GLI1 - GLI1
Цинк белок палец Gli1 также известный как глиома-ассоциированных онкогенов является белком , который в организме человека кодируется Gli1 гена . Первоначально он был выделен из клеток глиобластомы человека.
Функция
Белки Gli являются эффекторами передачи сигналов Hedgehog (Hh) и, как было показано, участвуют в детерминации клеточной судьбы , пролиферации и формировании паттерна во многих типах клеток и большинстве органов во время развития эмбриона . В развивающемся спинном мозге гены-мишени белков Gli, которые сами по себе являются факторами транскрипции, организованы в сложную регуляторную сеть генов, которая транслирует градиент внеклеточной концентрации Sonic hedgehog в различные клеточные судьбы вдоль дорсовентральной оси.
Факторы транскрипции Gli активируют / ингибируют транскрипцию, связываясь с генами, отвечающими за Gli, и взаимодействуя с комплексом транскрипции. Факторы транскрипции Gli имеют ДНК- связывающие домены с цинковыми пальцами, которые связываются с консенсусными последовательностями своих генов-мишеней, чтобы инициировать или подавлять транскрипцию. Юн показал, что мутация домена цинкового пальца Gli ингибирует эффект белков, доказывая его роль в качестве фактора транскрипции. Белки Gli имеют 18-аминокислотную область, очень похожую на домен активации 16 α-спирального белка вируса простого герпеса. Этот домен содержит консенсусный элемент распознавания человеческого фактора TAFII31, связывающего TFIID TATA-бокс- связывающий белок. Было показано, что другие белки, такие как отсутствующие в метастазах (MIM / BEG4), усиливают эффекты факторов транскрипции Gli на транскрипцию целевого гена. Было показано, что Gli и MIM действуют синергетически, индуцируя рост эпидермиса, а трансплантаты, сверхэкспрессирующие MIM + Gli1, обнаруживают сходные паттерны роста с трансплантатами Shh.
Семья Гли
В семье три члена; Gli1 , Gli2 и Gli3, которые являются факторами транскрипции, опосредующими путь Hh. Гены GLI1, GLI2 и GLI3 кодируют факторы транскрипции, все из которых содержат консервативные тандемные домены «цинковые пальцы» C2-H2 и консенсусную линкерную последовательность гистидин / цистеин между цинковыми пальцами. Этот мотив Gli связан с мотивом Kruppel, который является геном сегментации дрозофилы класса gap. У трансгенных мышей мутант Gli1, лишенный цинковых пальцев, не индуцирует мишени Sonic Hedgehog (Shh). Консервативный участок из 9 аминокислот соединяет C-концевой гистидин одного пальца с N-концевым цистеином следующего. Аминокислотная последовательность консенсусного пальца GLI представляет собой [Y / F] JXCX3GCX3 [F / Y] X5LX2HX4H [T / S] GEKP. Было показано, что ДНК- связывающий домен цинкового пальца белка Gli1 и Gli2 связывается с консенсусным ДНК-связывающим сайтом GLI GACCACCCA.
Регуляция транскрипции Gli Proteins тканеспецифична для многих мишеней. Например, Gli1 в первичных кератиноцитах активирует FOXM1, тогда как в мезенхимальных клетках C3H10T1 / 2 он, как было показано, активирует рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRa.
Человеческий Gli1 кодирует активатор транскрипции, участвующий в развитии, который является известным онкогеном . Было обнаружено, что N-концевые области Gli1 рекрутируют гистондеацетилазные комплексы через SuFu, которые участвуют в укладке ДНК в хромосомах . Это может отрицательно регулировать транскрипцию, указывая на то, что Gli1 может действовать как ингибитор транскрипции, а также как активатор. Область промотора GLI1 человека регулируется 5'-областью 1,4 т.п.н., включающей 5'-фланкирующую последовательность, нетранслируемый экзон и 425 пар оснований первого интрона. Многочисленные белки, такие как Sp1, USF1, USF2 и Twist, также участвуют в регуляции промотора Gli1. Во время развития эмбрионов мышей экспрессия Gli1 может быть обнаружена в мезодерме кишечника, брюшной нервной трубке, эпендимном слое спинного мозга, переднем мозге, среднем мозге, мозжечке и в местах образования эндохондральной кости. Некоторые из нижележащих генов-мишеней человеческого Gli1 включают регуляторы клеточного цикла и апоптоза, такие как циклин D2 и плакоглобин соответственно. Gli1 также активирует FoxM1 в BCC. Экспрессия Gli1 также может имитировать экспрессию Shh в определенных типах клеток.
Изоляция
GLI1 был первоначально выделен из опухоли глиомы, и было обнаружено, что его активность повышается во многих опухолях, включая опухоли мышц, мозга и кожи, такие как базальноклеточная карцинома (BCC). Изменения числа копий ДНК, которые вносят вклад в повышенное превращение онкогенов Gli1–3 в активаторы транскрипции с помощью сигнального пути Hedgehog, включены в общегеномный паттерн, который, как было обнаружено, коррелирует с исходом пациента с астроцитомой. Гены Shh и Gli обычно экспрессируются в волосяных фолликулах , а опухоли кожи, экспрессирующие Gli1, могут возникать из волосяных фолликулов. Уровень экспрессии Gli1 коррелирует со степенью опухоли в кости и мягких тканей сарком . У трансгенных мышей и лягушек, сверхэкспрессирующих Gli1, развиваются BCC-подобные опухоли, а также другие неоплазии, происходящие из волосяных фолликулов, такие как трихоэпителиомы, цилиндромы и трихобластомы. Экспрессия Gli1 в эпидермисе эмбрионов лягушки приводит к развитию опухолей, которые экспрессируют эндогенный Gli1. Это указывает на то, что одного сверхэкспрессированного Gli1, вероятно, достаточно для развития опухоли. Таким образом, предсказано, что мутации, ведущие к экспрессии Gli1 в базальных клетках , индуцируют образование BCC.
Взаимодействия
Было показано, что GLI1 взаимодействует с:
использованная литература
внешние ссылки
- Белок Gli1 + в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)