Льюис К. Кэнтли - Lewis C. Cantley
Льюис К. Кэнтли | |
|---|---|
| Родился |
20 февраля 1949 г.
Западная Вирджиния , США
|
| Национальность | Американец |
| Альма-матер |
Западная Вирджиния Уэслианский колледж Корнельского университета |
| Известен |
PI-3-kinase Phosphatidylinositol (3,4,5) -trisphosphate- Oriented Peptide Libraries / ScanSite Phosphatidylinositol 5-phosphate |
| Научная карьера | |
| Поля |
Биохимия Клеточная биология Системная биология |
| Учреждения |
Медицинский колледж Вейл Корнелл, Гарвардская медицинская школа, Медицинский центр диаконисы Бет Исраэль, Университет Тафтса, Гарвардский университет |
| Докторант | Гордон Хэммс |
| Другие научные консультанты | Гвидо Гуидотти |
Льюис К. Кэнтли (родился 20 февраля 1949 г.) - американский клеточный биолог и биохимик, добившийся значительных успехов в понимании метаболизма рака. Среди его наиболее заметных вкладов - открытие и изучение фермента PI-3-киназы , который, как сейчас известно, важен для понимания рака и сахарного диабета . В настоящее время он является директором Мейера и профессором биологии рака в онкологическом центре Сандры и Эдварда Мейеров в Weill Cornell Medicine в Нью-Йорке. Ранее он был профессором кафедры системной биологии и медицины Гарвардской медицинской школы и директором по онкологическим исследованиям в медицинском центре Beth Israel Deaconess в Бостоне , штат Массачусетс. В 2016 году он был избран председателем правления Фонда надежды на исследования рака.
биография
Кэнтли вырос в Западной Вирджинии , оставаясь там в Уэслианском колледже, где он окончил с отличием по химии в 1971 году. Кэнтли получил докторскую степень в Корнельском университете в Итаке , штат Нью-Йорк, где он работал с Гордоном Хэммсом над кинетикой ферментов, используя FRET для изучения. конформационные изменения ферментов. В 1975 году он перешел в Гарвардский университет для получения докторской степени под руководством Гвидо Гуидотти, где он обнаружил, что примесь в коммерческих препаратах АТФ, ванадат, действует как аналог переходного состояния для гидролиза фосфата. В 1978 году Кэнтли стал доцентом кафедры биохимии и молекулярной биологии в Гарварде, а в 1981 году - доцентом. В 1985 году он стал профессором физиологии на медицинском факультете Университета Тафтса . В 1985 году Кэнтли и его коллеги Малкольм Уитман, Дэвид Каплан, Том Робертс и Брайан Шаффхаузен сделали плодотворное открытие существования фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). В 1992 году Кэнтли перешел в Гарвардскую медицинскую школу в качестве профессора клеточной биологии и директора отдела передачи сигналов в бывшей больнице Бет Исраэль (ныне Медицинский центр Бет Исраэль Дьяконисса ). В 2003 году Кэнтли стал одним из основателей недавно созданного факультета системной биологии Гарвардской медицинской школы. В 2007 году Кэнтли также стала директором по онкологическим исследованиям в Медицинском центре Бет Исраэль Диаконисса. В 2012 году он начал работать на факультете медицины Вейл Корнелл и в Нью-Йоркской пресвитерианской больнице . В 2016 году доктор Кэнтли был избран председателем правления Фонда надежды на исследования рака.
Кэнтли женат на Вики Сато , видной фигуре в фармацевтической промышленности и профессоре Гарвардского университета в бизнес-школах и медицинских школах.
Исследовать
Открытие PI-3-киназы и PtdIns (3,4) P2
В серии исследований, охватывающих несколько лет, Кэнтли и его коллеги продемонстрировали, что киназная активность, связанная со средним Т-онкопротеином, представляет собой фосфоинозитидкиназу , что это новый тип фосфоинозитидкиназы, который фосфорилирует 3'-положение на инозитоловом кольце, и что эта фосфатидилинозитол-3-киназа ( PI-3-киназа ) активируется факторами роста с образованием новых 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов, в частности PtdIns (3,4,5) P3 , которые ранее были идентифицированы в физиологически стимулированных нейтрофилах человека. В последующие годы Кэнтли и его коллеги определили важные аспекты регуляции PI-3-киназы рецепторами фактора роста. В частности, они обнаружили, что каталитическая субъединица p110 димеризуется с регуляторной субъединицей p85 и что домен SH2 p85 специфически распознает фосфотирозины на рецепторах фактора роста или адапторных белках через мотив pY-XXM.
Лаборатория Кэнтли также внесла плодотворный вклад в понимание передачи сигналов ниже по течению от PI-3-киназы. Они обнаружили, что домен AKT с гомологией Pleckstrin связывается с PtdIns (3,4,5) P3 (и PtdIns (3,4) P2) и что это связывание является критическим для активации каталитической активности AKT. Они также продемонстрировали, что туберин / TSC2 является критическим субстратом для AKT, и вместе с лабораторией Джона Блениса они обнаружили, что AKT-фосфорилирование туберина / TSC2 необходимо для активации активности киназы mTOR TORC1 посредством регуляции небольшой GTPase rheb . Лаборатория Кэнтли также была одной из немногих лабораторий, которые почти одновременно определили LKB1 как регулятор AMPK, который также служит для регулирования TORC1.
За открытие PI-3-киназы и ее роли в метаболизме рака Кэнтли стал одним из одиннадцати лауреатов первой премии за прорыв в науках о жизни , «самой богатой в мире академической премии в области медицины и биологии. Премия составляет 3 миллиона долларов. денежная премия отмечает выдающиеся достижения в исследованиях, направленных на излечение трудноизлечимых болезней и повышение уровня жизни человека ». Фундаментальный и далеко идущий характер открытия PI-3-киназы вместе с ролью Кэнтли в картировании восходящей регуляции PI-3-киназы и нижестоящих сигнальных путей привели к предположению, что Кэнтли является вероятным кандидатом на роль Нобелевская премия по медицине или физиологии. Растущее количество доказательств первостепенной роли PI-3-киназы в развитии рака и ее критической роли в передаче сигналов инсулина укрепило значение этого фундаментально важного открытия.
Первый препарат, нацеленный на путь PI-3-киназы в качестве средства лечения рака - Idelalisib (ингибитор PI3K Delta) - был одобрен FDA в качестве средства лечения лейкемии и двух типов лимфомы в июле 2014 года. Другие препараты в настоящее время находятся в стадии клинической разработки. .
Использование ориентированных библиотек пептидов для определения специфичности связывания фосфопептидов и специфичности субстрата протеинкиназы
В 1994 г. лаборатория Кэнтли опубликовала новую стратегию определения специфичности последовательности доменов связывания фосфопептидов (первоначально доменов SH2). Впоследствии подход ориентированной библиотеки пептидов был расширен для определения субстратной специфичности протеинкиназ по отношению к синтетическим пептидам. Затем этот подход был расширен для характеристики специфичности киназ Ser / Thr и фосфо-Ser / Thr-связывающих доменов. Этот подход был использован для характеристики субстратной специфичности большого количества протеинкиназ. Матрицы специфичности киназ, полученные в результате этих экспериментов, послужили основой для создания веб-сайта Scansite, позволяющего de novo идентифицировать кандидатные сайты фосфорилирования в произвольном белке.
В более поздних исследованиях подход ориентированной библиотеки пептидов также был использован для характеристики специфичности протеазного расщепления. Модификация исходного ориентированного пептидного подхода позволила провести крупномасштабное определение специфичности протеинкиназы в масштабе всего кинома.
Открытие PtdIns (5) P
В 1997 году лаборатория Кэнтли обнаружила, что ферменты, которые были названы PIP-киназами типа II, вместо использования PtdIns (4) P в качестве субстрата, фактически требовали PtdIns (5) P в качестве субстрата для производства PtdIns (4 , 5) P2. Дальнейшие исследования показали, что PtdIns (5) P встречается в природе у всех эукариот.
Примечательно, что из семи встречающихся в природе фосфоинозитидов четыре из них (PtdIns (5) P, PtdIns (3) P, PtdIns (3,4) P2 и PtdIns (3,4,5) P3) были обнаружен Кэнтли и его коллегами.
Роль метаболизма при раке
Роль PI-3-киназы в анаболической передаче сигналов инсулином, IGF-1 и другими факторами роста делает прямую связь между метаболизмом и раком, особенно в свете открытия, что ген PIK3CA, кодирующий PI-3-киназу, является онкогеном. .
В последние годы Кэнтли и его коллеги установили дополнительные связи между регуляцией метаболизма и онкогенной трансформацией, открыв, что изоформа M2 пируваткиназы связана с раком. Это открытие обеспечивает молекулярную основу для понимания эффекта Варбурга . Кэнтли в настоящее время играет важную роль в возрождении важности эффекта Варбурга в процессе онкогенеза.
Роль PI-3-киназы в различных формах рака
Кэнтли был частью «команды мечты» по борьбе с раком, которая была собрана, чтобы исследовать способы нацеливания на PI-3-киназу как способ лечения рака у женщин, и теперь он возглавляет национальные усилия, направленные на тройной отрицательный рак груди и яичников. рак с новыми комбинациями лекарств. Недавние исследования показали, что высокий уровень витамина С останавливает рост агрессивных форм колоректальных опухолей. Его лаборатория также выяснила роль Nrf2 в производстве серина при немелкоклеточном раке легких, что также может иметь последствия для рака поджелудочной железы и других видов рака.
Промышленная деятельность
Льюис К. Кэнтли работал во многих компаниях. Недавние примеры включают следующее:
- Соучредитель Petra Pharma (с Натанаэлем Греем)
- Соучредитель Agios Pharmaceuticals (с Так Маком и Крейгом Б. Томпсоном )
- Соучредитель Volastra Therapeutics (с Сэмом Бахумом и Оливье Элементо )
- Консультативный совет AVEO Pharmaceuticals
- Консультативный совет TransMolecular, Inc.
Награды, награды и выступления в СМИ
Кэнтли получил множество наград и наград, в том числе:
- Премия ASBMB Avanti за исследования липидов (1998)
- Избран в Американскую академию искусств и наук (1999).
- Премия Генриха Виланда за исследования липидов (2000)
- Избран в Национальную академию наук (2001)
- Приз Каледонии от Королевского общества Эдинбурга (2002)
- Международная премия Пезколлера-AACR за исследования рака (2005 г.)
- Премия Рольфа Люфта Каролинского института (2009 г.)
- Премия Пазроу за исследования рака (2011 г.)
- Премия за прорыв в области наук о жизни (2013 г.)
- Премия Якобея за исследования в области диабета от Каролинского института (2013 г.)
- Избран в Медицинский институт национальных академий (2014 г.)
- Лекция в память о принцессе Такамацу AACR (2015 г.)
- Премия Росса в области молекулярной медицины (2015)
- Международная премия Канады Гэрднер (2015)
- Избран в Европейскую академию наук о жизни EMBO (2015)
- Премия выдающегося ученого Ассоциации американских онкологических институтов (2015 г.)
- "Самые влиятельные научные умы мира 2015" Томсона Рейтера.
- Премия Вольфа в области медицины (2016)
- Премия Фонда надежды за выдающиеся достижения в области фундаментальной науки (2016 г.)
- Приз Луизы Гросс Хорвиц (2019)
Он появился в 60-минутной программе «Сахар токсичен?».