипролина II типа, и сильный цис-индуктор, такой как объемные нафтилэтиловые и трет-бутильные боковые цепи. Также было обнаружено, что взаимодействия n → π * могут модулировать соотношение конформеров цис / транс амидных связей до достижения полного контроля над цис конформером в основной цепи пептоида с использованием функционализуемой боковой цепи триазолия.
Приложения
Первой демонстрацией использования пептоидов был скрининг комбинаторной библиотеки различных пептоидов, в результате которого были получены новые высокоаффинные лиганды для 7-трансмембранных рецепторов пар G-белков.
Пептоиды были разработаны как кандидаты для различных биомедицинских приложений, включая противомикробные средства и синтетические легочные сурфактанты, а также лиганды для различных белков, включая Src Homology 3 ( домен SH3 ), рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и антитела. Биомаркеры иммуноглобулина G для идентификации болезни Альцгеймера .
Исследователи, поддерживаемые грантами NIH и NIAID, протестировали эффективность антимикробных пептоидов против устойчивых к антибиотикам цепей Mycobacterium tuberculosis. Противомикробные пептоиды демонстрируют неспецифический механизм действия против бактериальной мембраны, который отличается от низкомолекулярных антибиотиков, которые связываются со специфическими рецепторами (и, таким образом, чувствительны к мутациям или изменениям в структуре бактерий). Предварительные результаты предполагают «заметную активность» против чувствительные к лекарствам бактериальные нити, что привело к призыву к дальнейшим исследованиям жизнеспособности пептоидов как нового класса туберкулоцидных препаратов.
Благодаря своим преимуществам, описанным выше, пептоиды также активно разрабатываются для использования в нанотехнологии, области, в которой они могут играть важную роль.