Enantiopure препарат - Enantiopure drug

Препарат энантиомерно является фармацевтическая , который доступен в одной конкретной энантиомерной форме. Большинство биологических молекул (белки, сахара и т. Д.) Присутствуют только в одной из многих хиральных форм, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы лекарственного средства по- разному (или не связываются вообще) с рецепторами- мишенями . Один энантиомер лекарственного средства может иметь желаемый положительный эффект, в то время как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, а иногда даже положительные, но совершенно разные эффекты. Прогресс в области промышленных химических процессов сделали это экономически выгодным для фармацевтических производителей , чтобы принимать лекарства , которые были первоначально продаваемые в виде рацемической смеси , и на рынке индивидуальных энантиомеров, либо в частности , для производства желаемого энантиомера или путем решения в рацемической смеси . В индивидуальном порядке Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры некоторых лекарств под другим названием, чем рацемическая смесь. Патентное ведомство США также в каждом конкретном случае выдавало патенты на отдельные энантиомеры определенных лекарств. Регулирующий контроль для утверждения маркетинга (безопасность и эффективность) и патентования (права собственности) является независимым и различается от страны к стране.

Важность

Селективность - очень важная часть органического синтеза. В научных статьях, касающихся синтеза, селективность часто указывается в таблицах вместе с процентным выходом и другими условиями реакции. Хотя в научной литературе селективность считается важной, было сложно эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарств. Основная проблема селективности в фармацевтике заключается в том, что большой процент синтеза лекарств по своей природе не является селективными реакциями, а в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров - химическое превращение их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомеры , в отличие от энантиомеров, имеют совершенно разные физические свойства - точки кипения, точки плавления, сдвиги ЯМР, растворимость - и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация . Это дополнительный этап в процессе синтеза, который нежелателен с производственной точки зрения. В результате синтезируется ряд фармацевтических препаратов и продается как рацемическая смесь энантиомеров в случаях, когда менее эффективный энантиомер является доброкачественным. Однако путем идентификации и специальной очистки энантиомера, который эффективно связывается с его соответствующим сайтом связывания в организме, для достижения желаемого эффекта потребуется меньшее количество лекарственного средства. С улучшением хиральной технологии стал доступен богатый набор энантиоселективных хроматографических методов для разделения энантиомеров лекарственных средств в аналитическом, препаративном и промышленном масштабах.

Критерии

Согласно FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Чтобы профилировать различные стереоизомеры энантиопчистых лекарств, производителям настоятельно рекомендуется разработать количественные анализы для отдельных энантиомеров в образцах in vivo на ранней стадии разработки.

В идеале следует сравнивать основные фармакологические активности изомеров в системах in vitro на животных. В случаях, когда токсические данные присутствуют за пределами естественных проявлений фармакологического действия лекарственного средства, должна быть проведена токсикологическая оценка отдельных рассматриваемых изомеров.

Патентование

Когда лекарства защищены патентом, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, может производить, продавать и, в конечном итоге, получать от них прибыль. Срок действия патента варьируется от страны к стране, а также от лекарства; в Соединенных Штатах срок действия большинства патентов на лекарства составляет около двадцати лет. По истечении срока действия патента лекарство может производиться и продаваться другими компаниями, после чего его называют дженериком . Его доступность на рынке в качестве непатентованного препарата устраняет монополию патентообладателя, тем самым стимулируя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что обеспечивает доступность жизненно важных и важных лекарств для населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент, сформировав новую версию препарата, которая значительно изменена по сравнению с исходным соединением. Патентоспособность различных изомеров была спорной в течение последних десяти лет, и возник ряд связанных юридических вопросов. Принимая решения, суды рассматривали такие факторы, как: (i) Был ли рацемат известен в предшествующем уровне техники. (ii) трудность разделения энантиомеров. (iii) Стереоселективность соответствующего рецептора. (iv) Другие второстепенные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно назревших потребностей в данной области. Решения, принятые по этим вопросам, различаются, и нет четкого ответа на вопрос о законности патентования стереоизомеров. Эти вопросы решаются в индивидуальном порядке. Учитывая количество фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются как рацемические смеси , вполне вероятно, что вопрос о патентоспособности будет продолжаться в ближайшем будущем.

Примеры

В следующей таблице перечислены лекарственные средства, которые были доступны и в рацемической и одно- энантиомера формы. Это одноэнантиомерное лекарственное средство, заменяемое соответствующим рацемическим лекарственным средством, называется хиральным переключателем .

Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры имеют заметно различающиеся эффекты:

S энантиомер вызывает врожденные дефекты, в то время как R энантиомер эффективен против болезни утром.

• Талидомид : Талидомид является рацемическим веществом. Один энантиомер эффективен против утреннего недомогания , а другой - тератогенный . Однако энантиомеры превращаются друг в друга in vivo . В результате дозирование одноэнантиомерной формы лекарства по-прежнему будет приводить к тому, что оба энантиомера в конечном итоге будут присутствовать в сыворотке пациента, и, таким образом, не предотвратит побочные эффекты - в лучшем случае, это может уменьшить их, если скорость превращения in vivo можно замедлить.
• Этамбутол : в то время как ( S , S ) - (+) - энантиомер используется для лечения туберкулеза , ( R , R ) - (-) - этамбутол вызывает слепоту.

Энантиомер этамбутола, применяемый для лечения туберкулеза

Энантиомер этамбутола, вызывающий слепоту

• Напроксен : ( S ) - (+) - напроксен используется для лечения боли при артрите, но ( R ) - (-) - напроксен вызывает отравление печени без анальгетического эффекта.
• Сайты стероидных рецепторов также проявляют стереоизомерную специфичность.
• Пенициллин деятельность «s является stereodependent. Антибиотик должен имитировать цепи D- аланина, которые встречаются в клеточных стенках бактерий, чтобы реагировать с ферментом бактериальной транспептидазы и впоследствии ингибировать его.
• Пропранолол : L- пропранолол является мощным антагонистом адренорецепторов , тогда как D- пропранолол - нет. Однако оба обладают местноанестезирующим действием.
• Меторфан: L- изомер меторфана, левометорфан , является сильнодействующим опиоидным анальгетиком, а D- изомер, декстрометорфан , является диссоциативным подавителем кашля.
• Карведилол : ( S ) - (-) - изомер взаимодействует с адренорецепторами со в 100 раз большей эффективностью как блокатор β-адренорецепторов, чем ( R ) - (+) - изомер. Однако оба изомера примерно равноценны блокаторам α-адренорецепторов .
• Амфетамин и метамфетамин : D- изомеры этих препаратов являются сильными стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС), в то время как L- изомеры не обладают заметным стимулирующим действием на ЦНС, но вместо этого стимулируют периферическую нервную систему. По этой причине L- изомер метамфетамина доступен в виде безрецептурных назальных ингаляторов в некоторых странах, в то время как D- изомер запрещен для медицинского использования во всех странах мира, кроме нескольких, и строго регулируется в этих странах. страны, в которых разрешено его использование в медицинских целях.

Эскетамин

Аркетамин

Эскетамин, ( S ) - (-) - кетамин, фармакологически более эффективен, чем его энантиомер.

• Кетамин : Этот препарат доступен в виде смеси ( S ) - (+) - кетамина, также известного как эскетамин , и ( R ) - (-) - кетамина, также известного как аркетамин . Также доступен чистый эскетамин. Эти два вещества обладают разными диссоциативными и галлюциногенными свойствами, при этом эскетамин в отдельности более эффективен как диссоциативный. Два энантиомера оказывают обратное влияние на скорость метаболизма глюкозы в лобной коре головного мозга .

Смотрите также

• Eudysmic ratio
• Хиральный переключатель
• Хиральные препараты

Рекомендации

Внешние ссылки

• СМИ, связанные с препаратами Enantiopure на Викискладе?