Нейрокинин А - Neurokinin A
TAC1 тахикинин, предшественник 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | TAC1 | ||||||
Альт. символы | ТАС2, НКНА | ||||||
Ген NCBI | 6863 | ||||||
HGNC | 11517 | ||||||
OMIM | 162320 | ||||||
RefSeq | NM_013998 | ||||||
UniProt | P20366 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 7 q21-q22 | ||||||
|
Идентификаторы | |
---|---|
3D модель ( JSmol )
|
|
ChemSpider | |
MeSH | Нейрокинин + А |
PubChem CID
|
|
UNII | |
|
|
|
|
Характеристики | |
C 50 H 80 N 14 O 14 S | |
Молярная масса | 1133,32 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Нейрокинин А ( NKA ), ранее известный как Вещество К, представляет собой неврологически активный пептид, транслируемый с гена препахикинина. Нейрокинин А оказывает множество возбуждающих эффектов на нервную систему млекопитающих, а также влияет на воспалительные и болевые реакции млекопитающих.
Вступление
Нейрокинин А (формально известный как вещество К) является членом семейства нейропептидных нейротрансмиттеров тахикининов . Тахикинины вносят важный вклад в ноцицептивную обработку, насыщение и сокращение гладких мышц. Известно, что тахикинины являются нейротрансмиттерами с высокой возбуждающей способностью в основных центральных нервных системах. Нейрокинин А присутствует повсеместно как в центральной, так и в периферической нервной системе млекопитающих и, по-видимому, участвует в реакциях на боль и воспалительных реакциях. Он производится из того же preprotachykinin A гена в качестве нейропептида вещества Р . И вещество P, и нейрокинин A кодируются одной и той же мРНК, которая при альтернативном сплайсинге может транслироваться в любое соединение. Он играет различные роли в организме человека и других животных, в частности, в стимуляции внесосудистых гладких мышц, вазодилатации, гипертензивном действии, активации иммунной системы и управлении болью. Расчетная аминокислотная последовательность нейрокинина А выглядит следующим образом:
с амидированием на C-конце.
Механизм действия
Изменено: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. «Нейрокинин A задействует рецептор нейрокинина-1 для индукции NF-kappaB-зависимой экспрессии гена в мышиных макрофагах: последствия ERK1 / 2 и пути PI 3-киназы / Akt. " Am J Physiol Cell Physiol. 2008 сентябрь; 295 (3): C679-91
Подобно Веществу P [SP], нейрокинин А присутствует в возбуждающих нейронах и секреторных клетках гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . Кроме того, SP нейрокинин A обнаружен в нейросенсорной системе и модулирует широкий спектр воспалительных процессов и процессов восстановления тканей [1] . В различных тканях, таких как кожа, высвобождение биоактивных тахикининов сенсорными нервными волокнами С, которые проходят от ганглиев дорсальных корешков в эпидермис, напрямую влияет на активность кератиноцитов . Воспаление, заживление тканей и пролиферация клеток связаны с высвобождением как SP, так и нейрокинина A в окружающие ткани.
Нервная система
Чрезмерная стимуляция системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и повышенная секреция кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом изучались при многих клинических проявлениях патологической депрессии. Исследования показали, что вызванная стрессом активация норадренергической системы префронтальных долей может находиться под контролем как эндогенно высвобождаемого кортикотропин-рилизинг-гормона, так и SP и нейрокинина A. Это исследование напрямую связывает секрецию нейрокинина A и SP с определенными формами депрессии. гипотезой депрессии кортикоидных рецепторов.
Воспалительные реакции в центральной нервной системе (ЦНС) часто являются результатом травматического повреждения или воздействия инфекционных агентов. Воспаление обеспечивает защитный иммунный ответ на такие стрессы, которые также могут привести к прогрессирующему повреждению ЦНС. Имеются убедительные доказательства того, что тахикинины являются основным компонентом воспалительного ответа нервной системы в периферических тканях, а также в ЦНС. Способность регулировать секрецию тахикинина представляет собой важный механизм для разработки потенциально полезных лекарств для лечения воспаления. Нейрокинин А связан с хемокинами интерлейкином-1 и интерлейкином-6 , оба из которых активно участвуют в воспалительном процессе во время инфекций.
Нейрональная ткань может быть серьезно повреждена в результате физической травмы или внутриклеточного стресса, хронического или острого. Любой из этих сценариев может привести к перегрузке кальцием, деградации белка, ответу развернутого белка или накоплению повреждений ДНК. Эндогенные клеточные ответы активируются в нервной ткани в ответ на повреждение, чтобы защитить целостность клеток, белков и нуклеиновых кислот. Существует большое количество нейропротективных сигнальных механизмов, которыми можно манипулировать с помощью лекарств, чтобы уменьшить повреждение нейронов от клеточного повреждения. Таким образом, тахикинины выполняют ряд нейропротекторных физиологических ролей в медицинских условиях.
Иммунная система
Иммунная система - это высокоинтегрированная система, которая получает данные из многих источников, таких как места повреждения, ноцицепторы и лейкоциты. Следовательно, химические сигналы являются важным компонентом паракринной, аутокринной и эндокринной передачи сигналов. Было показано, что нейрокинин А является мощным хемоаттрактором для Т-клеток, увеличивая миграцию в инфицированные ткани. Эта миграция необходима для активности Т-клеток по поиску патогенов. Некоторые хемокины вызывают внутрисосудистую адгезию Т-клеток, тогда как другие направляют миграцию лейкоцитов во внесосудистое пространство и внутри него. Поскольку лимфоциты должны быть правильно расположены для взаимодействия с другими клетками, структура хемокиновых рецепторов, а также тип и распределение хемокинов в тканях критически влияют на иммунные ответы. Молекулярный механизм, лежащий в основе роли нейрокинина как хемоаттрактора, в настоящее время неясен.
Нейрокинин А оказывает ингибирующее действие на образование миелоидных клеток и, по-видимому, участвует в одном конкретном рецепторе, поскольку эффект может быть полностью отменен селективным антагонистом рецептора NK-2. Ингибирующее действие neuronkinin А противостоит раздражительного эффекта структурно подобного соединения: субстанции Р . Противоположные эффекты вещества P и нейрокинина A на миелогенез могут представлять собой важный механизм обратной связи для поддержания гомеостаза.
Дыхательная система
Связывание нейрокинина А с NKR-2 приводит к сужению бронхов, образованию слизи в легких и нейрогенному воспалению. Этот выброс распространяется через стимуляцию нервов e-NANC в бронхиальном эпителии через аксонорефлекторный механизм.
Сердечно-сосудистая система
Было показано, что нейрокинин способствует как брадикардии, так и инфаркту миокарда за счет активации рецепторов NK2. Двойная сенсорно-моторная функция нейрокинина А, содержащего афферентные нейроны, является компонентом внутрисердечной нервной системы. Варикозные процессы тахикинин-содержащих нервов широко распространены в коронарных артериях и сердечных ганглиях. Разнообразные реакции, которые запускаются локально высвобождаемыми тахикининами, производят полезные эффекты, такие как модуляция ганглиозной передачи. Однако также возможно, что чрезмерная стимуляция сердечных афферентов и высвобождение тахикининов во время патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, могут способствовать определенным патологиям человека.
Рецептор
Тахикинины избирательно связываются и активируют рецепторы, связанные с G-белком, NK1R, NK2R и NK3R. Нейрокинин А связывается с рецептором, связанным с G-белком, в конечном итоге увеличивая высвобождение вторичных мессенджеров инозитол-фосфата и кальция. Каждый рецептор демонстрирует определенное сродство либо к нейрокинину А, либо к пептидам вещества Р. Однако оба пептида могут действовать как полные агонисты в отношении любого рецептора, хотя их эффективность снижается, если они не связаны с их специфическим рецептором.
Рецептор NK-2
Рецепторы NK-2 преимущественно экспрессируются в ЦНС. Сети, участвующие в эмоциональной обработке, такие как префронтальная кора, поясная извилина и миндалина, показывают самую высокую концентрацию рецепторов NK-2. Теоретически антагонисты рецептора NK-2 обладают антидепрессивным действием и в настоящее время проходят клинические испытания. Как следствие своей способности стимулировать гладкую мускулатуру кишечника, NKA считается специфически активным в регуляции перистальтики кишечника, воздействуя на рецепторы NK2.
Антагонисты
Показано , что MEN 11420 является мощным, селективным и конкурентным антагонистом рецепторов тахикинина NK2 как на животных, так и на людях. В моделях на животных in vivo, MEN 11420 производит эффективную и длительную блокаду рецепторов NK2, экспрессируемых в гладких мышцах кишечника, мочеполовой системы и дыхательных путей.
История
Нейрокинин А был выделен из спинного мозга свиньи в 1983 г. фон Эйлером и Гаддумом.
Состав
Тахикинины представляют собой структурно родственную группу нейропептидов, разделяющих С-концевую последовательность Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . Аминокислотная последовательность вещества P и нейрокинина A хорошо сохраняется у всех видов млекопитающих. Структура нейрокинина А млекопитающих была получена с помощью спектрополяриметрии КД и 2D протонного ЯМР. Анализ показал, что в воде пептид принимает расширенную конформацию, тогда как в присутствии мицелл (модельная система клеточной мембраны ) в центральном ядре индуцируется альфа-спиральная конформация (Asp4-Met10).
Генетический обзор
Предварительно protachykinin-1 и пре-protachykinin 2- х генов у мышей кодируют четыре очень различных пептидов с различной физиологической функции. Альтернативный сплайсинг пре-protachykinin-1 гена приводит к четырем различным пептидных предшественников ( альфа tac1, бета tac1, дельта tac1 унд гамма - tac1), которые дополнительно обрабатываются на несколько родственных пептидов , включая нейрокинин А и вещество Р. альфа tac1 и Предшественники бета-tac1 кодируют синтез как Вещества Р, так и нейрокинина А.
Изменено по: Наканиши, Шигетада. «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональных и нервных системах». IUBMB Life 58.5 / 6 (2006): 349-357.
Модели мышей
Пре-протахикинин-1 - / - мыши демонстрируют нормальную фертильность и поведенческие паттерны (социализация однопометников и выращивание щенков), но имеют меньшее чувство тревоги при угрозе по сравнению как с мышами дикого типа, так и с другими моделями депрессии на мышах.
Приложения
Рак
Циркулирующие концентрации нейрокинина А являются независимым показателем плохого прогноза при некоторых видах рака, таких как карциноиды. Пациенты с концентрацией нейрокинина А в плазме более 50 пмоль / л показали более низкую 3-летнюю выживаемость, чем пациенты с концентрацией нейрокинина А менее 50 пмоль / л. Эти типы исследований показывают, что измерение уровней тахикинина у людей может иметь клиническое значение.
Пациенты с карциноидной болезнью средней кишки (MGC) обычно проходят тест на нейрокинин А, чтобы определить прогрессирование их заболевания. Карциноид средней кишки - необычное заболевание, частота встречаемости которого составляет примерно 1,4 на 100 000 населения в год. MGC имеет непредсказуемое прогрессирование заболевания в зависимости от пациента, симптомы и прогрессирование варьируются от быстрого и агрессивного до хронического. Лечение затруднено из-за разной степени тяжести, поэтому оценка степени заболевания чрезвычайно важна для эффективного лечения.
Астма
Блокирование передачи нейропептидных сигналов стало новой терапевтической мишенью для подавления сужения бронхов у пациентов с астмой.
Бронхоспазм - один из наиболее заметных и широко изученных эффектов, вызываемых тахикининами. Тахикинины оказывают многочисленные эффекты на дыхательные системы, особенно у пациентов с астмой, которые более чувствительны к введению тахикининов. Посредством исследований дыхательных путей человека исследователи изучили роль тахикининов в бронхостенозе, в первую очередь через рецептор NK2, хотя регуляция рецепторов NK2, по-видимому, опосредуется активностью рецепторов NK1, элюируемых до сложного механизма ингибирования. Введение DNK333 (антагонист двойного тахикининового рецептора NK1 / NK2) показало защитную активность против вызванного нейрокинином А бронхоспазма.
Психиатрические расстройства
Нейрокинин А участвует во многих неврологических расстройствах, вызванных стрессом, таких как депрессия, шизофрения и эпилепсия.
Аффективные расстройства
Аффективные расстройства характеризуются частыми колеблющимися изменениями настроения, влияющими на мысли, эмоции и поведение пациента. Аффективные расстройства включают депрессию, тревогу и биполярное расстройство. Для изучения роли нейрокинина А в проявлении и продолжении аффективных расстройств у человека был использован ряд подходов. Измерение уровней пептидов в сыворотке у пациентов с депрессией, а также у тревожных пациентов показало более высокие уровни тахикининов в плазме, чем у их коллег с низким уровнем тревожности. В дополнение к исследованиям уровней ТК в плазме, уровни нейрокинина А в спинномозговой жидкости также напрямую коррелировали с депрессией. В состоянии депрессии иммунореактивность нейрокининов увеличивается в лобной коре и снижается в полосатом теле. Было обнаружено, что эти уровни пептидов не нормализуются обработкой литием у мышей. Повышенные уровни тахикининов в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с синдромом фибромиалгии, расстройством, которое сильно коррелирует с депрессией у людей. Тахикининовые лиганды были тщательно изучены, и было установлено, что они функционально связаны с контролем аффективных фенотипов сложным физиологическим образом.
Эпилепсия
Эпилепсия - это широкая категория расстройств разной степени тяжести и различных симптомов. Нейрокинины были экспериментально определены как возможные предикторы возникновения определенных форм эпилепсии. Экспериментально, когда вещество P вводится в гиппокамп крысы, оно значительно снижает порог инициирования припадков, вызванных дозозависимым образом. Таким образом, экспериментальные данные указывают на провоцирующую роль гена пре-протахикинина-1 и, следовательно, вещества P и нейрокинина A.
дальнейшее чтение
использованная литература
- ^ а б в PDB : 1N6T ; Чандрашекар И.Р., Ковсик С.М. (декабрь 2003 г.). «Трехмерная структура тахикининового пептида млекопитающих нейрокинина А, связанного с липидными мицеллами» . Биофиз. Дж . 85 (6): 4002–11. Bibcode : 2003BpJ .... 85.4002C . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (03) 74814-0 . PMC 1303701 . PMID 14645089 .
- ^ a b Наканиши, Шигетада (2006). «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональной и нервной системах». МСБМБ Жизнь . 58 (5/6): 349–357. DOI : 10.1080 / 15216540600746385 . PMID 16754330 . S2CID 9831413 .
- ^ a b Schäffer, Dávid A .; Габриэль, Роберт (2005). «Два основных тахикинина, вещество P и вещество K, локализованы в различных подгруппах амакриновых клеток в сетчатке ануранов». Письма неврологии . 386 (3): 194–198. DOI : 10.1016 / j.neulet.2005.06.011 . PMID 16005149 . S2CID 22944646 .
- ^ Северини, C; Improta, G; Falconieri-Erspamer, G; Сальвадори, S; Эрспамер, V (июнь 2002 г.). «Семейство тахикининовых пептидов». Фармакологические обзоры . 54 (2): 285–322. DOI : 10,1124 / pr.54.2.285 . PMID 12037144 . S2CID 85570180 .
- ^ a b c d e f g h Циммер, Андреас; и другие. (2010). «Модуляция системы CRH веществом P / NKA в животной модели депрессии». Поведенческие исследования мозга . 213 (1): 103–108. DOI : 10.1016 / j.bbr.2010.04.044 . PMID 20438764 . S2CID 32597979 .
- ^ Бурбах, Гвидо Дж; Кю; Зивони, Адам С; Ким, Эми; Аранда, Дженнифер; Райт, Стейси; Naik, Shubhada M; Коумэн, С. Райт; Ансель, Джон С; Армстронг, Шерил А (2001). «Нейросенсорное тахикининовое вещество P и нейрокинин A напрямую индуцируют фактор роста кератиноцитов нервов» . Журнал следственной дерматологии . 117 (5): 1075–1082. DOI : 10,1046 / j.0022-202x.2001.01498.x . PMID 11710915 .
- ^ Steinberg, R; Алонсо, Р. Грибель, G; Берт, L; Юнг, М; Ури-Донат, Ф; и другие. (2001). «Селективная блокада рецепторов нейрокинина-2 вызывает эффекты, подобные антидепрессантам, связанные со снижением функции фактора высвобождения кортикотропина». J Pharmacol Exp Ther . 299 (2): 449–58. PMID 11602654 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Модсли, Стюарт; и другие. (2010). «Тахикининовая лиганд-рецепторная система млекопитающих: новая мишень для центральных неврологических расстройств» . Цели лекарств для ЦНС и неврологических расстройств . 9 (5): 627–635. DOI : 10.2174 / 187152710793361504 . PMC 2967650 . PMID 20632965 .
- ^ a b c Пейдж, Кристофер Дж .; и другие. (2006). «Тахикинины в иммунной системе». Текущие цели в отношении лекарств . 7 (8): 1011–1020. DOI : 10,2174 / 138945006778019363 . PMID 16918329 .
- ^ Маккей, Ян Р .; Розен, Фред С. (2000). «Функция и миграция Т-клеток - две стороны одной монеты». N Engl J Med . 343 (14): 1020–1034. DOI : 10.1056 / nejm200010053431407 . PMID 11018170 .
- ^ a b Kraan, J .; Vink-Klooster, H .; Постма, Д.С. (2001). «Антагонист рецептора NK-2 SR 48968C не улучшает гиперреактивность аденозина и обструкцию дыхательных путей при аллергической астме». Клиническая и экспериментальная аллергия . 31 (2): 274–278. DOI : 10.1046 / j.1365-2222.2001.00975.x . PMID 11251629 . S2CID 33502100 .
- ^ Уолш, Дэвид А .; Маквильямс, Дэниел Ф. (2006). «Тахикинины и сердечно-сосудистая система». Текущие цели в отношении лекарств . 7 (8): 1031–1042. DOI : 10,2174 / 138945006778019291 . PMID 16918331 .
- ^ a b c Гувер, Дональд Б.; Чанг, Инцзи; Хэнкок, Джон С. (1998). «Характеристика ответов на нейрокинин А в изолированном перфузируемом сердце морской свинки». Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 275 (6): R1803 – R1811. DOI : 10.1152 / ajpregu.1998.275.6.R1803 . PMID 9843869 .
- ^ Наканиши, Шигетада; и другие. (1990). «Распределение тканей и количественное определение мРНК для трех рецепторов тахикинина крысы» . Европейский журнал биохимии . 193 (3): 751–757. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19396.x . PMID 1701145 .
- ^ a b c d Нагано, Масатоши; Оиси, Такао; Судзуки, Хиденори (2011). "Распределение и фармакологическая характеристика тахикининового рецептора NK-2 приматов в центральной нервной системе обезьяны-резус". Письма неврологии . 503 (1): 23–26. DOI : 10.1016 / j.neulet.2011.07.057 . PMID 21855604 . S2CID 19457550 .
- ^ Норма П. Джерард, Роджер Л. Эдди младший, Томас Б. Шоу и Крейг Джерард (1990 ) Рецептор человеческого нейрокинина А (вещества К). Журнал биологической химии Vol. 2fi.5, No. 33, выпуск от 25 ноября. С. 20455–20462
- ^ a b Лёрдаль, Микаэль; Навалези, Джованни; Теодорссон, Эльвар; Магги, Карло А; Хеллстрём, Пер М. (сентябрь 2001 г.). «Новый антагонист рецептора тахикинина NK2 предотвращает стимулирующие моторику эффекты нейрокинина А в тонком кишечнике» . Br J Pharmacol . 134 (1): 215–223. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0704217 . PMC 1572917 . PMID 11522614 .
- ^ v. Эйлер, США; Гаддум, JH (1931). «Неопознанное депрессорное вещество в экстрактах некоторых тканей» . J. Physiol . 72 (1): 74–87. DOI : 10.1113 / jphysiol.1931.sp002763 . PMC 1403098 . PMID 16994201 .
- ^ a b c d JES Ardill1, BJ Johnston1, GB Turner1, A McGinty2 и DR McCance1 «Улучшение прогноза у пациентов с карциноидом средней кишки за счет лечения повышенного уровня нейрокинина A (NKA)» Endocrine Abstracts (2006) 11 OC23
- ^ a b c Joos, GF; Винкен, В .; Louis, R .; Schelfhout, VJ; Wang, JH; Шоу, MJ; Cioppa, GD; Пауэлс, РА (2004). «Двойной антагонист тахикинина NK1 / NK2 DNK333 ингибирует вызванное нейрокинином А бронхоспазм у пациентов с астмой» . Европейский респираторный журнал . 23 (1): 76–81. DOI : 10.1183 / 09031936.03.00101902 . PMID 14738235 .
- Вс, Дж; Ramnath, RD; Тамижсельви, Р; Бхатия, М. (сентябрь 2008 г.). «Нейрокинин А задействует рецептор нейрокинина-1 для индукции экспрессии NF-kappaB-зависимого гена в мышиных макрофагах: последствия путей ERK1 / 2 и PI 3-киназы / Akt» (PDF) . Am J Physiol Cell Physiol . 295 (3): C679–91. DOI : 10,1152 / ajpcell.00042.2008 . PMID 18596216 . S2CID 23891934 . Архивировано из оригинального (PDF) 28 февраля 2019 года.
- Нисимори, Тошиказу; и другие. (2011). «Нокдаун тахикининового рецептора нейрокинина 1 путем интратекального введения малой интерферирующей РНК у крыс». Европейский журнал фармакологии . 670 (2/3): 448–457. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2011.09.035 . PMID 21958872 .
внешние ссылки
дальнейшее чтение
- Магги С., Патаккини Р., Роверо П., Джакетти А. (1993). «Тахикининовые рецепторы и антагонисты тахикининовых рецепторов». Журнал вегетативной фармакологии . 13 (1): 23–93. DOI : 10.1111 / j.1474-8673.1993.tb00396.x . PMID 8382703 .
- Regoli D, Boudon A, Fauchére J (1994). «Рецепторы и антагонисты вещества P и родственных пептидов». Pharmacol Rev . 46 (4): 551–99. PMID 7534932 .