Клетка-предшественник поджелудочной железы - Pancreatic progenitor cell

Клетка-предшественник поджелудочной железы
Островок поджелудочной железы мыши.jpg
Островки поджелудочной железы мыши - потенциальная область, где проживают предшественники поджелудочной железы.
Подробности
Предшественник Энтодерма передней кишки
Идентификаторы
латинский Cellula pancreaticum praecursoria
TH H2.00.01.0.00005
Анатомические термины микроанатомии

Клетки-предшественники поджелудочной железы представляют собой мультипотентные стволовые клетки, происходящие из развивающейся энтодермы передней кишки, которые обладают способностью дифференцироваться в предшественников, специфичных к клону, ответственных за развивающуюся поджелудочную железу .

Они дают начало эндокринным и экзокринным клеткам. Экзокринные клетки составляют ацинарные клетки и протоковые клетки . Эндокринные клетки составляют бета-клетки, которые производят инсулин , альфа-клетки, которые секретируют глюкагон , дельта-клетки, которые секретируют соматостатин, и РР-клетки, которые секретируют полипептид поджелудочной железы .

Было показано, что клетки-предшественники поджелудочной железы возникают из клеток, происходящих из развивающейся передней кишки во время развития млекопитающих. Было замечено, что у развивающегося эмбриона на стадиях E9.0 - E9.5 имеется кластер клеток, из которых формируется поджелудочная железа. Эти кластеры были охарактеризованы, чтобы показать мультипотентные свойства.

Развитие и дифференцировка клеток-предшественников поджелудочной железы. Обратите внимание на изменяющийся образец выражения маркеров.

Разработка

Поджелудочная железа является органом энтодермального происхождения. Эндодермы является одним из трех зародышевых листков , которые составляют развивающийся эмбрион . Ткань поджелудочной железы берет начало в дорсальной и вентральной частях задней части передней кишки. Их можно наблюдать на ст. E9.0 - E9.5 во время эмбрионального развития . Слияние этих почек происходит во время вращения развивающейся кишки. Слитная и развитая поджелудочная железа состоит из клеток, секретирующих ферменты поджелудочной железы ( экзокринные клетки), клеток, транспортирующих пищеварительные ферменты (протоковые клетки), и клеток, продуцирующих гормоны ( эндокринные клетки). Эти эндокринные клетки развиваются в отдельных участках поджелудочной железы, известных как островки.

Схема, показывающая развитие поджелудочной железы от дорсальной и вентральной зачатков. Во время созревания брюшная зачатка переворачивается на другую сторону кишечной трубки (стрелка), где обычно сливается с дорсальной долей. Дополнительная вентральная доля, которая обычно регрессирует в процессе развития, опускается.

У человека спинную почку можно наблюдать через 26 дней после оплодотворения. Однако островковые клетки можно наблюдать только через 52 дня после оплодотворения. Развитие бета-клеток предшествует развитию других эндокринных клеток островков. Все островковые клетки можно наблюдать в первом триместре у человека. Такое изменение в развитии подтипов островковых клеток происходит из-за дифференциальной экспрессии генов и путей индукции клеток-предшественников.

Локации

Эксперименты по отслеживанию генетического происхождения были выполнены различными исследовательскими группами, чтобы показать, что кластеры клеток, происходящие из развивающейся передней кишки, экспрессируют фактор транскрипции, называемый PDX1 (гомеобокс 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки). Было показано, что этот фактор транскрипции дает начало клонам мультипотентных стволовых клеток, вносящих вклад в эндокринные, экзокринные и протоковые клетки поджелудочной железы. Было показано, что эти клетки пространственно расположены на вершине ветвящегося панкреатического дерева. Позже было показано, что эти клетки происходят из дорзального зачатка развивающейся поджелудочной железы.

Pdx1 считается самым ранним маркером дифференцировки поджелудочной железы. Было показано, что Pdx1 является маркером для всех клеток-предшественников поджелудочной железы и среднего кишечника. Экспрессия Pdx1 эмпирически управляет развивающейся поджелудочной железой после стадии зачатка, на которой развиваются два зачатка (дорсальный и латеральный) незрелой поджелудочной железы. Передача сигналов Notch, как было установлено, регулирует количество экзокринных и эндокринных клеток в поджелудочной железе, но не без присутствия Pdx1. Передача сигналов Notch делает возможной экспансию предшественников поджелудочной железы посредством процесса латерального ингибирования .

Было показано, что эти клетки содержат 28 генов, регулирующих клеточный цикл, которые должны быть активированы, что показывает, что они являются пролиферативными клетками, способными заменять и давать начало множественным популяциям клеток в поджелудочной железе.

Промежуточное видео, показывающее роль зависимой от клеточного цикла динамики в балансировании эндокринной дифференцировки
Линии поджелудочной железы у мышей. Исследования, проведенные на мышах, помогли отследить происхождение предков.

Регулирование спецификации

Было показано, что предшественники поджелудочной железы возникают в результате ранней экспрессии гена Mnx1 / Hlxb1 (моторный нейрон и гомобокс 1 поджелудочной железы). Экспрессия Mnx1, как было показано, важна для развития дорсального Pdx1, следовательно, действует как необходимый фактор транскрипции для спецификации энтодермы передней кишки в Pdx1, экспрессирующие предшественники поджелудочной железы. Сходным образом, другой набор генов Gata4 (GATA-связывающий белок 4) и Hnf1b / Tcf2 (ген гомобокса B HNF) необходим для развития вентральной зачатки развивающейся поджелудочной железы. Эти гены регулируют экспрессию Mnx1 в вентральной почке, что приводит к спецификации онтогенетических клеток-предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Один ген Onecut1 / Hnf6 (фактор транскрипции члена 1 семейства onecut domain) также отвечает за своевременную экспрессию Pdx1 как в вентральных, так и в дорсальных зачатках. Следовательно, экспрессия этого белка также способствует образованию этих предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Здесь важно отметить, что развивающиеся дорсальные и вентральные зачатки характеризуются как энтодерма, и только после экспрессии Pdx1 (спецификация энтодермы в мультипотентном состоянии стволовых клеток) происходит переход энтодермы в панкреатический предшественник.

Переменное количество генов показывает множественные пути индукции развивающейся энтодермы , внутренне внутри энтодермы (например, передача сигналов notch) или из соседней сердечной мезодермы ( ингибирование белка Sonic hedgehog фактором роста фибробластов ).

Отличие предшественников поджелудочной железы от предшественников печени также примечательно, так как Hhex1 (гематопоэтический ген гомеобокса) отвечает за возникновение клеток предшественников поджелудочной железы. В отсутствие Hhex (у Hhex дважды отрицательных мышей) развивается печень, но не поджелудочная железа, показывая, что Hhex допускает дивергентную спецификацию предшественника поджелудочной железы, а не способствует образованию печеночного предшественника.

Развитие родословных

Клетки-предшественники поджелудочной железы обладают способностью дифференцироваться как на эндокринные, так и на экзокринные предшественники.

Эндокринная линия

Эндокринные предшественники - это группа предшественников, которые развиваются во все эндокринные клетки поджелудочной железы. Эндокринные клоны развиваются в дельта-клетки , PP-клетки, клетки Epsilon, бета-клетки и альфа-клетки . Альфа-клетки производят глюкагон, а бета-клетки производят инсулин . Инсулин и глюкагон антагонистически регулируют гомеостаз глюкозы в организме млекопитающих. РР-клетки продуцируют полипептид поджелудочной железы, который является регулятором эндокринной и экзокринной секреции в поджелудочной железе и кишечнике. Дельта-клетки, которые продуцируют соматостатин, который является гормоном, ингибирующим гормон роста, и выполняет важную функцию в регулировании выработки гормона передней долей гипофиза . Клетки эпсилона вырабатывают грелин (гормон голода), который представляет собой нейропептид, который действует на гипоталамический центр мозга, где он соединяется с GHSR (рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста) и опосредует голод.

Экзокринная линия

Экзокринные клетки-предшественники развиваются в клетки-предшественники, экспрессирующие амилазу. Затем эти клетки могут быть идентифицированы в ткани как секреторные по своей природе и способствующие выработке ферментов поджелудочной железы.

Протоковая линия

Протоковые предшественники - это группа предшественников, которые развиваются в протоковые клетки поджелудочной железы. Эти клетки выстилают протоки, а также происходят от предшественников поджелудочной железы.

Маркеры

Показано, что энтодермальные предшественники экспрессируют Hnf6 и Hnf1b, следовательно, являются клетками Hnf6 + / Hnf1b +. Из-за подавления передачи сигналов Sonic hedgehog клетки-предшественники поджелудочной железы развиваются и дают начало множественным клеточным линиям. Клетками-предшественниками поджелудочной железы являются клетки Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / P48 +.

Эндокринные клетки

Эндокринные клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы под влиянием Ngn3 (нейрогенин 3). Это обязательство клеточной судьбы обусловлено экспрессией Sox9 (Sry-related HMB box транскрипционный фактор 9) и подавлением передачи сигналов Notch. Клетки-предшественники поджелудочной железы, следовательно, представляют собой клетки Ngn3 + / NeuroD + / IA1 + / Isl1 + / Pax6 +. Затем эти клетки развиваются в про-предшественников бета-клеток под влиянием Pax4. Предшественниками бета-клеток являются клетки MafB + / Pdx1 + / Nkx2.2 +. Эти про-предшественники бета-клеток, как установлено, образуют предшественников бета-клеток, экспрессирующих Pax1. Наконец, предшественники бета-клеток созревают в зрелые бета-клетки взрослых, которые представляют собой Pdx1 + / Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / Pax6 + / NeuroD + / MafA +.

Эндокринные клетки-предшественники также развиваются в про-предшественников дельта-клеток, экспрессирующих Pax4 и Pax6. Затем они образуют клетки-предшественники Som + дельта-клеток. Эти предшественники дельта-клеток созревают в дельта-клетки, которые являются Brn + / Pax6 +.

Кроме того, эндокринные клетки-предшественники также образуют про-предшественники клеток Nkx2.2 + PP, которые затем определяются с образованием клеток-предшественников PP + (полипептид поджелудочной железы) и более поздних PP-клеток. Эндокринные предшественники также ответственны за формирование эпсилон-клеток.

Экзокринные клетки

Эти клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы и представляют собой клетки P48 +. Эти клетки развиваются в зрелые экзокринные клетки амилазы + / P48 +.

Протоковая клетка

Эти клетки экспрессируют Hnf6 и происходят из клеток-предшественников поджелудочной железы. Они своеобразны, поскольку их морфология и характеристики сходны с таковыми у клеток-предшественников поджелудочной железы. Предшественники протоковых клеток экспрессируют Hnf6 перед тем, как развиться в зрелые протоковые клетки поджелудочной железы.

Регенерация поджелудочной железы

Регенеративный потенциал поджелудочной железы взрослого человека стал предметом обсуждения. Многие исследовательские группы, включая известных ученых в этой области, не смогли определить истинное присутствие или отсутствие этих клеток и их функцию в регенерации поджелудочной железы, как следует из их названия. Это связано с тем, что их регенеративный потенциал в экспериментальных условиях теряется. Однако новые исследования показывают, что факторы роста суперсемейства TGF-бета могут участвовать в регенерации клеток поджелудочной железы. Было показано, что мезенхимальные стволовые клетки поджелудочной железы, выделенные из переваренных протоков, обладают регенеративным потенциалом под действием определенных факторов роста. Также было показано, что они дают начало клеткам по крайней мере двух разных зародышевых листков. Однако это может быть неверно истолковано как эндокринный предшественник, а не как клетка-предшественник поджелудочной железы. Это связано с исследованием, проведенным Зулвески и его коллегами, которые показали наличие специфических маркеров нервных стволовых клеток в протоке поджелудочной железы крыс. Однако эти клетки не показали окрашивания на CK19 (цитокератин 19), маркер протоковых клеток.

Исследовать

Программирование клеток-предшественников

Разработка протокола, включающего направленную генерацию предшественников поджелудочной железы, была выполнена на чЭСК ( эмбриональные стволовые клетки человека ). Эти клетки, демонстрирующие огромный потенциал в терапии метаболических заболеваний поджелудочной железы, таких как диабет, были запрограммированы на предшественников поджелудочной железы с использованием факторов, имитирующих сигналы развития, которые потребуются развивающейся энтодерме для формирования функциональной ткани поджелудочной железы. hESC выращивают на матригеле, а затем дают возможность дифференцироваться в энтодерму и позже определенные клетки под влиянием bFGF , EGF , BMP4 .

Смотрите также

использованная литература